重症肌无力

nullnull 重症肌无力 人民医院神经内科 高唯一 null重症肌无力 定义：是抗体介导为主的，神经肌肉接头处乙酰胆碱受体损伤为病理基础的自身免疫性疾病。其特点为肌肉的易疲劳性，此种力弱可以被乙酰胆碱酯酶的抑制剂所改善。 null重症肌无力的研究历史 皇帝内经开始有记载，属“痿症” 1672年，Thomas Willis首次作为独立疾病的描述。 1877年，Wilks提出本病无脑干受累，并由Erb（1878）和 Goldflam（1893）经解剖学证实。当时称为 Erb- Goldflam病。 1960年,Simpson 提出MG的免疫学发病机制，损害部位位于突出后膜的乙酰胆碱受体。 1973年，Patrick利用乙酰胆碱受体制成动物的实验性变态反应性MG，并开始测定乙酰胆碱受体抗体。 1973年，Drachman证实在MG病人突触后膜功能性乙酰胆碱受体数目减少。nullMG流行病学： 欧美发病率5-12 .5/10万人，患病率50/10万人。 各年龄组均可发病，40岁以前发病者，女性显著多于男性，约3：1。40岁以后发病者，男性居多，其中伴有胸腺瘤的比例较高。 我国及日本，儿童发病率高于欧美，占总数的15-20%。 很少发现家族性患者。null病因及发病机制 MG是人类疾病中研究的最清楚的自身免疫病，抗原为乙酰胆碱受体(AchR)，致病性抗体为乙酰胆碱受体抗体(AchRAb)，靶器官为乙酰胆碱受体。 神经肌肉接头 突触前膜：内含突触囊泡，每个囊泡内含1万个Ach分子。 突触间隙：20-70nm宽，内含乙酰胆碱酯酶。 突触后膜： 乙酰胆碱受体：跨膜糖蛋白，5个亚单位组成，一个受体能结合2个Ach分子。结合后通道开放，引起钠内流和钾外流。 乙酰胆碱受体抗体 nullnull病因及发病机制 AchRAb影响AchR功能的可能机制 1 与受体结合影响慢通道的开放时间。 2 封闭抗体的作用 10-88%的MG患者血清中发现有封闭抗体，阻断Ach与 AchR的结合，是产生症状的因素之一，但非主要因素。 3 加速了AchR的降解 MG患者AchR的降解速度明显高于正常人。 4 补体介导的溶解机制 免疫电镜发现突触后膜有C3、C9及免疫复合物的沉积，破坏了突触后膜引起AchR绝对数目的减少。null病因及发病机制---为什么产生AchRAb？ 1胸腺在MG发病中的作用 15-20%的MG患者伴有胸腺瘤，65-80%的MG患者伴有胸腺增生。胸腺可能是产生AchRAb的原发部位 。胸腺是T细胞成熟的场所，在胸腺中能发现“肌样细胞”，表面有横纹并有AchR，推测在某些个体由于某种原因启动了针对AchR的免疫反应。 2 体液免疫异常。 3 细胞免疫的异常 可能存在T细胞功能的异常，Ts降低，Th增高， Th/Ts增加。可溶性IL-2受体水平可能增加。 4 MG患者常合并其它自身免疫病，如甲亢、SLE等。 5、终板乙酰胆碱受体的抗原性改变。null病因与发病机制---机体对疾病的易感性 在MG除了已知的AchR或AchR相似分子启动了免疫反应外，机体对疾病的易感性也在发病中参与了重要的作用。 伴有胸腺瘤的病人，发病与性别和HLA 无关 非胸腺瘤的MG病人 40岁以下发病，欧美国家多与HLA-A1、 B 8 DR W3有关，而日本与HLAB12有关。 40岁以上非胸腺瘤病例，男性为B7、A 3、DRW2、在日本为A10。 nullMG病理学改变 1肌肉 非特异性损害，可以表现为正常或局灶性坏死、肌肉纤维粗细不一、玻璃样变性、结缔组织增生等。50%可发现淋巴溢。 2神经肌肉接头处 是本质性病理改变，表现为神经末梢（突触前膜）变小、突触间隙增宽、突触后膜破坏和免疫复合物沉积、 AchR数目减少。 3胸腺 65-80%的病人存在胸腺增生。10%左右的病人伴有胸腺瘤，多为年龄较大的病人。nullMG临床表现 1 起病多隐袭，疲劳、感染、精神创伤可为诱因。 2 波动性力弱 力弱的波动性与体力活动有关即易疲劳性，表现为每日的晨轻暮重。 3力弱的分布 骨骼肌受累 眼外肌力弱：53%的患者首发症状为眼外肌力弱，85%的病人最终有眼外肌力弱。 面部肌肉、舌咽部肌肉受累。 肢体肌、颈肌力弱，也很常见。但是，很少有不伴有颅部肌肉无力的肢体肌无力。 呼吸肌、膈肌、心肌受累。 神经系统受累、平滑肌受累可能存在nullMG临床表现 3、病程 做为一个自身免疫病，MG并不是一个进行性发展的疾病。 全身型患者，通常在数周或数月内表现出全身的症状。 眼肌型患者，如发病2年内症状仍局限于眼肌，则很少转化为全身型。 自发性缓解，多数出现在发病的前2年内，因此，前2年对症状的观察和治疗是十分重要的。 4、胆碱酯酶抑制剂反应良好。nullMG临床表现 5、MG临床分型 Osserman分型 I 眼肌型（15-20%），仅有眼外肌受累，无其它肌肉受累之临床和电生理所见。 II 全身型，累及一组以上肌肉，主要累及四肢，药物治疗反应好，预后好。 II A轻度全身型（30%），四肢肌肉轻度受累，常伴眼外肌受累，一般无咀嚼、吞咽、构音困难。生活自理，药物反应好，预后好。进展缓慢，危象少见。 II B中度全身型，四肢肌肉中度受累，常有眼外肌、咀嚼肌、吞咽、构音困难，生活自理困难，药物效果及预后一般。 III IVnullMG临床表现 5、Osserman分型 III型 重度激进型（15%）：急性起病，进展较快，多数在起病数周-数月内即出现球麻痹，常伴有眼肌受累，生活不能自理，半年内出现呼吸肌麻痹。药物效果差，预后差。 IV型 迟发重症型（10%）：隐袭起病，进展慢，多数在2年内由I、IIA、IIB型发展到球麻痹和呼吸肌麻痹。与III型的鉴别是起病半年后出现呼吸肌麻痹。药物效果差，预后差。 V型 肌肉萎缩型：指重症肌无力患者起病半年内出现肌肉萎缩者，因长期肌肉无力出现废用性、继发性肌肉萎缩者不属此型。nullMG临床表现 6、MG的其它分型 暂时性新生儿MG：MG母亲所生的新生儿出现MG症状，多在生后48小时内出现，持续数日到数周，随抗体滴度降低症状逐渐改善，血浆置换可用于呼吸功能不全的患儿。 先天性MG综合症：由非MG母亲所生的孩子患有MG，多有家族史。病因有AchR基因突变等。抗体水平不高，血浆置换无效，与获得性自身免疫性MG治疗不同。 药源性MG：用青霉胺治疗类风湿性关节炎出现较多，治疗肝豆者出现较少，病人血中可测出抗体，停药后随症状好转抗体滴度也下降。-干扰素应用后也有报道发生MG。 nullMG的辅助检查 1、血AchR-ab 全身型：阳性率85-90% 单纯眼肌型：阳性率50-60% 某些疾病，如强直性肌营养不良、多发肌炎、线粒体疾病也可以测到，需加以注意。 2、血肌纤蛋白抗体 见于85%的胸腺瘤患者 3、其它自身抗体：抗核抗体、类风湿因子、甲状腺抗体也较正常人多见。 4、电生理检查：低频（3Hz、5Hz）重复电刺激，90%MG患者出现衰减反应，微小终板电位降低，单纤维肌电图显示jitter增宽或阻滞。 5、胸腺检查：胸片或纵隔CT。nullMG的诊断 1、活动后加重，休息后减轻的骨骼肌无力 2、药理学实验： 新斯的明试验 腾喜龙试验 3、疲劳试验：受累肌肉重复活动后出现肌肉无力。 4、AchR-Ab滴度增高。 5、神经重复频率电刺激检查：低频递减10%以上为阳性。 6、免疫病理检查：临床较少应用。 7、排除其它疾病。nullMG的鉴别诊断（一）Lambert-Eaton综合征 1、病因和发病机制：本病为获得性自身免疫病，自身抗体针对突触前膜的钙离子通道。 2/3病人伴发肿瘤，尤以小细胞肺癌多见，后者能表达钙离子通道蛋白而产生相应的抗体。 2、临床表现：男性多于女性，70%男性、25%女性合并恶性肿瘤，80%为小细胞肺癌，也可以合并乳腺和消化道的肿瘤。40岁以下合并肿瘤少见。本病可以出现在肿瘤前数月至数年。亚急性起病，表现为四肢和躯干肌肉力弱和易疲劳，表现为短暂活动后肌力增强，持续收缩数分钟后肌肉无力加重。颅神经支配肌肉受累少见。80%有植物神经受累表现如口干、汗少、体位性低血压。可合并周围神经损害，表现为腱反射减低。nullMG的鉴别诊断 （一）Lambert-Eaton综合征 3、药物试验可呈阳性反应。 4、神经重频电刺激表现为低频刺激（10Hz以下）时波幅递减，高频刺激(10Hz以上)波幅递增，可达200%以上。单纤维肌电图表现为jitter延长。此点具有诊断意义。 5、血清AchR-Ab阴性。 nullMG的鉴别诊断（二）其它类型肌无力 1、伴有口咽、肢体肌肉无力的疾病，如进行性肌营养不良、肌萎缩侧索硬化、甲亢引起的肌肉无力等。 2、伴有眼外肌麻痹的疾病 如眼咽型肌营养不良、眼外肌肌炎、线粒体肌肉病。 3、其它累及神经肌肉接头处的疾病 如肉毒杆菌中毒、有机磷农药中毒、蛇毒引起的神经-肌肉传递障碍。nullMG的治疗 1、抗胆碱酯酶药物治疗 适用于除胆碱能危象以外的所有MG病人。 作用机制：通过使乙酰胆碱降解减慢增加接头处的乙酰胆碱的量，增加乙酰胆碱结合受体的机会。 副作用 M（毒菌碱）胆碱作用：纯属副作用，重者可以有心跳骤停、血压下降。在治疗过程中，宜用M胆碱能的拮抗剂如阿托品。 N（烟碱）胆碱作用：用量适当时，对MG起治疗作用，增加肌力，过量时，轻者表现为肌束震颤，重者可因脑内胆碱能神经元持续去极化阻滞而致意识障碍甚至昏迷。 nullMG的治疗 常用的胆碱酯酶抑制剂 甲基硫酸新斯的明 肌肉注射，用量1.0-1.5mg/次 作用时间30-60分钟。 吡啶斯的明 口服，60mg/片，最大剂量12片/日。作用时间为2-8小时，所以投药时间为6-8小时，对延髓肌肉无力效果较好。 胸腺摘除术后的用量问题 根据研究表明在胸腺摘除术后个别病人对胆碱酯酶抑制剂处于超敏状态，术后宜用术前半量，3天后改服全量。nullMG的治疗 胆碱酯酶抑制剂的长期使用问题 胆碱酯酶抑制剂只能治标，不能改变其根本的免疫病理过程，在实验性自身免疫的动物尸检发现，应用胆碱酯酶抑制剂的动物的神经肌肉接头处的病理改变较非治疗组重。临床上也观察到病人随病程延长往往需增加剂量直至用大剂量也无效。所以不宜长期单独使用。 部分眼肌型患者在2年内1/4有自发缓解，这些病人可单独应用胆碱酯酶抑制剂，等待自发缓解的到来，若3-6个月无效，则考虑加用激素治疗。nullMG的治疗 2、胸腺摘除 适应症：全身型MG、无手术禁忌症的MG病人、久治无效的眼肌型病人。1995年汉城亚太地区神经病学大会上认为：胸腺摘除为MG首选治疗。 机理：可能与去除启动自身免疫的胸腺肌样细胞表面的抗原决定簇有关。 术前术后的处理：风险在于可能出现危象，术前应将肌无力症状控制到较轻，可以在术前血浆置换。胸腺摘除手术需到术后数月-数年显效，所以术后需要继续服用药物。 nullMG的治疗 2、胸腺摘除 疗效 术后半年内病情波动较大，2-4年趋于稳定，5年后仍然90%有效。 病程短、病情轻的、胸腺增生的年轻女病人疗效较好。胸腺瘤患者疗效稍差。 胸腺摘除术后MG 可能原因有 手术诱发潜在的MG 手术前MG症状不明显而漏诊，术后症状加重。nullMG的治疗 3、肾上腺糖皮质激素 适应症：单纯眼肌型MG病人；胆碱酯酶抑制剂疗效不好而不愿意做胸腺摘除的全身型MG病人。 作用机制：免疫抑制和终板再生。 早期使病情加重： 治疗早期，48%的病人病情加重，其中86%需辅助呼吸。加重开始于治疗后1-17天，持续1-20天。此种治疗需要在监护病房内进行。 加重机理：直接阻滞神经肌肉接头处的传递；增加血清中乙酰胆碱受体抗体滴度。 早期加重与其后的疗效无关。 nullMG的治疗 3、肾上腺糖皮质激素 疗效 80-90%的患者有效，高龄、胸腺瘤患者效果较好，疗效与病程无关。平均1/2-60天起效，所以应当用足60天后才能宣告无效。 用法 小剂量递增疗法：已经不用 大剂量递减疗法：强的松60-80mg/日，出现连续好转后逐渐减量，于病情好转后尽快减量乃至完全停用胆碱酯酶抑制剂。维持量为不引起症状恶化的最小剂量，一般为隔日20-40 mg/日。 冲击疗法：适用于已发生危象、已经插管的病例，大剂量递减无效的病例。nullMG的治疗 3、肾上腺糖皮质激素 疗程：非胸腺摘除术后而是激素治疗为主者，疗程为2-4年。 副作用 高血压、糖尿病、胃溃疡、白内障、骨质疏松、体重增加等。 4、免疫抑制剂 适应症：激素治疗效果不好的病人 常用药物：环孢霉素A、环磷酰胺、硫唑嘌呤等 副作用：白细胞、血小板降低；脱发；胃肠道反应；出血性膀胱炎。 nullMG的治疗 5、血浆置换 适应症：危象的治疗或胸腺摘除术术前准备。 机理：通过置换血浆减少血中乙酰胆碱受体抗体，作用迅速不持久，有效时间取决于抗体的半减期，多在6-10天后症状重现。 用法：每次约2500ml，连用平均5次。 6、静脉大剂量免疫球蛋白 适应症：各种类型的危象 机理：外源性免疫球蛋白使乙酰胆碱受体抗体的结合功能紊乱；可能的补体调节作用。 疗效：注射后10-15天病情好转，可持续60天。nullMG的治疗-MG危象的处理 1、定义：MG本身病情加重或治疗引起的呼吸肌无力而产生的严重呼吸困难状态 2、危象的分型： 肌无力危象：最常见，因抗胆碱酯酶药物剂量不足引起。腾喜龙试验阳性。 胆碱能危象：抗胆碱酯酶药物过量所致，出现M-胆碱能副作用。腾喜龙静注2mg出现症状加重，可给予阿托品对抗。 反拗型危象：抗胆碱酯酶药物不敏感所致。 3、危象的治疗：立即建立人工气道，呼吸机辅助呼吸，停用胆碱能药物，稳定后根据腾喜龙试验决定是否再应用胆碱酯酶抑制剂。null三种肌无力危象的鉴别 MG慎用及禁用的药物 凡是能阻滞神经肌肉接头处的传递和抑制呼吸的药物，均应慎用。如奎宁、吗啡、氨基糖甙类抗生素、多黏菌素、安定、巴比妥等药物。null 周期性瘫痪 （periodic paralysis）null周期性瘫痪是以反复发作的突发的骨骼肌弛缓性瘫痪为特征的一组疾病，属于离子通道病（ion channel disease）的范畴，是因为肌细胞膜上的离子通道病变所致。发病时多伴有血清钾的改变，临床上主要分为3种类型：低钾型、高钾型、正常钾型。其中以低钾型最为多见。 离子通道病： 氯离子通道病：如先天性肌强直 钠离子通道病：如高钾型、正常钾型周期性瘫痪 钙离子通道病：低钾型周期性瘫痪 null低钾型周期性瘫痪 病因与发病机制：本病为常染色体显性遗传病，又称为家族性低钾型周期性瘫痪，家族性发病者中男性：女性为３－４：１。病变位于染色体１ｑ３１－３２，该基因编码骨骼肌膜上钙通道的亚单位，该单位位于骨骼肌的横管系统。钙通道的功能障碍如何与低钾诱发的肌无力发作相关目前仍不知道。我国以散发多见。null病理改变：主要为肌浆网的空泡化。肌原纤维被圆形或卵圆形的空泡分隔，空泡内含透明的液体和少数糖原颗粒。电镜下可见空泡由肌浆网终末池和横管的扩张形成。神经系统无受累。晚期可有肌纤维变性。 临床表现： 1、任何年龄均可起病，以青少年期居多，男性多于女性，随年龄增长发作次数减少。 2、起病的诱因多为饱餐、酗酒、过度劳累、寒冷、感染等。null3、发作前可以有饥饿或口渴感、心悸、出汗、腹泻、紧张、疲劳感等，但并非总是出现。 4、发作一般出现在下半夜或凌晨，表现为四肢弛缓性瘫痪（肌张力减低、腱反射减弱或消失）。肌无力多自双下肢对称开始发展至双上肢，近端重于远端，眼肌、面肌、舌肌、口咽部肌肉、括约肌很少受累。 *严重病例可以累及呼吸肌致死。部分病例可以有心率缓慢、室早、血压增高。null5、发作持续时间一般6-24小时，或1-2天，最长达1周。最晚瘫痪的肌肉最早恢复。部分患者肌力恢复时伴有多尿、多汗和受累肌肉的酸痛。 6、发作频率不等，每日1次-数年1次。发作间期正常。 7、不典型病例：可以自单肢或某一肌群开始，表现为日常活动中的短暂无力。 8、甲亢性周期性瘫痪：中国及日本的男性多见，与甲亢严重程度无关。家族性低钾型周期性麻痹合并甲亢并不影响其发作的频率和严重程度。临床表现出心率失常者略多。甲亢的治疗可减少发作。null实验室检查 1、血清钾降低，但钾的水平与发作严重程度无关，少数病人钾水平正常以后无力也持续一段时间。发作期尿钾排泄不变或轻度增高。 2、ECG：U波出现，P-R、Q-T间期延长，S-T段下降。 3、肌电图：动作电位波幅降低或消失，刺激周围神经或自主收缩也不能出现。 null诊断 典型的发作、发作时血清钾降低、补钾后症状缓解即可诊断。有家族史者诊断更容易。 鉴别诊断 1、继发性周期性瘫痪，其它疾病引起钾代谢紊乱，以低钾型多见。如甲亢、原发性醛固酮增多症、应用激素、应用利尿剂、肾病、钾的出入失衡。 2、格林-巴利综合征：周围神经脱鞘性疾病，病前有感染史，表现为弛缓性瘫痪，腰穿可见蛋白-细胞分离，血清钾正常。null3、癔病性瘫痪：发作有情绪诱因，表演色彩强烈，血清钾正常，暗示治疗可好转。 4、钡中毒：又称“痹病”，急性钡中毒表现为四肢瘫痪、眼睑下垂、发音、吞咽困难。多有钡接触史，血清钾正常。 治疗 1、发作时：补钾，10%KCL或10%枸橼酸钾20-50ml顿服，24小时内分次口服总量约10克。而后可每日服30-60ml,直至好转。严重病例建议静脉补钾。 2、预防；少食多餐，限制高碳水化合物和钠盐，避免诱因。发作频繁者可口服钾、乙酰唑胺或氨体舒通。 null 高钾型周期性瘫痪 （hyperkalemic periodic paralysis）null是钠通道病，1951年Tyler首先描述。为常染色体显性遗传，病变基因位于17号染色体。较为少见，基本限于北欧国家。 临床表现 1、发病在10岁左右，男女发病均等。发病诱因为寒冷、饥饿、剧烈运动、摄入钾过多。 2、多在早餐前或晚间发病，弛缓性肌无力从双下肢开始逐步累及躯干肌、上肢，严重者累及眼肌、颈肌。呼吸肌多不受累。发作持续15-60分钟，轻度的活动可加快无力的恢复。null3、部分患者发作时伴有肌肉强直或痛性痉挛，或在肌电图上出现强直电位。肢体放入冷水中易出现肌肉僵硬，又称为肌强直性周期性瘫痪。 4、发作频率每日-每年数次。青春期或成人期后发作减少或停止。 辅助检查 1、发作期血清钾增高，尿排钾增多。血钠可降低。 2、ECG：高大T波。 3、EMG：肌强直型可见强直放电。null诊断与鉴别诊断 高发病地区、阳性家族史、好发年龄、典型发作、血清钾增高可诊断。 应与继发性高血钾鉴别。 治疗 1、发作短暂，轻症无须治疗 2、严重病例可先IV钙1-2克，无效可用葡萄糖+胰岛素或IV速尿排钾。 3、预防发作 ：高碳水化合物饮食，小量运动，长期口服排钾利尿剂。乙酰唑胺可预防肌强直发作但增加寒冷诱发的肌无力发作。慢心律对二者均有效。null 正常血钾型周期性瘫痪 （normal kalemic periodic paralysis）null又称钠反应性正常血钾型周期性瘫痪。属钠通道病。遗传方式可能为常染色体显性遗传，致病基因位点与高钾型周期性麻痹相同。本型十分罕见。 临床表现与高钾型十分相似，只是发作持续时间较长，多在10天以上。 本病患者极度嗜盐，限制钠盐摄入或补钾可诱发。发作时血清钾正常，静脉应用大量生理盐水可使瘫痪恢复。nullAnderson综合征 三联征 1、钾敏感性周期性瘫痪 2、室性心率失常 3、发育畸形：如身材矮小、小下颚、舟状头等。 发作时可以有高、低或正常血钾，心电图可见长Q-T间期。 致病基因位点未知，是钙通道或钠通道病未知。