02-疾病的细胞功能异常

null第二章 疾病的细胞功能异常第二章 疾病的细胞功能异常null 细胞增殖分化异常与疾病（自学） 细胞死亡与疾病 细胞自噬与疾病（自学）第一节 细胞死亡的形式第一节 细胞死亡的形式 一、非程序性细胞死亡——被动细胞死亡过程 二、程序性细胞死亡 凋亡自吞噬性程序性细胞死亡Paraptosis（副凋亡）细胞有丝分裂灾难胀亡null 三、细胞凋亡的概念 是指由体内外因素触发细胞内预存的 死亡程序而导致的细胞死亡，是程序性细 胞死亡的形式之一。null 四、细胞坏死与凋亡的区别null参与生长发育—清除多余失去功能价值的细胞五、凋亡的生理意义例如 蝌蚪尾的消失 发育过程中手和足的成形过程null2.维持内环境稳定—清除受损、突变或衰老的细胞3.终止异常细胞的生命活动—发挥积 极的防御功能—清除受病毒感染的细胞null第二节 细胞凋亡的形态学与生物化学特征一、细胞凋亡形态学改变nullMembrane blebs during apoptosis 二、细胞凋亡的生化特征 二、细胞凋亡的生化特征细胞凋亡 生化改变内源性核酸内切酶激活DNA片段Caspase激活其他生化变化（二）细胞凋亡的生化改变激活核酸内切酶 核小体连接区发生DNA降解， 寡核小体片段 （180～200bp的倍数）1. DNA片段化（二）细胞凋亡的生化改变nullCaspases: cysteine-containing aspartate-specific protease 是一组对底物的天冬氨酸部位有特异水解作用，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶。2.凋亡蛋白酶（Caspases）nullCasapses的分类 Caspases ICE（Caspase-1）在炎症中起作用 Caspase -2, -3,-7 Caspase-6、8、9、10凋亡null3.其他生化变化 线粒体内膜跨膜电位降低、呼吸链受 损、ATP生成减少，ROS增多，PPT开放 和线粒体膜通透性增高，导致Cyto-C、 AIF、Apaf等进入胞质，均可导致凋亡。null第三节 细胞凋亡生物学过程及其调节机制 一、细胞凋亡的诱因1.细胞外部信号毒素、激素、生长因子、NO、细胞因子2.细胞内部信号应激可诱导细胞内凋亡信号引起凋亡null二、凋亡的生物学过程null 三、细胞凋亡的发生机制及其调节（一）依赖Caspase的凋亡机制通过线粒体途径的调控直接信号传递—TNF诱导和Fas/FasL诱导凋亡粒酶B途径的调控（二）不依赖Caspase的凋亡机制null1.线粒体的调控null2.直接信号传递null Fas/FasL介导的细胞凋亡通路nullnull3.粒酶B粒酶B 细胞毒性 T细胞产物裂解和活化Caspase凋亡null（二）不依赖Caspases的凋亡机制（1）AIF引起染色质浓缩、DNA片段化调节凋亡时是线粒体通透性（2）核酸内切酶G（EndoG）线粒体受损EndoG入核切割DNA凋亡nullTNF-α、抗CD3抗体、TCDD等 胞浆[Ca2+] ↑■增强Caspase-3活性； 激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，降解DNA链； ■激活钙依赖性蛋白酶（calpain）。细胞凋亡（3）钙稳态失衡Caspase依赖Caspase非依赖null（三）细胞凋亡的调节1. Caspasenull Casapses的分类 Caspases启动型（Caspase-8 , -9, -10）效应型（Caspase -2, -3,-6,-7）（共同通路）死亡受体通路 线粒体途径null Caspase在凋亡中的作用 ①执行凋亡作用； ②降低线粒体内膜电位提示Caspase和线粒体形成环形自我放大通路，加速或协调凋亡反应。在Fas信号通路中，促凋亡蛋白Bid被活化的Caspase-8切割。截短的Bid从胞浆转位到线粒体。诱导Cyto-c释放 、膜电位下降。nullCrmA 源于牛痘病毒产物-细胞因子反应蛋白,是Caspase 1和Caspase 8抑制因子 P35 来源杆状病毒可抑制几乎所有 Caspase。FLICE抑制蛋白（FADD-like interleukin-1 beta-converting enzyme）可阻止FADD样白介素1转换酶与FADD，抑制FLICE对Caspase 8活化。病毒性蛋白 2.Caspase 的天然抑制剂null凋亡蛋白抑制因子（IAP）c-IAP1c-IAP2NIAPXIAP存活素 Caspase3、6、7前体 裂解抑制以Caspase-9为靶分子与Caspase-3或7结合，直接抑制 已活化Caspase-3的功能。 null3.死亡受体null4.死亡受体信号的抑制因子 一些凋亡信号通路的下游调节因子可抑 制Fas/FasL传递死亡信号。FLIP及几个病毒 同源物v-FLIP与FADD作用，抑制FLICE与 Fas结合，使细胞免于死亡受体介导的凋亡。null（5）BCL-2相关蛋白Bcl-2----B cell lymphoma/leukemia-2Bcl-2 — 229aa构成（鼠236）分布在线粒 体内膜,细胞内膜 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面，内质网，核膜等处。BCL-2家族成员主要控制线粒体外膜通透性，调节细胞凋亡。nullnullBCL-2在细胞凋亡中的作用（1）对MPTP的影响（2）诱导或抑制线粒体Cyoto-c的释放null第四节 细胞凋亡与疾病的关系细胞凋亡失调null（一）细胞凋亡不足 1. 细胞凋亡不足与肿瘤的发生null细胞凋亡抑制除了参与肿瘤的发病过程，也涉及癌细胞的转移发生。null2.细胞凋亡与自身免疫病胚胎期各种组织器官成熟识别自身抗原的淋巴细胞凋亡凋亡不足攻击自身组织null （1） 心力衰竭 （2） 心肌缺血与再灌注损伤 — 坏死与凋亡共存 发生机制：氧化应激；细胞内钙超载； Fas受体上调；p53基因转录增强 凋亡特点：①早期凋亡为主，晚期坏死为主 ②梗死灶中央以坏死为主，周边凋亡为主 ③慢性、轻度缺血以凋亡为主，急性、重度缺血则常常发生坏死 ④IR引起的细胞凋亡有时比单纯缺血更严重 （二）细胞凋亡过度与心脏疾病（三）细胞凋亡与神经退行性疾病（三）细胞凋亡与神经退行性疾病以特定神经元进行性丧失为病理特征的疾病AD，Alzhemer’s disease主要病理改变：淀粉样斑块及神经纤维缠结。第五节 细胞凋亡在疾病防治中的意义第五节 细胞凋亡在疾病防治中的意义1.合理利用凋亡相关因素凋亡不足的疾病诱导凋亡肿瘤促凋亡的研究凋亡过度的疾病抑制凋亡外源性TNF 高温 生长因子或激素null2.干预凋亡信号转导Fas/FasL 阿霉素3.调节凋亡相关基因促凋亡促凋亡P53Bcl-2促凋亡抗凋亡null4.控制凋亡相关酶核酸内切酶caspases5.防止线粒体跨膜电位的下降环胞霉素A