抗抑郁剂的安全性和药物相互作用-PPT课件

抗抑郁剂的 安全性和药物相互作用 7个反复发作抑郁症患者中有一个会出现自杀。 70%的自杀者存在抑郁性障碍。 在自杀前六周内，70%的自杀者曾去看过通科医生。 在美国，自杀是第7位的死因。 不同人群的发生率 一般人群5.8％ 慢性疾病9.4％ 住院病人33％ 老年住院病人36％ 癌症门诊病人33％ 癌症住院病人42％ 心肌梗塞45％ 神经系统疾病中的抑郁问题 抑郁症是如何产生的 大量研究发现，大脑神经递质NE和 5-HT的缺乏被认为使导致情感障碍的 主要原因。 另外，下列这些因素可以促使五羟 色胺浓度的降低，从而诱发抑郁： 患有慢性疾病如中心血管疾病、 糖尿病、肿瘤等； 工作压力大，生活负担重，家庭 婚姻问题等 ； 饮酒、用药成瘾。 Serotonin Pathways Raphe Nucleus 脑内不同部位5-HT减少引起的症状 基底节 强迫症状、运动障碍 边缘系统 焦虑惊恐 下丘脑 睡眠、食欲障碍 5-羟色胺与抑郁症 利血平耗竭5-羟色胺而引起抑郁 SSRIs阻断5-HT重摄取而缓解抑郁 MAOIs抑制5-HT的降解 CSF 5-HIAA水平低下与自杀，暴力和冲动行为有关 抑郁症患者血小板H-Imipramine-和H-paroxetine-结合位点减少（反应回收能力下降） 抑郁时5-HT传递功能改变 自杀患者脑中的5-HT2A受体上调 在SSRIs治疗时，给与缺乏5-HT前体的饮食仍有轻度抑郁症状的持续存在 1950 1960 1970 1980 1990 2000 TCA SSRI SNRI NaSSA 抗抑郁药的50年发展 MAOI 抗抑郁药物发展的趋势 当前抗抑郁药物研制工作的趋势是研制的药物对所选择的神经位点具有特殊作用，并尽量避免对所治精神障碍无关的神经位点发生作用，这样可使药物具有更好的疗效，避免毒副作用，减少不必要的药物相互作用。 5-羟色胺再摄取抑制剂—SSRIs 中国市场目前共有5种SSRIs（按出现顺序）： 氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明和西酞普兰 共同作用机制: 选择性抑制触前膜5-HT的再摄取，增加5-HT在突触间隙的浓度，发挥抗抑郁作用。 正常人：神经递质与受体处于平衡状态; 抑郁症：神经突触间隙中的神经递质减 少，对突触后膜受体上升调节作用，使受体的密度和活性（敏感性）处于增高的状态。 SSRIs的基本功能是相同的，都是选择性抑制5－HT再摄取，但不同药物对5－HT的选择性及抑制强度有区别。 * 选用抗抑郁剂的STEPS原则 SAFTY; TOLERABILITY； EFFICACY; PAYMENT; SIMPLICITY； SSRIs的共同优势 疗效好 安全性高 耐受性好 操作简单 5种SSRIs的不同之处 作用机制类同而不是化学结构相似 药代动力学及中枢神经系统非5-羟色胺位点的作用明显不同具有潜在的临床意义 在临床应用中，不同的SSRIs有不同的不良反应 选择性比较 (IC 50 NA/IC 50 5-HT) — in vitro Hyttel J et al, 1995 药理特性决定安全性 SSRI的不同选择性决定彼此疗效和副反应的差异 Stahl SM, 1998 西酞普兰 帕罗西汀 氟西汀 氟伏沙明 舍曲林 西酞普兰 氟伏沙明 氟西汀 帕罗西汀 舍曲林 不同的SSRI实际作用的受体 较高剂量时轻微的H1受体拮抗作用 对 CYP450 几乎没有抑制 阻断sigma受体 (对精神病性抑郁有效?) 抑制CYP1A2, 2C19, 3A4 轻微的NA再摄取抑制作用 激动 5-HT2C 受体 (对贪食症有效？) 抑制CYP2D6, 3A4 轻微的NA再摄取抑制作用 阻断乙酰胆碱能受体和抑制一氧化氮合成酶 (增加性功能的不良反应?) 抑制CYP2D6 轻微的多巴胺再摄取抑制作用 阻断 sigma 受体 高剂量时抑制CYP2D6 Brian Leonard， 2002 抗抑郁药的受体阻滞作用（体外） 受体 作用 5-HT NE DA H1 M α1 α2 临床 反应 胃肠症状、 失眠、激惹、性功能障碍 勃起障碍、低血压、 心跳、震颤 锥体外系综合征、 静坐不能、 激越失眠、 幻觉、谵妄 低血压、头昏、困倦、食多、 增重 口干、眼花、便秘、 心跳、尿储留、记忆减退 直立性地血压、心跳、头昏、嗜睡 异常勃起、 高血压、失眠、头痛、激越 心脏 直立性低血压 高血压 心传导阻滞 心动过速 泌尿生殖器 勃起障碍 射精困难 性感缺乏 持续勃起 中枢神经系统 眩晕 头痛 震颤 镇静 嗜睡 失眠 认知损害 神经质 食欲不振 饱感 胃肠道 恶心 便秘 呕吐 消化不良 腹泻 自主神经系统 口干 尿潴留 视力模糊 发汗 抗抑郁剂治疗可能引起的不良反应 抗抑郁剂治疗可能引起的副反应包括中枢神经系统，胃肠道，心脏，泌尿生殖器和自主神经系统方面 Slide 16 * 数据来自英国药物安全委员会 Edwards JG & Anderson I, 1999 SSRIs胃肠道不良反应的比较 西酞普兰 舍曲林 帕罗西汀 氟伏沙明 氟西汀 胃肠道反应包括腹痛、恶心、口干、呕吐 1000 750 500 250 0 n=945 n=143 n=196 n=255 n=49 发生胃肠道反应的患者数 氟伏沙明 氟西汀 舍曲林 帕罗西汀 西酞普兰 这是来自英国药物安全委员会的 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 ，比较的数据是药物上市两年内收到的不良反应报告，具有很强的说服力 在胃肠道副反应方面，氟伏沙明最为明显，其次是帕罗西汀，西酞普兰明显少于其他SSRI * SSRIs全身反应的比较 全身反应包括头晕、疲劳、兴奋、镇静、失眠 西酞普兰 舍曲林 帕罗西汀 氟伏沙明 氟西汀 1000 750 500 250 0 发生全身反应的患者数 n=563 n=113 n=129 n=276 n=42 氟伏沙明 氟西汀 舍曲林 帕罗西汀 西酞普兰 数据来自英国药物安全委员会 Edwards JG & Anderson I, 1999 在头晕，疲劳等方面，氟伏沙明和帕罗西汀最为突出，西酞普兰明显少于其他SSRI * SSRIs神经系统副反应的比较 神经系统反应包括头痛、震颤、感觉异常 西酞普兰 1000 750 500 250 0 舍曲林 帕罗西汀 氟伏沙明 氟西汀 氟伏沙明 氟西汀 舍曲林 帕罗西汀 西酞普兰 发生神经系统反应的患者数 n=307 n=116 n=103 n=206 n=54 数据来自英国药物安全委员会 Edwards JG & Anderson I, 1999 在头痛等神经系统反应方面，氟伏沙明最为明显，其次是帕罗西汀，西酞普兰明显少于其他SSRI * SSRIs精神方面副反应的比较 精神反应包括攻击、激越、焦虑、精神错乱 1000 750 500 250 0 西酞普兰 舍曲林 帕罗西汀 氟伏沙明 氟西汀 氟伏沙明 氟西汀 舍曲林 帕罗西汀 西酞普兰 发生精神反应的患者数 n=222 n=96 n=67 n=114 n=19 数据来自英国药物安全委员会 Edwards JG & Anderson I, 1999 导致焦虑和攻击性方面，氟伏沙明最为明显，其次是帕罗西汀，西酞普兰明显少于其他SSRI * 抗抑郁治疗 必须考虑药物的相互作用 许多抑郁症患者伴有内科和精神科疾病，在应用抗抑郁药之后的一年中，有相当数量的患者需非精神科药物治疗 当一种抗抑郁药和另一种药物合用，可能加重药物的不良反应 Bingefor等，英国 增加药物相互作用风险的药代动力学因素 较长的半衰期 较高的蛋白结合率 肝脏代谢的抑制 临床代谢产物 引起药物相互作用的因素有很多主要有四个方面 * 不同SSRI的药代动力学比较 a. 去甲氟西汀为活性代谢产物能明显加强氟西汀对CYP酶的阻滞作用，使得半衰期延长 b. 当< 200mg时 陈彦方 《新编临床精神药物手册》 氟西汀 氟伏沙明 帕罗西汀 舍曲林 西酞普兰 药物代谢的自我抑制作用 有 有( 弱 ) 有 无 无 半衰期(天) 2~4 ( 7~15 )a 0.5~1 < 1 1 1.5 达到稳态血浓度时间(天) 30-60 3-5 4-5 4-5 6-7 是否为线性动力学 No No No Yesb Yes 半衰期越长，在体内的存留时间长，对其他药物影响可能性大，尤其在换用药物时 氟西汀的半衰期最长，导致换药时，需要很长的清洗期，对使用者不够方便 半衰期过短，会引起撤药综合征，帕罗西汀比较明显 西酞普兰半衰期适中，不会增加相互作用 * 蛋白结合率低 －－药物相互作用的风险小 0 50 100 150 氟西汀 帕罗西汀 舍曲林 西酞普兰 氟西汀 帕罗西汀 舍曲林 西酞普兰 血浆蛋白结合率（％） 1.陈彦方 CCMD-3相关精神障碍的治疗与护理 2.顾牛范 精神医学新进展 药物作用的机制之一是与血浆蛋白竞争性结合。蛋白血药浓度高（>95％）的药物可能会替换其他与蛋白结合的药物，从而改变另一种药物的药代动力学。西酞普兰的蛋白结合率80％左右，不会产生此种替换作用。临床研究显示，西酞普兰不会影响高蛋白结合药华法令的药物代谢。 氟西汀和舍曲林的蛋白结合率过高，增加了药物相互作用的风险 * 抗抑郁剂与P450酶系统 抗抑郁剂和心境稳定剂可能是一种或多种 P450同功酶的抑制剂，诱导剂或酶作用底物 了解P450有助于预测药物相互作用 一些同功酶缺乏或受到抑制时，其他同功酶 可能提供继发代谢途径 P450亚型1A2、2C、2D6、3A4,对于抗抑 郁剂的代谢和引起的药物相互作用特别重要 引起药物相互作用的另一个机制是通过P450酶进行。与其他SSRIs相比，西酞普兰对细胞色素P4502D6各亚型均无或较少影响，较少影响其他药物的代谢速率。我们知道常见的处方药多由P450酶系统代谢的，包括麻醉药，抗生素，抗组胺药，抗癌药及多种治疗心脏病药物，如抗心律失常药和β受体阻滞剂，及大量抗精神病药及三环类抗抑郁药。当这些药与抑制P450酶系统的药合用时，其药物代谢率会被抑制，导致血浆浓度提高，半衰期延长，将产生严重不良副反应。 * 抗抑郁剂对P450系统的影响 SSRIs抑制的CYP450同功酶1,2 CYP同功酶 (离体实验) 0=很小或没有抑制; + = 轻度; ++ = 中度; +++ = 强度. Greenblatt et al. J Clin Psychiatry, 1998. Data on file, Forest Laboratories, Inc. 药物 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4 西酞普兰 + 0 0 0 0 去甲西酞普兰 0 0 0 + 0 氟西汀 + + + +/+ + + + + +/+ + 去甲氟西汀 + + + +/+ + + + + + + 氟伏沙明 +++ ++ +++ + ++ 帕罗西汀 + + + +++ + 舍曲林 + + +/+ + + + 去甲舍曲林 + + +/+ + + + 这是不同SSRI及其活性代谢物对P450同功酶的抑制作用比较 西酞普兰的活性代谢物的浓度非常低，几乎不引起临床意义 氟西汀和舍曲林的活性代谢物与原药本身都有明显的抑制P450同功酶作用 * 1.Greenblatt DJ et al,1998 2.陈彦方CCMD-3相关精神障碍的治疗与护理 3.顾牛范精神医学新进展 0=少或无抑制; + = 轻度抑制; ++ = 中度抑制; +++ = 强抑制; -=不详 代谢酶 (常见底物) 氟西汀 （去甲氟西汀） 舍曲林 （去甲舍曲林） 帕罗西汀 氟伏沙明 西酞普兰 （去甲基代谢物） CYP1A2 咖啡因，氯氮平，丙咪嗪， ＋ （＋） ＋ （＋） ＋ ＋＋＋ ＋ （0） CYP2C9 甲苯磺丁脲 ＋＋ （＋＋） ＋ （＋） ＋ ＋＋ 0 （0） CYP2C19 华法令，甲苯磺丁脲 ＋/＋＋ （＋/＋＋） ＋/＋＋ （＋/＋＋） ＋ ＋＋＋ 0 （0） CYP2D6 抗心律失常药，β受体阻滞剂，抗精神病药，阿片类，三环类 ＋＋＋ （＋＋＋） ＋ （＋） ＋＋＋ ＋ 0 （＋） CYP2E1 茶碱，乙酰氨基酚，乙醇 － （－） － （－） － － 0 （0） CYP3A4 华法令，钙通道阻滞剂， 大环内酯类抗生素，抗组胺药 ＋ （＋＋） ＋ （＋） ＋ ＋＋ 0 （0） 氟西汀和帕罗西汀为细胞色素P4502D6强抑制剂，可抑制很多药如TCAs，抗精神病药，抗心律失常药的代谢。 氟伏沙明为P4501A2抑制剂，对TCA、茶碱代谢有抑制作用。 舍曲林对P4502C19有抑制作用，对华法令和甲苯磺丁脲代谢有抑制作用。 离体和活体实验 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明，西酞普兰对P450酶系几乎没有抑制作用，因此不影响同时服用的其他药物。一项临床试验也表明，在90名同时服用抗精神病药物的患者中，应用西酞普兰40mg／日的同时应用氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、左甲氧嗪、硫利达嗪均未发现西酞普兰及其代谢物的血浆浓度的变化。 * 正常人：神经递质与受体处于平衡状态; 抑郁症：神经突触间隙中的神经递质减 少，对突触后膜受体上升调节作用，使受体的密度和活性（敏感性）处于增高的状态。 SSRIs的基本功能是相同的，都是选择性抑制5－HT再摄取，但不同药物对5－HT的选择性及抑制强度有区别。 * 抗抑郁剂治疗可能引起的副反应包括中枢神经系统，胃肠道，心脏，泌尿生殖器和自主神经系统方面 Slide 16 * 这是来自英国药物安全委员会的报告，比较的数据是药物上市两年内收到的不良反应报告，具有很强的说服力 在胃肠道副反应方面，氟伏沙明最为明显，其次是帕罗西汀，西酞普兰明显少于其他SSRI * 在头晕，疲劳等方面，氟伏沙明和帕罗西汀最为突出，西酞普兰明显少于其他SSRI * 在头痛等神经系统反应方面，氟伏沙明最为明显，其次是帕罗西汀，西酞普兰明显少于其他SSRI * 导致焦虑和攻击性方面，氟伏沙明最为明显，其次是帕罗西汀，西酞普兰明显少于其他SSRI * 引起药物相互作用的因素有很多主要有四个方面 * 半衰期越长，在体内的存留时间长，对其他药物影响可能性大，尤其在换用药物时 氟西汀的半衰期最长，导致换药时，需要很长的清洗期，对使用者不够方便 半衰期过短，会引起撤药综合征，帕罗西汀比较明显 西酞普兰半衰期适中，不会增加相互作用 * 药物作用的机制之一是与血浆蛋白竞争性结合。蛋白血药浓度高（>95％）的药物可能会替换其他与蛋白结合的药物，从而改变另一种药物的药代动力学。西酞普兰的蛋白结合率80％左右，不会产生此种替换作用。临床研究显示，西酞普兰不会影响高蛋白结合药华法令的药物代谢。 氟西汀和舍曲林的蛋白结合率过高，增加了药物相互作用的风险 * 引起药物相互作用的另一个机制是通过P450酶进行。与其他SSRIs相比，西酞普兰对细胞色素P4502D6各亚型均无或较少影响，较少影响其他药物的代谢速率。我们知道常见的处方药多由P450酶系统代谢的，包括麻醉药，抗生素，抗组胺药，抗癌药及多种治疗心脏病药物，如抗心律失常药和β受体阻滞剂，及大量抗精神病药及三环类抗抑郁药。当这些药与抑制P450酶系统的药合用时，其药物代谢率会被抑制，导致血浆浓度提高，半衰期延长，将产生严重不良副反应。 * 这是不同SSRI及其活性代谢物对P450同功酶的抑制作用比较 西酞普兰的活性代谢物的浓度非常低，几乎不引起临床意义 氟西汀和舍曲林的活性代谢物与原药本身都有明显的抑制P450同功酶作用 * 氟西汀和帕罗西汀为细胞色素P4502D6强抑制剂，可抑制很多药如TCAs，抗精神病药，抗心律失常药的代谢。 氟伏沙明为P4501A2抑制剂，对TCA、茶碱代谢有抑制作用。 舍曲林对P4502C19有抑制作用，对华法令和甲苯磺丁脲代谢有抑制作用。 离体和活体实验表明，西酞普兰对P450酶系几乎没有抑制作用，因此不影响同时服用的其他药物。一项临床试验也表明，在90名同时服用抗精神病药物的患者中，应用西酞普兰40mg／日的同时应用氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、左甲氧嗪、硫利达嗪均未发现西酞普兰及其代谢物的血浆浓度的变化。 *