舒尼替尼合成路线图解

' ’’’ ’’ ，’ ’’ ’'' '' ’’ ． 。 i药物合成路线图解 ’‘‘ ‘ ‘‘‘ ‘‘‘ ‘‘‘‘ ‘‘‘ ‘‘‘， 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007，38(1 1) 舒尼替尼合成路线图解 方 正 ，韦 萍 ，杨 照 (1．南京工业大学制药与生命科学学院，江苏南京 210009；2．中国药科大学药学院，江苏南京 210013) 中图分类号：R972 文献标识码：A 文章编号：1001．8255(2007)l1-0822．03 Graphical Synthetic Routes of Sunitinib FANG Zheng ，W EI Ping ，YANG Zhao ( ．CollegeofLifeScienceandPharmaceuticalEngineering,Nanjing UniversityofTeconology,Naming210009 2．CollegeofPharmacy,ChinaPharmaceuticalofUniversity,Nanfing210013) 舒尼替尼(sunitinib，1)，化学名为N-[2．(二 乙胺基)乙基]．5．[(Z)．5．氟．2，3．二氢．2．氧代．1 吲 哚．3．基亚甲基]．2,4．二甲基．1 吡咯．3．甲酰胺，是 美国辉瑞公司研发的多靶点酪氨酸激酶受体抑制 剂，其苹果酸盐于2006年在美国上市，临床用于治 疗胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。本品是一种 新型双重作用及多靶点的口服药物，可抑制肿瘤生 长和阻断肿瘤的血供，从而使肿瘤失去继续分裂和 生长的能力，目前对其它多种肿瘤的治疗正处于临 床研究阶段[ ， 。 本文综述了1的合成路线，首先介绍其关键中 间体2，3．二氢．5．氟．2．吲哚酮(2)。 收稿 日期 ：2007．07．16 作者简介：方 正(1979)，男，硕士，讲师，从事药物合成和有机 化学研究 Tel： 025．83587331， 013851791289 E—mail：fzcpu@163．com 1 2的合成(图1) 1．1 5-氟吲哚(3)与吡啶、溴素及溴化氢形成的三 溴化吡啶绘(4)反应得5．氟．3，3．二溴．2．吲哚酮(5)， 5再经钯催化氢化脱溴得2[3】。 1．2 4一氟苯胺(6)和次氯酸叔丁酯(7)作用后，与2． 甲硫基乙酸乙酯(8)环合得2，3．二氢．5．氟．3．甲硫基 ． 2．吲哚酮(9)，9~Raney镍氢化得2[4]。 1．3 邻硝基苯乙酸(10)经还原后环合得Ⅳ_羟基．2，3． 二氢．2．吲哚酮(11)[5】，l1经氟化试剂DAST(三氟化 二乙胺基硫，l2)氟代得2【6]。 1．4 5．氟靛红(13)经水合肼还原得2【 。 1．5 2，4．二氟硝基苯(14)在强碱作用下与丙二酸 二甲酯反应得2．(5．氟．2．硝基苯基)丙二酸二甲酯 (15)，15经钯催化氢化后环合得2，3．二氢。5．氟．3． 甲氧羰基．2．吲哚酮(16)，3．位酯基水解后脱羧得 2 】。15也可与LiC1作用脱酯得5．氟．2．硝基苯乙酸甲 [15] (a)Ueda M，Nishimura M，Miyaura N．A palladium． catalyzed biaryl coupling of arylboronic acids in aqueous media using a gluconam ide—substituted triphenyl phosphine(GLCAphos)ligand[J]．SynLett，2000，(6)： 856．858． (b)Nishimura M，Ueda M，Miyaura N．Palladium-camlyzed biaryl-coupling reaction of arylboronic acids in water using hydrophilic phosphine ligands[J]．Tetrahedron，2002， 58(29)：5779．5787． [16] Baleizao C，Corma A，Garcia H，et a1．0Xime carbapalladacycle covalently anchored to high surface area inorganic supports or polymers as heterogeneous green catalysts for the Suzuki reaction in water[J]．J Org Chem， 2004，69(2)：439．446． 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007，38(1 1) 酯(17)，17经铁粉还原闭环得2[9】。 1．6 5．氟．2．甲基苯胺 (18)经(Boc)，O保护氨基得 Ⅳ．(5．氟．2．甲基苯基)氨甲酸叔丁酯(19)，19经异丁 基锂作用，通入CO 得5．氟．2．(叔丁氧甲酰胺基)苯 乙酸(2O)，2O在酸性条件下脱氨基保护基并环合得 2t 。 2 1的合成(图2) 2．1 乙酰乙酸叔丁酯(21)在亚硝酸钠和乙酸作用 下肟化得22，22的肟基还原为氨基后与乙酰乙酸 乙酯(23)环合得吡咯化合物24【“’ 】。酸性条件下选 择性水解、脱羧，得25，25在P0Cl3和DMF作用下 在5一位引入醛基得26，26在碱性条件下水解得5．醛 基．2，4．二甲基．1H-I1[~咯．3．羧酸(27) ， 】。也可以由 24直接经原甲酸三乙酯和三氟乙酸作用得26，再水 解得27[1“。27与2经羟醛缩合得3O，再与Ⅳ，N-Z．乙 基乙二胺 (28)进行酰胺化反应得It11,1 3]。27也可先 与28进行酰胺化得过渡态29后与2缩合得1112,14】。 也可由23经亚硝酸钠和乙酸肟化，再经还原后 闭环得吡咯化合物31[1 ，再经选择性水解得32后于 酸性条件下脱羧得25[1 。 2．2 二乙烯酮(33)与28反应得到34，与22进行环合 得吡咯化合物35，酸性条件下水解脱羧得36，36依 次与氯甲烯基二甲基氯化铵(37)和2反应得it12,17]。 35也可在原甲酸三乙酯和三氟乙酸作用下将叔 丁酯直接转化为醛基得38，再与2进行羟醛缩合得 it 。 (文献检索至CA2007年第146卷) 参考文献： [1] Patyna S，Laird AD，Mendel DB，et a1．SU14813：a novel multiple receptor tyrosine kinase inhibitor with potent antiangiogenic and antitumor activity[J]．Mol Cancer Ther， 2006，5(7)：1774—1782． [2] Izzedine H，Buhaescul I，Rixe O，et a1．Sunitinib malate[J]． Cancer Chemother 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