医药学论文-锯齿状腺瘤研究进展

医药学 论文 政研论文下载论文大学下载论文大学下载关于长拳的论文浙大论文封面下载 -锯齿状腺瘤研究进展 作者:吴晓华 【关键词】 结直肠肿瘤;锯齿状腺瘤;腺癌 1BRAF及KRAS突变一般认为，大多数的散发性大肠癌源自APC等肿瘤抑制基因的缺失、突变，以及后天性染色体不稳定性。而锯齿状通路则不同，其基因突变一般不累及APC基因，且KRAS突变率较低，但却出现较高频率的p53、BRAF等基因的突变[6 8]，以及TGFβR?、BAX和IGF?R等基因的突变。新近的研究报道多集中在原癌基因BRAF及KRAS突变上。我们知道，RAS蛋白参与生长因子活化的RAS RAF MEK ERK MAP激酶通路，介导细胞对生长信号的反应，调节细胞分化、增殖、逃逸和凋亡。体细胞RAS基因突变，导致这一信号通路激活及恶性转化在人类癌症中十分常见。而BRAF基因属于RAF基因家族，位于染色体7q34，(已知有3个家族成员，即Raf 1，BRAF和ARAF)。编码一个67,99KD的胞浆丝氨酸/苏氨酸激酶，该激酶位于有丝分裂原活化蛋白激酶/细胞外信号激酶(MAPK/ERK)途径的入口处，它将细胞 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面的受体和RAS蛋白通过MEK和ERK与核内的转录因子相连接，从而调节细胞的生长、发育。BRAF突变可激活上述信号通路，在肿瘤发生发展中起重要作用。BRAF突变可见于恶性黑色素瘤、结直肠癌、卵巢交界性(低度恶性潜能)肿瘤，也可见于良性黑色素细胞痣及肺癌。在SA中，多宗资料显示BRAF及KRAS突变呈相互排斥现象[8, 9]。Tsun LC等[9]的研究表明，SA发生BRAF突变及KRAS突变分别为100%、0;Lee EJ等[10]的结果为77.1%、8.6%;Yang S等[8]则是60%、28%。 Tsun LC等[9]发现90%伴不典型的锯齿状息肉显示BRAF或KRAS突变，认为 RAS RAF MEK ERK MAP激酶通路在SA的发生上起重要作用，并认为BRAF突变可能与HP?SA演变有关，而KRAS突变则与HP?传统腺瘤演变有关。另一种观点认为， BRAS突变是SAs的早期、临界事件[10, 11]，结肠的大多数SAs是由微泡型HPs通过BRAF突变演变而来，而左侧结肠的有些SAs则是由KRAS突变而来[10]。 2MSI与CpG岛甲基化 通过锯齿状途径发生的大肠癌多位于近侧端，与HNPCC类似的是，两者均不累及APC基因，但具有MSI H[8]。基因组不稳定可能有两种机制[12]: ?MMR基因缺失(MMR )，由于点突变、插入、缺失等所致;?MMR基因不缺失(MMR+)，但发生甲基化等，致染色体结构易变。显然，在SA，hMLH1高甲基化是其MSI的主要原因。Konishi K等[13]的一组数据表明，传统腺瘤、HP及SA的MSI H(两个以上位点)分别为5%、8%和21%，在9个显示MSI H的SA中，有8个(89%)显示hMLH 1缺失，认为SA，尤其是pure type SA较传统腺瘤更易出现基因的不稳定性和hMLH1的缺失。Oh K [14]进而发现，上皮不典型程度越重，hMLH1及MGMT缺失越为明显。Jass JR [5]认为在锯齿状通路中，基因的不稳定性很可能是恶性转化的重要限速步骤(rate limiting step)，而MLH1和MGMT(O 6 甲基鸟嘌呤 DNA转甲基酶)的甲基化及失活被认为是导致基因不稳定性的关键步骤(critical step)。除错配修复基因如hMLH1发生异常甲基化外，在锯齿状通路中还存在多种基因的异常甲基化。Dong SM等[7]发现，在肿瘤发生的早期就出现SLC5A8(Tumor specific promoter)甲基化，并认为p16、 p14、 MGMT、 TIMP3及FHIT基因的甲基化在肿瘤发生中起重要作用。他们还发现，SA的CpG岛异常甲基化随着不典型程度增加而增加。此外，SA更易出现高甲基化聚集现象，即CIMP(CpG island methylator phenotype)。Park SJ等[15]通过检测p16、 bMLH1、 MINT (包括三个位点:MINT1、MINT2和MINT31)，发现散发性SA甲基化明显，同时两个或两个以上位点甲基化(CIMP H)占68%(15/22)，明显高于TA(18%，6/34)。Yang S等报道[8]， SA较HP有更高频率的甲基化，92%的SA为CIMP，HP为73.4%;其中CIMP H，在SA为80.0%， HP则为51.9%。而按SA的各亚型 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 ，伴异常增生的锯齿状息肉(SPAPs)、微泡型(microvesicular)锯齿状息肉(MVSPs)及杯状细胞(型)锯齿状息肉(GCSPs)发生CIMP的频率则依次递减，其中伴异常增生的锯齿状息肉(SPAPs) 文献报道CIMP的最高发生率可达92.3%[16]，而杯状细胞(型)锯齿状息肉(GCSPs)则为 15.4%,46.2%[8, 16]。 3SA与MSI H散发性大肠癌在散发性结直肠癌中，有10%~15%发生MSI。MSI H的结 直肠癌与HNPCC相似，都表现为MSI H，并常发生在近端结肠、边界较清楚、伴肿瘤浸润 性淋巴细胞，但两者在启动子甲基化、BRAF突变等基因水平上明显不同。已知HNPCC为生殖 细胞MMR突变致DNA错配修复缺陷，其甲基化、BRAF突变频率明显较低。而MSI的散发性CRC， 则是由于hMLH1异常甲基化导致DNA错配修复缺陷，从而发生MSI。Nicholas JH [17]将结 直肠癌分为MSI和MSS两组，发现MSI组(13例)的所有病例(100%)均有hMLH1基因启动 子甲基化，其中有10例(76.9%)hMLH1蛋白表达缺失，而MSS组(4例)中无1例出现hMLH1 基因启动子甲基化及hMLH1蛋白表达缺失。McGivern A[18]的研究显示散发性MSI H结直 肠癌出现多基因甲基化:59%的散发性MSI H CRC显示HMLH1、 HPP1、 MGMT、 p16及p14 甲基化，73%显示MINTs1、2、12及31甲基化， BRAF突变率为74%。Kambara T [11]发现， BRAF突变常见于SSA及散发性MSI H CRC，两者均有DNA 异常甲基化。散发性MSI H结 直肠癌与SA显示出的这些相似的遗传学特性，如MSI、hMLH1高甲基化及高BRAF突变率等， 表明两者的密切关联。由此，许多学者推测，由增生性息肉、混合性息肉及锯齿状腺瘤构成 的锯齿状通路可能是MSI H散发性结肠癌的发生路径[19]。人们还观察到， MSI H结直 肠癌附近多见SAs、HPs，而罕见传统腺瘤[14， 17]。而Tsun LC[9]更直接观察到了HP演变 为SA直至癌的形态变化，并发现11%的SA已发生粘膜内癌。总之，SA是一类独特的大肠腺 瘤，目前广泛认为其是MSI散发性大肠癌的癌前病变。它与传统腺瘤存在诸多不同，在分子 遗传学上，以具有MSI、CIMP及高频率的BRAF突变等为特点，其表遗传学改变(异常甲基化) 是发生MSI的主要原因，并被认为是肿瘤发生的重要环节。 4国内研究状况及展望国内对该病的认识较晚，至九十年代后期，开始有学者撰文介绍 SA，并陆续有小宗病例报道，迄今报道总例数仅50余例，且多为内窥镜病例报道，鲜有病理 研究以及分子遗传学的深入研究报道。临床上，SA相关病变如ACF、HP、MP等并不少见，但 大多病理医师并未把SA作为一个独立疾病而进行诊断，常把其归入HP或一般腺瘤。国内有 关SA的研究尚有许多空白，许多问题亟待探讨，如流行病学情况、分子遗传病学状态等，给 大肠癌研究提供了一个新的广阔空间。 作者:吴晓华 【参考文献】 ,1,Longacre TA, Fenoglio Preiser CM. 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