肝纤维化的现代药物治疗研究

肝纤维化的现代药物治疗研究 肝纤维化的现代药物治疗研究 0肝纤维化的现代药物治疗研究 河南省平顶山市第一人民医院程 书 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf 权教授 [中图分类号]R575[文献标识码]A[文章编~]1671—945(2005)03—0036-05 [摘要]对细胞因子类及有关抑制剂,抗炎药物,某些抗代谢类药物及钙拮抗剂等近年 在慢性肝炎,肝纤维化方面的最新研究与应用探索情况进行了综述. [关?词]慢性肝炎;肝纤维化;药物治疗 肝纤维化(耶)是一组自然转归缓慢的临床和病理学综合 征,以渐进性炎症活动为特征,是慢性肝炎(CHS)发展为肝硬化 (Hc)或恶变为肝细胞癌(HCC)的过渡环节.HF的治疗涉及祛除 调整免疫,抑制肝细胞炎症,防止肝细胞坏死和损伤, 病因, 阻抑细胞外基质(ECM)增生与沉积,促进ECM降解,改善微 循环及代谢障碍,减少并发症(如门脉高压等)等诸多环节. 临床治疗应满足安全,有效并对肝脏具有特异性靶向的要求. 兹将目前研究与开发的具有抗HF应用前景的药物总结如下. 细胞因子类及有关抑制剂 1.IL-IO[I-3]:IL-IO由Th2细胞产生,是细胞因子中 唯一具有免疫下调作用的细胞因子,对免疫功能和炎症过程 有广泛影响,被称为是继肾上腺糖皮质激素之后的另外一种 可通过巨噬细胞抑制部分细胞因子的产生 重要的抗炎药物. 和释放,在T细胞激活期间抑制巨噬细胞的辅助功能.IL-1o 通过调控炎症反应而保护肝功能已在多项实验中得到证实. Louis动物实验发现,大鼠肝损伤后给予IL-1o可使肿瘤坏死 因子(TNF-0【)分泌减少,炎性损害明显减轻,ALT恢复正 常.目前认为IL-1O的肝细胞保护作用主要机制为:?抑制肝 损害时前炎性细胞因子的分泌;?抑制中性粒细胞的激活和粘 36l中国处方药20o5..NO.36 附分子(ICAM-I)的表达,进而抑制其粘附;?抑制组织因子 的表达从而抑制淋巴窦内DIC的发生;?抑制肝损伤时的急性 增殖反应.其综合作用的结果是对抗肝细胞炎症,阻抑肝的 发生.Nelson等应用重组IL-1O针剂25mg/kg每Et1次,或 50mg/kg每周3次皮下注射,疗程1年,治疗3o例慢性丙型 肝炎(HCV),发现用药后尽管HCV-RNA滴度无明显改变,但血 清ALT水平,炎症指数,纤维化程度积分均明显进步,患者 耐受性良好.IL_1O还可调低前炎症反应,抑制HF的发生.在 一 项临床研究中,24例对IFN-0【治疗无应答的HCV病人,接 受IL_1O治疗3个月,5/24患者的ALT水平持久复常,19/24 患者肝组织炎症减轻,其中有l1例炎症评分下降2分以上. 14/24患者肝纤维化程度减轻,但仍未取得病毒学应答.虽然 如此,对无病毒学应答的病人,抗肝纤维化作用亦十分重要. IL-1O的疗效有待进一步评估. 2.细胞因子受体[',]:Neuman证实TNF一0【单克隆抗体 通过中和内源性TNF一而明显降低肝脏中羟脯氨酸含量和胶 原沉积,减轻耶程度;Mancini发现IL-1受体拮抗剂有对抗耶 作用;George发现用含细胞外段的可溶性?型转化生长因子一 D(TGF_D)受体能有效阻止肝星状细胞(HSC)激活,并减 少I型胶原mRNA的表达和耶程度.由于细胞因子的调控网络 及其与肝纤维化之间的内在联系尚未能 确切明了,细胞因子受体疗法尚处于实 验探索阶段,目前此类药物仍未问世. 3.卤呋酮[6,7】:目前认为,卤呋 酮为一种特异的I型前胶原基因表达抑 制剂,在实验性HF模型中,低浓度即可 抑制I型前胶原的表达与合成.饮食中 加入低浓度(5mg/kg)的卤呋酮即可有 效防止HF及Hc的发生.由于其特异性 地作用于I型胶原转录水平,被视为一 个最有前途的抗HF药物. 4.己酮可可碱(PTX)[B-10]:PTX为 一 种低分子量的甲基黄嘌呤衍生物,是 I型胶原合成的强大抑制剂.Lieber 和Austin等研究发现PTX通过抑制HSC 增殖,减轻ECM沉积,阻止某些细胞因 子介导的HSC增殖作用,并可抑制HSC 转化.PTX还可明显抑制Kupffer细胞 合成炎性介质,减轻肝内炎症及肝细胞 损伤程度,对CHS和Hc呈现一系列有益 的治疗效应.Isbrucker发现,血小板 衍化生长因子(PDGF)能刺激大鼠肝星 形细胞的增殖,促进肌成纤维细胞胶原 的分泌,并使胶原分解受抑.PTX可特 异抑制PDGF的上述作用,降低PDGF刺 激下的细胞外信号调节激酶和其他细胞 内调节通道的活性,从而抑制胶原增 生.Akriviadis认为,PTX作为一种非 选择性磷脂酶抑制剂,可抑制TNF-a基 因的转录,减低TNF-0【下游效应因子的 水平,包括其他炎性细胞因子,化学因 子和粘附因子的表达.近年的研究表 明,PTX的第二代代谢产物有更强的抗 纤维化作用,它们都可抑制细胞色素氧 化酶一450,而肌成纤维细胞内含有PTX 的代谢酶.101例急性酒精性肝病(ALD) 病人随机分组,发现应用PTX(400mg 每日3次,口服4周)可显着降低严重 患者的死亡率(PTX治疗组为24%,安慰 剂对照组为46%),肝肾综合征的发生率 亦显着下降. 5.秋水仙碱[it.12】:秋水仙碱为 一 种抗微管药物,不仅可抑制微管蛋白 的聚合,干扰细胞的胶原成分分泌,增 强胶原酶的活性,还可作用于巨噬细 胞,抑制单核细胞因子和生长因子的释 放,减少IL-1的分泌.Stickel观察100 例Hc,用1mg/d每周5天口服,随访长 达14年,发现治疗组1o年生存期明显 延长(中位存活时间分别为11年,3.5 年;累计生存率为56%和20%),且有效 改善症状,肝病理亦有一定程度改善 (治疗组3O例连续肝活检9例好转,对 照组14例0例好转).鉴于秋水仙碱有 微管蛋白毒性,限制了其广泛的临床应 用.近来发现它的衍生物三甲胺秋水仙 碱可通过增加间质降解而抗纤维化,且 不干扰微管蛋白,是一种有希望的治疗 肝纤维化药物. 6.别嘌呤醇[13]:别嘌呤醇为一 种抗痛风药物,Tjwa研究发现,本剂对 CHS和Hc可抑制亢进的体液免疫,激活 细胞免疫,阻止肝脏的脂肪变性,抑制 肝组织的纤维增生.并具有消退黄疸, 降低转氨酶,改善蛋白代谢,减少腹水 的产生等有益作用.应用方法为0.1, 0.3mg,每日3次口服. 7.乌司他丁(ulinastatin,UTI)?4]: 乌司他丁是从人尿中提取的一种糖蛋白 水解酶抑制剂,临床主要用于抗肿瘤 消化疾病治疗专题 和预防化疗药物的肾毒性.目前认为, UTI是一种广谱的酶抑制药物,对肝, 肾等多种脏器有保护作用.近年运用 UTI治疗肝癌术后患者发现,患者原来 合并的Hc亦得以同步改善,低下的细 胞免疫功能较快恢复,淋巴细胞数量 和NK细胞活性明显提高.实验发现, UTI通过抑制机体氧自由基的产生,减 轻肝组织脂质过氧化反应,稳定溶酶 体膜,抑制溶酶体释放,清除内毒素, 对肝缺血再灌注损伤起保护作用,可 预防和阻碍肝损害的出现.Furukawa 已将UTI用于治疗ALD. 8.沙利度胺(thalidomide)??16]: 即反应停,又名肽胺哌啶酮,5o年代曾 被广泛用于妊娠呕吐,因致胎儿畸形而 禁用.近年发现,本剂是一种强力的抗 F-0【药物.预先给予沙利度胺20mg/kz, 可使脂多糖诱导的大鼠TN卜0【合成减少 93%,TNF-0【mRNA合成减少70%,IL_6水 平降低50%,用药后脂多糖的半数致死 量明显提高.进一步的研究发现,沙利 度胺通过抑制单核细胞的TNF-0【和其 他细胞因子的产生,阻碍由上述细胞因 子共同参与诱导的严重肝损害,在各种 严重肝病的治疗中有极大价值. 9.卡莫司他[1刀:卡莫司他甲磺酸 盐是—种丝氨酸蛋白酶抑制剂,能减少潜 在T(T--p结合蛋白的连接和活性T(T--p 的释放.减轻实验性动物HF的病情. 1O.双吡啶:可通过络合铁离子 而抑制脯氨酸羟化酶的活性,使新合 成的胶原0【一肽链因羟化受抑,不能形 成三股螺旋而在细胞内被降解.近年 还发现本剂能降低?型胶原mRNA的稳 但应用于HF尚有待时日. 定性而使胶原合成减少, 抗炎药物 1.依布硒啉(ebselen)[18?1Q]:是一种消炎镇痛药,具 有较强的抗氧化作用.新加坡SWasser等报道依布硒啉可 以降低CCI,中毒大鼠肝脏的TGF-D和I,10型前胶原mRNA 水平,还可降低黄曲霉毒素B1中毒Fischer大鼠肝脏甲胎蛋 白(AFP),TGF-0【及胎盘型谷胱甘肽一S-转移酶的表达水平, 因此具有抗实验性HF化和预防HCC的作用.最近有人发现Hc 时常有肝内大,中血管的血栓形成,因而它可能是促进纤维 化进展的因素. 2.曲尼司特[如】:曲尼司特原为一种用于治疗过敏性疾 病的抗炎药物,近年研究发现它可抑制成纤维细胞合成胶原, 减少星形细胞的DNA合成,减少平滑肌肌动蛋白一0【(0【一SMA) 和前胶原及转化生长因子一D(TGF-D)的表达,使受试动物 实验性HF程度减轻,进展变慢,血清纤维化标记检测值降低. 3.6一巯基嘌呤(6_HP):Muuchen等应用6一治疗,开 始200mg/d,稳定后改为100,150mg/d维持,作为HF治疗 组.结果示6—可使74%的患者获临床好转,58%的肝病理增 生性改变停止,55%炎症消退,23%ALT复常.一项包括403例 HF的试验显示53.3%有效,但效果明显者仅1o.7‰Misiills 报道,82例HF分为2组观察,前者应用激素加6一或仅用二 者之一,后者不用免疫治疗,8年后计算累计病死率两组无差 异.因此对HF是否应用6一宜以临床具体情况酌定. 4.氨基乙磺酸[21,22]:为一种消炎镇痛药物,Hellemans 实验发现,本剂可抑制CQ4引发的大鼠肝脏胶原mRNA表达以 及?型胶原(?_C),层粘蛋白(LN),透明质酸(HA)沉积, 从而对肝损害呈现良好的保护作用. 5.前列腺素E2(PGE2)[23?24]:据Ruwart报道,PGE2能增 加细胞内cAMP水平,减少胶原的产生,抑制胶原蛋白的合成. 在鼠HF模型中,以100g/kg皮下注射或250g/kg口服, 可预防HF的发展.Peters发现,PGE2能抑制脯氨酸与胶原蛋 白的结合,并对细胞内外胶原降解起到加速作用.其肝血管 扩张效应还可保护肝细胞,减轻炎症反应,亦有利于机体产 生抗HF物质. 38l中国处方药2005.3.N0娜 抗代谢类药物 1.非诺贝特[:非诺贝特为贝特类降脂药,对高脂血 症的安全有效性已被证实.Ohira等近年对7例原发性胆汁性 肝硬化用熊去氧胆酸(UDEA)治疗1,8年肝脏酶谱和炎症程 度无改善的患者,加用非诺贝特150,200mg/d,6个月后瘙 痒,乏力等症状减轻,血清酶谱改善.认为本剂通过对过氧 化物酶增生活化受体(PPAR-0【)发生作用,独特性地调节 转氨酶基因,利于患者肝功能的好转. 2.奥利司他[】:是脂肪酶的强效抑制剂,主要用于 肥胖症的治疗.因非酒精性脂肪性肝炎(NASH)与肥胖关系 密切,近年运用奥利司他治疗NASH成功.一组体重指数>27, 伴有肝功能异常的NASH,服用奥利司他120mg每日3次,进 食时服用,配合低热卡饮食,24周为1疗程.有效者维持治 疗时间应在1年以上.结果所有用药者体重均下降10%以上, 6周后肝功能即开始明显改善,有效率86.2%,94%肝/脾cT 密度比值增加,肝组织学亦明显好转. 3.曲格列酮27】:鉴于磺脲类药物可导致胰腺D细胞功 能衰竭,脂肪蓄积和脂质代谢障碍,Katoh等近年尝试用曲格 列酮与磺脲类联用预防内脏性肥胖和改善脂肪肝,收到良好 的效果.78例给予格列苯脲控制良好的2型糖尿病合并内脏 性肥胖和脂肪肝者随机分为:?加用曲格列酮组(400mg/d), 共4o人;?安慰剂对照组38人;两组均监测24周.每日格列 苯脲的剂量根据糖化血红蛋白Alc(HbAlc)水平而定.肝脏和 股肌脂肪蓄积通过cT扫描测定的亨氏(Hounsfield)单位衡 量.内脏脂肪蓄积(V),皮下脂肪蓄积(S)和二者的比值(v/ S)也通过cT扫描测定的亨氏单位值来决定.在观察期间与 对照组相比,加用曲格列酮组格列苯脲的每日用量明显减少 (从4.05?2.50mg/d减到1.84?1.65mg/d),空腹血浆中胰 岛素水平升高(从8.47?4.62mU/mL升至1O.49?3.28mU/mL). 曲格列酮组与对照组相比,血清三酰甘油和内环境稳定模 型中的胰岛素抵抗指数(HOMA-R)也明显降低.cT扫描肝 脏平均亨氏单位减少,与对照组相比有显着性差异.内脏脂 肪面积和V/S比值在增加曲格列酮组与对照组相比亦明显减少. 曲格列酮可逆转2型糖尿病伴有的脂肪蓄积,减少每日格列 苯脲的剂量,保护空腹胰岛素分泌潜力和防止脂质代谢异常, 对糖尿病伴脂肪肝的治疗有益. 4.二甲双胍[28'29]:脂肪肝目前 尚无特效的药物治疗,由于脂肪肝常伴 有高胰岛素血症和胰岛素抵抗,因此胰 岛素增敏药物可能对脂肪肝有益.为评 价这一可能性,Lin等用二甲双胍治疗 伴有脂肪肝和胰岛素抵抗的ob/ob小 鼠,可使脂肪性肝病改善,肝肿大,脂 肪变性和转氨酶异常逆转.治疗机制可 能与二甲双胍抑制肝脏内肿瘤坏死因子 TNF.o【和TNF.0【诱导的细胞因子的表 达,从而促进肝内脂质的蓄积和ATP的 耗竭.Lin等进一步检验了二甲双胍 (350g?kg-?d-,共4周)对ob/ob 小鼠脂肪变性的作用,ob/ob小鼠给药 前ALT水a]zi~300IU/L,治疗后降至100 二甲双胍对进行治疗干预小 Iu/L以下. 鼠的体重无影响,但肝重与体重比值却 降低了43%,因此认为二甲双胍不仅可以 减轻肝脏脂肪变性的程度,而且可改善 脂肪性肝炎的炎症情况.Marchesini对 2O例NASH'~治疗试验,14例服用500mg, 每日8次,共4个月,6例不服药者作为 对照.结果治疗组的ALT水平显着降低, 6例恢复正常,肝脏体积减少了20%,胰 岛素的敏感性显着提高. 5.丙基硫氧嘧啶(PTU)[30.31]:鉴 于多数严重ALD发生于肝腺泡3区(中央 静脉周围区),酷似肝缺血性损害;长期摄 取酒精的动物和人呈高代谢状态,正常 情况下处于相对缺氧状态的肝腺泡3区 在酒精中毒时更易受损.实验研究显示 PTU可部分地防止摄取酒精的动物发生 缺氧性肝损害,改善酒精性Hc患者的远 期生存率,因而近年有研究尝试以PTU治 疗活动性ALD.目前认为,PTU对酒精摄 入量相对较少的严重病例确有降低病死 率,改善预后之益,因此临床用药时应 恰当选择病例,以提高PTU的疗效. 6.丙丁酚(probuco1)[32?33]:NASH 病理过程的最终阶段之一是肝细胞的氧 化损伤,丙丁酚作为一种具有强烈抗氧 化作用的降脂剂,能够显着降低NASH患 者的ALT水平.据Merat试用于3O例经 随机分为治疗组 活检证实NASH的患者, 和对照组,应用丙丁酚500mg/d或安慰 剂,连续26周.治疗组AST平均水平由 81.9降至36.2,ALT由102.2降至44.7, 50%的患者AST和ALT水平恢复正常,但 对照组患者无一恢复正常.认为丙丁酚 对NASH是一种方便有效的保肝治疗药 物,值得临床推广应用. 7.复方阿嚷米特(Ora-ga11in):由 利胆的阿嗪米特和消胀的二甲基硅油 及消化酶组成.前者可有效增加胆汁 的分泌量,促进胆红素及胆固醇等成 分自胆道排出,促进胰液的分泌,改善 机体消化与吸收能力.常用剂量为每 次2片,每日3次口服.适用于慢性乙 型肝炎,肝炎后综合征消化症状明显 及慢性肝病合并胆石症,胆囊炎者.对 患者的食欲不振,腹痛,嗳气,厌油, 腹泻等症状的有效率达60%以上,安全 性高,耐受性好. 8.脯氨酸类似物[34.35]:脯氨酸 类似物可通过取代脯氨酸而结合到前胶 原中,形成非螺旋胶原.后者易为蛋白 酶水解,致使肝细胞外间质形成减少. 目前仅限于动物试验,因其毒性较大, 尚未试用于临床.此类化合物有丫丁 消化疾病治疗专题 啶,顺一4.羟基脯氨酸等.另有研究发 现精氨酸及其类似物(Convanne)可阻 致使胶原分子 止切断前胶原两端的肽, 形成受阻,稳定性变差.Cadaverine, Lysine亦有类似作用. 其他 1.钙拮抗剂哺]:钙离子是肝细胞 内重要的信使物质,与细胞的增殖,分 化,分泌及收缩等诸多生理,病理过程 密切相关.肝细胞受损时,ca即可通 过细胞膜上的钙通道流入细胞内,参与 肝细胞的损伤过程.钙拮抗剂通过抑制 钙离子内流,防止肝细胞过负荷所致的 能量代谢紊乱,并抑制氧化代谢,增加 肝血流量,阻断Kupffer细胞的L通道而 产生肝保护作用.还可增加对肝毒性损 伤的肝小叶中央区供氧,改变花生四烯 酸的代谢途径,提高环氧酶活性,减轻 肝细胞坏死的程度;对HC门脉高压,可 减少肝内短路,降低门脉血流阻力,增 加氧耗,改善肝功能;对肝可抑制成纤 维细胞增殖和胶原与蛋白多糖的合成, 降低Pc?,HA,LN,从而抑制肝和HC的 形成.对梗阻性黄疸和肝癌患者的肝细 胞有良好的保护作用.钙拮抗剂毒副作 用小,适合各种肝损害及CHS的长期服 药,合并消化性溃疡及心脏病人尤然.目 前推荐硝苯啶的用法为第1月服10mg, 每日3次,第2月为10mg,每日2次,第 3个月开始5mg,每日2次维持.但临床 最好应依据血压调整最佳剂量. 三氟拉嗪(trifluoperazine)[3刀: 2. 为一种钙调蛋白拮抗剂,近年动物实验 证实本剂具有较好的抗肝作用.其浓度 为10,20tool/L时抑制作用增强,呈明显的线性浓度依赖 关系.三氟拉嗪的常规用法为:1mg,每日3次,口服. 3.消炎痛啪,00]:近年发现,消炎痛可抑制前列腺素合 成,增强IFN-0【的抗病毒活性和IL-2的免疫反应,并可增 加CHB患者的抗体应答.据Kapicioglu等报告,42例HBV携 带者,服用消炎痛75mg/d治疗6个月后,32例HBV-DNA阳性 者2o例阴转,5例患者HBeAg转阴.因用量小,未发现不良 反应.且消炎痛药源充足,口服方便,值得临床进一步验证. 4.马洛替酯(maloti1ate)[柏]:马洛替酯是一种肝脏蛋 白合成诱导剂,可增加蛋白质DNA和RNA的比值,诱导细胞色 素P和6一磷酸葡萄糖脱氢酶的活性.通过抑制肝脏炎症反 应,减少炎性细胞分泌,激活胶原合成因子,从而达到抑制 胶原合成的作用.Dumont实验证实,马洛替酯可减轻受试动 物的肝脏炎症及HF,阻止肝脏胶原的合成和堆积.Nojgaard 等新近的研究还发现,马洛替酯可阻断乙醛的促胶原合成作 用,抑制有毒炎性介质如白三烯的产生,防止HF的形成.临 床应用经验已经证明,服用马洛替酯后可提高Hc患者的血浆 白蛋白,降低球蛋白,改善临床症状,消退腹水和下肢浮肿. 理想的抗HF药物应当具备以下条件:药物活性仅局限于 肝脏;药理作用应专一针对胶原合成或降解或其它细胞外基质 的某一关键成分;应用安全,无毒副作用.目前的基础和实验 研究虽然已发现了具有保肝作用的许多药物,但在临床应用 方面仍无实质性突破,许多动物试验的结果在人体内重复性 并非一致,其血药浓度与细胞屏障作用亦难等同.因此,保 肝药物的研发道路尚很漫长,需要全球多学科,跨专业科技 人员交互渗透,协同努力,共同完成这一艰巨重任.? 参考文献 【1】Hamadan,YatsuhashlH,YanoK,eta1. 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