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[精品PPT]细胞信号转导异常与疾病
细胞信号转导异常与疾病 第一节 细胞信号转导系统概述 细胞通讯(cell communication):指一个细胞发 出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反 应的过程。 细胞通讯主要有三种方式: ?1 细胞间隙连接 ?2 膜表面分子接触通讯 ?3 化学通讯 信号转导(signal transduction): 指外界信 号(如光、电、化学分子)与细胞细胞表面受体 作用，通过影响细胞内信使的水平变化，进而引 起细胞应答反应的一系列过程。 不同信号转导通路之间存在交差对话(cross talk一、细胞信号转导的基本过程和机制 一信号的接受和转导 细胞信号分子: 生物细胞所接受的信号既可以使物理信号(光、 热、电流)，也可以是化学信号，但是在有机体间 和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。 从产生和作用方式来看可分为内分泌激 素、神经递质、局部化学介导因子和气体分子等四 类。 受体:核受体 膜受体控制信号转导蛋白活性的方式:1.通过配体调节2.通过G蛋白调节 蛋 G 白 分 子 开 关3.通过可逆磷酸化调节二信号对靶蛋白的调节 最重要的方式是可逆性的磷酸化调节三膜受体介导的信号转导通路举例 以GPCR介导的信号转导通路为例
AC Gi 抑制AC Gq G12 激活PLCβ 激活小G 蛋白RhoGEF 而激活小G 蛋Gs 激活
白1.通过Gs，激活AC，并引发cAMP-PKA途径 β肾上腺素能受体 胰高血糖素受体 激活Gs增加AC活性 使许多Pr特定Ser/Thr残 基磷酸化从而调节物质 cAMP 代谢和基因表达 PKA 促进心肌钙转运 增加肝脏 进入核内PKA 心肌收缩性增强 糖原分解 激活靶基因转录2.通过Gi，抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致与Gs相反
通过Gq蛋白，激活PLCβ，产生双信使DAG和IP34.G蛋白-其他磷脂酶途径的效应3.
5.激活MAPK家族成员的信号通路6.PI-3K-PKB通路7.离子通道途径二、细胞信号转导系统的调节 主要介绍受体调节1.受体数量的调节 向下调节:受体数量减少 向上调节:受体数量增多 机制: 受体合成速度和/或分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环 受体的位移或活性部位的暴露 配体与受体之间还存在异源性调节2.受体亲和力调节 受体磷酸化与脱磷酸化 Gs Gs Gs GRK P P PKA P Β抑制蛋白 再循环 内吞 受体去磷酸化 低pH P P Β抑制蛋白 溶酶体 降解 当体内某种激素/配体剧烈变化时，受体的改变可缓冲激素/配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展;亦可造成长期应用某一药物时出现药效减退。 脱敏:受体接触激素/配体一定时间后其功能减退， 对特定配体的反应性减弱。 高敏:受体接触激素/配体一定时间后其功能增强， 对特定配体的反应性增强。第二节 信号转导异常的原因和机制 一、信号转导异常的原因 一 生物学因素 通过Toll样受体介导 在病原体感染和炎症反应中起重要作 用 干扰细胞内信号转导通路 如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病 TLR Toll-like Receptor果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白TLR4(1998)，哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白跨膜受体 胞外部分:富含亮氨酸重复序列 胞内部分:与IL-1受体相似 真菌、酵母、细菌、螺 病毒 C pG-DNA 旋体、支原体脂蛋白 LPS dsRN TLR- A TLR-2 TLR-1610 TLR-4 TLR-3 79 MyD88
TRIF MyD88 TRIF TIRAP MyD88 TIRAPCell IRAK MAPK TRAF6 IRF-3 1 K IKK
MAPK IB/NFB ERK P38 JNK MyD88依赖性炎症基 MyD88非依赖性诱导干扰素 因转录 基因转录 IFN TNF IL-1 IL-6 IFN IFN TNF IL-1 IL-6 /Cell TNFR1 TNFR2
IL-1R IL-6R IFNR 2 P55 P75 IRAK JAK1 TRAD TRAF2 JAK1 D TRAF1 TRAF 2 6
TyK2 TyK2 FADD RIP MAPK TRAF2 IKK K STAT 13 STAT TAK1 124 Caspas
TAB1 MAPK e NFB APRF ISGE STAT NFB AP-1 AAF JUN 细胞 炎症和 ?型急性期蛋白 INF 凋亡 细胞激活 ?型急性期蛋白 图4 TLR及其下游通路假设 霍乱弧菌产生分泌的外毒素(霍乱毒素)，有选择性的催化Gsα亚基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆激活状态不断刺激AC生成cAMP胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻和脱水。二 理化因素 体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点 机械刺激 电离辐射三 遗传因素染色体异常信号转导蛋白基因突变 信号转导蛋白数量改变 信号转导蛋白功能改变 失活性突变 如TSHR的失活性突变 TSH抵抗征 功能获得性突变 如TSHR的失活性突变 甲亢显性负性作用(dominant negative effect):某些 信号转导蛋白突变后不仅自身无功能， 还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的 作用。这种作用被称为显性负性作用。 具有显性负性作用的突变体被称为显性 负性突变体(dominant negative mutant。组成型激活突变(constitutively activated mutation) 某些信号转导蛋白在突变后获得了自 发激活和持续性激活的能力。
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