PMC治疗SLE患者前瞻性、对照开放研究及Th细胞异常分子相关分子基因表达探讨

PMC治疗SLE患者前瞻性、对照开放研究及Th细胞异常分子相关分子基因表达探讨 PMC治疗SLE患者前瞻性、对照开放研究及Th细胞异常 分子相关分子基因表达探讨 上海第二医科大学 博士学位论文 文中缩写 白介素 白介素一受体 ‘ 辅助细胞 系统性红斑狼疮 疾病活动指标 结合蛋白 ? 类趋化细胞因子受体 调控因子 ? 抑制因子 ? ? 天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶 信号转录转导和激活因子 胆固醇 甘油三酯 血糖 尿蛋白 一二堂篁星三垦型型一 竖圭堂垡笙壅 治疗患者前瞻性、对照、开放研究及细胞 调控分化相关分子表达研究 中文摘要 治疗患者前瞻性、对照、开放研究 【研究背景】是一以活动一缓解一活动相互交替的自身免疫性疾病,在 治疗方面,激素的使用仍然是非常重要的,但由于缺乏对病情活动性的正 确判断,激素的使用存在有滥用和大剂量长期使用的缺陷,这给患者带来了 感染、 肥胖等许多的副作用。感染和心血管事件是目前导致死亡的主要原因,它们 与激 素的大剂量和长期使用有关。联合使用免疫抑制剂和小剂量激素小剂量激素 //氯喹./用于治疗轻~中度活动的患者不但能 控制病情,还能减少激素的副作用,为治疗提供新的策略,该 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 的提出 和使用在国内外尚属首次;此外对接受齐量激素氯喹和单独接受较 大剂量激素治疗患者的作用机理在调控细胞分化的分子水平进行研究尚 未见有报道。厂, 【目的】通过比较小剂量激素氯喹组组和仅用较大剂量 ./ 组治疗轻~中度活动患者的治疗疗效和副作用,并 从基因水平比较两组患者最前后和经治疗后病情稳定的患者调控细胞分化 的 免疫分子的差异,试图了解药物的部分作用机理。 【方法】我们进行了个月的前瞻性、对照、开放性临床药物疗效观察,以 积分作为病情活动性的判断指标评估患者病情控制情况,并观察患者红 斑和关节炎改善情况以及体重、血糖、血脂、骨密度等变化,以评估药物的 疗效 和其副作用。对两组患者的其中各例患者进行治疗前后、经个月治疗后病情 组例患者有关细胞分化调控分子 稳定组例和.// 、一 一、一、一、一及其相应受体~、一 和一及信号传递分子、、、;参与细胞凋亡分子、 早期细胞分化分子和参与炎症细胞迁移、黏附作用的、、、 方法进行检测。 的 【结果】.两组患者在治疗的过程中病情逐渐得到控制,积分 逐渐下降自治疗第个月后起积分显著较入组第个月时下降,均 ?.和 士 .;在观察的终止点第个月时积分分别降为 ..,即在个月的疗程中两组积分下降速度并无显著性差异。 组患者在治疗观察的个月病程中病情活动增加 ..// .%, ?的发生率较组显著性增高% , %, .,而病情加重的发生率间两组则无显著性差异%上海第二医科大学 博士学位论文 %. .;.//组出现器官肾脏受损的比率明显高于组% .。 .两组患者在治疗后观察的第个月起关节痛已基本得到控制,呈显著性 改善.且在前个月关节痛控制的速度无显著性差异.。 .两组患有红斑的患者经过个月治疗后红斑的比例均较入组时显著 降低.。 .治疗前两组患者血清甘油三酯’、甘油三酯、血糖、骨密度.?...?. .?... ? 并无显著性差异.?. . .?...?. .?..均. .治疗个 .?...?. .?. 月后两组间也无显著性差异.?. .. .?...? .?. 均.; 、和骨密度两组患者治疗前后自身对照比较也未见有差异,但.//?. 组患者治疗后较治疗前显著性升高 ?.,.。 .在两组患者中.经过个月的不同方案治疗.体重均有增加,但 组患者增加的幅度不大.?. .?.约为.;而.// 组则大.?. .?..约为.;.// 组患者自第个月起.其体重增加的速度明显地较组患者快 .。 组患者发生感染人次的频率次/人/年显著 ../ 性高于组患者.次/人/年 .次/人/年..;感染发生的机率也显著 %..。在发生感染的类型中包括有:上呼吸道感 高于组.% 染、皮肤真菌感染、泌尿系感染和疱疹病毒包括口唇疱疹和带状疱疹病毒感 染。 在感染类型上两组均无显著性差异。 .例患者在服用第一个月后出现和另例在服用氯喹第个月后出 现恶心;有例患者在服用第个月时出现有腹泻。例减少 ./,另例减少/,将减半量后血象恢复正常。例患 者在用的第三个月出现脱发,加大叶酸量至 后症状得以控制。 例患者在服用氯喹个月后出现眼部损害,停药半个月后好转。未能发现上述 治 疗方案对肝肾功能、肺部有损害。 .组患者经治疗后一和一的表达是降低的均., .、一、、表达升高均.;在服用较大剂量强的松 组患者仅发现.的水平显著降低.,其余与细胞分化相关的基 因表达无显著差异.。 表达在.// .病情均得到较好控制的情况下,除了一 组中较组中表达升高外.?. ..,.,一、一、 .、.、一 、一、一的表达均两组间无显著性差异 均.。与正常人组相比,两组患者经过治疗后,?的水平仍 .?.,.;一 低于正常人组,且以组较为明显.?.上海第二医科大学 博士学位论文 的表达在两组患者中较正常人比,基因表达水平是显著降低的值分别.和 .;而一】和?水平是显著升高的均.。 组患者 表达较正常人组升高. 。. ..// ?., ,、、、、、基因在组或 .// 组患者中的表达与正常人组的表达无显著性差异均.。 接受不同治疗方案的两组患者间上述基因的表达无显著性差异伊均.。 .与正常人组相比,组患者及.//强的松组患者.?.,.;.?. .?.,.和 的.?.基因表达均显著降低.?. .?.,.?. .?., 表达水平均 .。两组患者之间、、、 无显著性差异.。 值呈 .经治疗后两组患者病情活动性与 负相关,则与表达呈正相关一.,.;同理,与严一., .和..,. 表达呈正相关。厂一 【结论】.两种治疗方案在个月内控制病情活动性的速度方面无显著性差 异旭.// 组患者病情活动增力的发生率和出现器官肾脏受损的 方案好夕吖 比率较组显著性增高。可见治疗方案较.// .方案对控制面部红斑和关节炎均有效且疗效并不差于.// 方案。 组患者治疗后较治疗前显著性升高,而组无显 ../ 著变化。 , 组患者体重显著增加.但 .经过个月的不同方案治疗,.// 组患者自第个月起体重增加的速度 组患者增加的幅度不大;.// 明显地较组患者快。广一 组患者发生感染的频率、机率高于组,在感染 ..// 类型上两组均无显著性差异。 .和氯喹的不良反应主要包括有:恶心、腹泻、脱发、眼部改变, 而对肝肾功能、肺部则无影响。 .组患者经治疗后.和一的表达是降低,一、一、 组患者仅发现 、表达升毫在.// 的水平显著降低/, 组 表达在.// .病情得到较好控制的情况下,除了一 中较组中表达升高,其余基因表达无差是表明接受不同治疗方案的两组 患者间调控细胞分化基因的表达无显著性差异矿、?一一 .经治疗后两组患者病情活动性与表达和与、 表达呈正相关。 抗疟药疗效不良反应 糖皮质激素 【关键词】系统性红斑狼疮 上海第二医科大学 博士学位论文 、 中文摘要 患者细胞调控分化分子基因表达异常与临床意义的研究 【研究背景】细胞亚群及/类细胞因子平衡紊乱在系统性红斑狼 疮 ,的发病中起着重要的作用。由于 细胞的分化受到多环节的调控,调控细胞分化的免疫分子的异常可能也参与 了自身免疫性疾疾病的发生与发展。但有关这方面的报道较少且不系统、不 全面。 我们在前阶段的研究结果中发现初发患者出现?细胞亚群下 表达升 降,类细胞因子? 表达降低,类细胞因子一 高的基础,进一步探讨调控机制的异常在发病中的作用。 【目的】研究调控细胞的调控?细胞因子一、一、?、 。、一、一相应的受体一和?调 一及其受体?、? 控免疫分子:参与细胞转录调控水平、、、、一、 细胞趋化、粘附、迁移有关、、、、与细胞凋亡相关 、参与早期信号活化等基因水平表达在患者中 的表达异常,阐明类细胞亚群和细胞因子的调控机制紊乱在发病中的作 用。的方法检测了 【方法】采用目前国际上较为先进的 例初发患者细胞分化的细胞因子一、、一、? 及其受体?、一。、一、一相应的受体一的表达水 平,并以例正常人作为对照;进一步对初发例患者和经药物治疗、病 程较长但病情仍活动的例患者的、、、一 、、、、、等基因的表达,并以 被认为主要以升高为主的类风湿性关节炎患者和例正常人作为对 照,进行检测。 方法具有较高的特异性和稳定性,并 【结果】. 能以基因表达相差倍数进行显示,值得推广运用。 .初发组患者中.和.表达水平显著性低于正常人 对照组均.;.在有中度病情活动性的患者组中则更显著低于正 表达水平与正常人比无 常人组.;初发患者一和一 显著性差异.。 .与正常对照组比较,除了./比值显著低于正常组外., 未发现./一、./一、./一、一一比例在初 发组中有显著性差异均.。 .与正常对照组相比,.、.表达的水平在初发组患 则显著降低.;而在 者中是显著增高的均.; 两组问的表达无显著性差异.;组的患者其的。墅壁墨三堕登查堂 竖主兰垡堕窭 表达明显较正常人组和? 组升高。 .血清中组的初发患者的.表达水平较.组显著性 增高.;血清、十组的. 表达较.组显著性降低伊均 .。临床症状表现有/无面部红斑、关节炎组的患者上述细胞因子基因的表达 无显著性差异均.。 .与正常对照组相比,主要分布在细胞上,参与调控向方向 分化的、 的表达在初发组和病程较长、经过治疗仍活动 的组活动组患者更高和组中均显著增高活动组高于组;而 分布在细胞上参与调控向方向分化的在两组中表达 均降低两组间无差异,在组则升高但均低于两组;另一调控分子。 水平在初发、活动组中均增高活动组更高,组则降低高于初发 组,低于活动组。 .与正常对照组比,参与信号传导的早期活化分子在初发、活动的 组病人中是降低的但初发患者的表达较高,组中则无改变但低于 基因在初发组和活动组中表 活动组;参与细胞凋亡的 达均显著增高两组间无显著差异,而在组中无显著性差异两组均高 于组:参与炎症反应中细胞黏附、迁移的的表达在初发 组、活动组和组中均增高活动组高于初发组和组; 的表达在活动组和组中均增高组高于两组;在初发 组中表达降低,在组中升高均高于两组,而活动组中无显著性 差异;在初发组中无显著性差异,在活动组和组则显著性 增高组高于活动组 .疾病的不同阶段,其调控基因的表达有差异。细胞早期活化因子 的表达以及调控向分化的基因表达在早期初发的患者增高; 调控向分化的、基因和调控向方向分化的一基因、 、、、的基因均以病程长、经治疗仍活动 参与炎症反应 的病人表达高,仅和的表达两组间无差异 .初发患者调控向方向分化的、的基因表达水平与 患者相比是升高的,但、和调控向方向分化的、一以及 参与炎症反应的、、、表达水平则在组中较高。 】.病程较长、活动的患者与组病人比,调控向方向分化的 ?、、的表达均升高均.;除升高外,、 的表达均不及组患者的表达均.。与初发组患者相似,活动的 组病人与组比,和表达水平降低均.,但一的 水平升高.:的表达是降低的.。 】.有尿蛋白的患者与无尿蛋白出现的患者相比,调控向方向分 化的 .叭和向方向分化的和、的表达水平显 著增高均.。一二堕鳖垦型查堂一一 竖主堂堡堡壅 .有血小板降低的患者与无血小板降低的患者相比,、 的表达水平显著降低均., 、、的水平显著升 高均.。 .评估在病程长、活动的患者中病情活动性的与抗 抗体的高低成正相关.,与.、的表达呈负相关均.: .相关分析显示:初发患者中,一 表达水平与面部 红斑的出现呈正相关.:评估在病程长、活动的患者中病情活动性的 与抗抗体的高低成正相关.,与一、的表达呈 负相关均.;抗?的高低与.、一、.表达 水平成负相关均.,与、、、的表达间成正相关 均.;的滴度与一的表达水平成正相关与呈负相关。 .;的高低与成正相关.,与成负相关.、 .;红斑的出现与基因的表达相关.;关节炎的出现与、 、、有相关性均.;尿蛋白量的高低与的表达量呈 正相关.。 【结论】.病人存在的细胞亚群、间的失衡可能归因于调 控由向方向分化的调控因子.的及其相应的受体. 、 . 水平降低、调控由向方向分化的.、一 水平显著性升高所致。 .初发患者细胞亚群的减少和.水平的降低,可能是由于 和.的表达水平降低导致的,但是其中的 ?及其受体一 ./. /通路中的表达水平并未见显著降低,反倒升高; 的水平无明显改变,使用药物后还可能导致了表达降低。因此,在 患者中一、。通过和一在发挥调控/中的异常可能还通 过其他的调控途径或磷酸化及转位存在缺陷引起。 .虽然患者.的表达是增高的,但.水平和细胞亚群在 初发患者中均无显著升高的趋势,可能与其细胞内信号传导的的 表达降低及存在可能其他的调控途径有关。 .以占优势的患者中,调控向方向分化的的表达升高, 表达却下降;调控向分化的.表达降低,但的表达却升 高,可见中通过调控/分化也存在调控路径的异常。 .细胞早期活化因子的表达以及调控向分化的基因 在早期初发的患者较病程长、经治疗仍活动的患者增高:而调控向 分化的、基因和调控向方向分化的儿基因、参与炎症反应 、、、的基因均以病程长、经治疗仍活动的病人表达高, 仅和的表达两组间无差异。表明疾病的不同阶段,其调控基因 的表达有差异。上海第二医科大学 博士学位论文 .组患者较初发患者调控向方向分化的是升高的,、 的基因表达水平降低;调控向方向分化的、.也升高。与 病程较长、活动的患者与组病人比,、、的表达均降低, 而一的水平降低,表达水平升高。和患者在调控/ 分化的信号转导因子表达水平中未出现明显的以或占优势异常的格局。 .早期初发的患者就出现了的表达增高,随着病程的延长,表 达水平继续增加并出现了、的表达增加;、在有尿蛋 白的患者中的表达显著增高,参与了肾炎的发病。 .、、、的升高在的发病中起着重要的作用; 、、的表达与患者的关节炎出现有相关性,可能也参与 了关节炎的发病。 .有血小板降低的患者与无血小板降低的患者相比,、 、、的水平显著升高。有血小板减少 的表达水平显著降低, 的患者.的表达增高可能与内皮细胞界导的免疫性血小板减少相 关。 .早期初发患者的分子表达未见显著增高,但明显的高于病 程较长的活动患者,在早期细胞的发病中起着一定的作用。 表达水平成负相 .患者的活动?陆与.、 关,可作为判断病情活动的指标。有不同病情活动度的病人也可能存在有不 同的 细胞亚群调控因子的紊乱:中度活动分的初发病人一 表达水平显著高于轻度活动?分的病人;中度活动 表达水平显著高于正常对照组。 分的初发病人. .有不同临床表现的病人可能存在有不同的细胞亚群调控因子的紊乱: 表达显著性降低,血清中 初发患者血清、阳性组的 水平显著增高;. 表达水平与面 阳性的病人. 部红斑的出现呈正相关。有面部红斑和关节炎表现的活动患者与基因 的表达有相关性;关节炎的出现还与、、、相关;尿蛋 白量的高低与的表达量呈正相关。 【关键词】系统性红斑狼疮细胞细胞因子调控分化分子一二堕皇堕垦型查兰 竖主兰焦堕塞 :鹪 咖群 盎州 涮咖 藿枞 言耋咖 ?嚣 麟 蛊驯 瓣 ,, 【】. ? .?, . , . ?/ .// ., ? ,. ’ . ? 【】 ./// .// . , ?. , . , . .// ?,一,一 . 一 ,,/, ?,一口,一 ,,,,,,.】..二望曼塑三型丝.一 竖主兰垡堡塞. .?. .?. ’ “ .. 一 .//.%,., % ..// .. . . .. . .. ., ,, .?...? .?..?...? .?...?. .?.. .,, , .// .?.... .?. . ,.. .?. .// .?. .?.,. ?.// ... .//.// ./?/.;.% %..,.. / ./、 ..? . .一 .. . ,,汀 ., 一 .// ; .. ,一 . 上海第二医科大学 博士学位论文 //. ?. .?.,., .,一,.,一,. 一 .一 ’.? .. 一 一 . ,一 .。. ./ .?.,., .?. ,,, .’ .. . : . .?. .?.,.;.?. .?.,. ,, ,.. . . ..【】. .// .. .// ..// . .. .// , .// . .//. “ . ,// ’ . . . , . . . .. ,,,,.// . . ’ . .// , , ’? ‘ ? 饵. , . ? . 【圭堡塑三堕型查堂 竖圭兰堡笙壅. , . . ? ,. 一 ’ . . 一,?,,一 ,一 ,一 一, ,,,, ,,,, , . 】 ,一,一,一 一 一 一.一. 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需大剂量的激素长期治疗。我们已经知道激素在治疗中有着重要的地位, 但也会带来许多的副作用,如:感染、肥胖、高血糖、高血压、骨质疏松、性腺 功能改变等。我科年月至年月的例死亡病例中有%/ 死于感染【。基础研究的结果显示:强的松的剂量为./、时,其受 体的饱和度达到%和%;剂量达到~/时,几乎所有的受体均被 占据【。从而表明过大剂量的激素治疗并不能带来更好的疗效,只能增加其副作 用,特别是感染的出现。年也提出了对于不同病情轻重的患者的建议 。 强的松的用量,对于轻、中度活动患者激素剂量不超过.//【 此外,随着人们生活水平的提高,人们对生活质量的要求也日益提高。人们 希望在治疗疾病的过程中也能享受到正常的生活、工作和有着幸福的家庭生活; 希望在治疗的同时不要有更多的并发症发生。因此,医生在予患者治疗的 同时要权衡利益/危险度的权衡比,在控制疾病的同时尽可能减少药物的副作用。 为了减少激素的不良反应,医生已经意识到联合使用一些免疫抑制剂不但能 控制住病情,还能减少激素用量和它带来的一系列副作用。许多研究已经证明了 量的强的松联合氯喹治疗一部分患者是有效的,特别是有皮损的患者。 近年来发现抗疟药能降低血脂、血糖和降低患者心血管事件的发生,抗疟 药的使用更为受到重视。国外一些研究与我们以往的临床经验相似,也发现 在治疗有关节痛的患者是有效的。是一用于治疗类风湿性关节炎二墅篁兰三垦堂 堡主兰垡堡塞 . 第一部分治疗患者 前瞻性、对照、开放研究 第一节治疗轻、中度活动患者 个月前瞻性、对照、开放临床研究 引 言 系统性红斑狼疮是一典型的自身免疫性疾病,它以临床表现多样性和 血清中存在多种自身抗体为特点,但目前其病因仍然不是很清楚。随着对疾病的 不断认识、对诊治水平的不断提高,患者的生存率得到了提高。目前 的死亡原因中肾功能不全已不是主要的原因,早期的死亡原因主要归于免疫抑制 剂尤其是大量激素的使用后引起的感染和疾病的活动。晚期患者的死因是 冠心病的发生,而冠心病的发生与治疗过程中激素使用剂量和疗程有关。 但在治疗方面,激素的使用仍然是主要药物。由于疾病的特殊性, 呈一种活动一缓解一活动相互交替的慢性炎症过程,激素用量均要个体化。然而 临床许多医生缺乏判断病情活动性和轻重的能力,激素较大剂量长期使用的 现象 仍普遍存在。其实,临床上所遇到的患者多数的病情是轻、中度活动为表 现的,约占?%,主要以关节炎/痛、红斑等为主要表现。这些患者并非均 需大剂量的激素长期治疗。我们已经知道激素在治疗中有着重要的地位, 但也会带来许多的副作用,如:感染、肥胖、高血糖、高血压、骨质疏松、性腺 功能改变等。我科年月至年月的例死亡病例中有%/ 死于感染【。基础研究的结果显示:强的松的剂量为./、时,其受 体的饱和度达到%和%;剂量达到~/时,几乎所有的受体均被 占据【。从而表明过大剂量的激素治疗并不能带来更好的疗效,只能增加其副作 用,特别是感染的出现。年也提出了对于不同病情轻重的患者的建议 。 强的松的用量,对于轻、中度活动患者激素剂量不超过.//【 此外,随着人们生活水平的提高,人们对生活质量的要求也日益提高。人们 希望在治疗疾病的过程中也能享受到正常的生活、工作和有着幸福的家庭生活; 希望在治疗的同时不要有更多的并发症发生。因此,医生在予患者治疗的 同时要权衡利益/危险度的权衡比,在控制疾病的同时尽可能减少药物的副作用。 为了减少激素的不良反应,医生已经意识到联合使用一些免疫抑制剂不但能 控制住病情,还能减少激素用量和它带来的一系列副作用。许多研究已经证 明了 量的强的松联合氯喹治疗一部分患者是有效的,特别是有皮损的患者。 近年来发现抗疟药能降低血脂、血糖和降低患者心血管事件的发生,抗疟 药的使用更为受到重视。国外一些研究与我们以往的临床经验相似,也发现 在治疗有关节痛的患者是有效的。是一用于治疗类风湿性关节炎。圭堡苎三 堕型查兰 :壁主堂垡丝壅 多年并得到肯定的药物,近年来也被用于一些风湿性疾病和非风湿性疾病的 治 疗,可能其抑制炎症反应的作用也在治疗中发挥一定的作用。有关用 于治疗的研究报道并不多,且大多数的研究均是开放性、非盲法、非对照 性的研究。国际上尚未有联合使用小剂量强的松氯喹治疗轻、中度活 动患者的对照性研究。我们的回顾性研究已经显示强的松?./ 氯喹组组与强的松.~.//氯喹组组间的疗效无 显著性差异,但组患者的感染率较组是显著性降低的“。这为我们的前瞻 性对照研究打下了基础。 本研究的目的是通过个月的开放、对照、前瞻性研究,比较联合使用小剂 量强的松 / /氯喹./组与仅用强的松.依鲋 组组患者的病情控制、病情复发和药物不良反应的差异。为对多数轻、中度 活动的患者的治疗提供新的治疗策略,提高患者生活质量。 材料与方法 一、研究对象 .病人来源:例患者均来自上第二医科大学附属仁济医院年月 至年月风湿科门诊患者。 .入选 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 :所有的患者均符合制定的分类标准】、病情活动 度为轻、中度。病人包括:?初发的患者未曾使用过激素、、氯喹治 疗;?外院误诊为其他风湿病,一直使用中成药不含激素治疗但病情未改善 患 者;?病情稳定后停药,停药后复发的患者;?排除有肾脏、神经系统、严重 的 血液系统受累、妊娠及年龄大于岁的患者。 .患者的病情活动度评估:用积分进行评估,一分为轻度 活动, ~分为中度活动。 .观察方法 随机地将患者分为..治疗组组和.‖强的松组组进行开 放性、对照性前瞻性研究。组患者例,男女比例为/,平均年龄为. ?.叭岁,平均病程.?.月~;组患者例,男女 比例为/,平均年龄为.?.岁~,平均病程.?.月 .。两组患者的一般情况间无显著性差异。 患者入组时,进行详细的体格检查和实验室检查,包括:血常规、尿 常规、、抗?、补体、、肝肾功能、血糖、血脂、 骨密度检测、评分评定、体重测量。以后每隔个月患者门诊复诊一次, 每次均记录病情改变情况包括积分改变、临床症状改变、实验室指标 的复查和对药物的不良反应的评估包括:感染发生的次数和部位、胃肠道反应、 血液系统累及、皮疹、视力改变等、体重测量等。运用指数作为评估 患者观察的指标,因此每个月必需完成其中的补体、、抗抗体、 血象的测定。观察终止点为个月,终止时行上述所有指标的复查。上海第二医科大学 博士学位论文 病情变化处理:在观察的过程中,若患者的病情加重如:出现肾炎、严重 的血象改变、神经系统受累等或药物严重的副作用出,患者可以终止试验或加 用其他的药物治疗,但病人仍然追踪随访。若患者出现红斑或关节痛加重,不加 大激素量,予外用药物处理。 二、统计学处理 采用一. 统计软件包进行统计学处理,一般资料均采用均数?标 准差?表示,发生率用百分比表示;积分的治疗前后改变作为 疗效的判断;积分升高?分作为患者病情加重的评估; 积分升高分作为患者病情轻度活动的评估;组问比较采用组间 检验或配对检验,百分率间差异采用检验;以. 为检验 水准,.为有统计学意义。』堡苎三垦型奎堂 堕圭鲎垡堡塞 结 果 一、一般情况 两组患者在性别比例、年龄、病程和临床表现上的关节炎、皮损、血液系统 改变、浆膜炎、积分、治疗前累计强的松用量、平均关节痛程度和低补 体血症、抗?百分率之间均无显著性差异。见表 表两组患者一般情况比较 两 二、轻、中度活动患者接受和.// 种不同方案治疗后病情活动性控制情况比较 组组患者积 在入组观察起始时组和.// 分分别为无显著性差异.:两组患者在治疗的过程中病情逐渐可以得 到控制,两组患者积分逐渐下降自治疗第个月后起积分显 著较入组第个月时下降,均.,见表;在观察的终止点第个月时 积分分别降为.?.和.?.,在个月的疗程中两组 积分下降速度间两组并无显著性差异均.见表、,图。表明两种治 疗方案均有效,两组患者活动性能够得以控制,但在个月内的控制病情活动 性 方面并无显著性差异。见表,,图,上海第二医科大学 博士学位论文 ‘表不同观察时间段两组患者积分的变化比较 组别 第。月 第月 第月 第月 第月 第月 第月 组 ? ? ?. ? ? .量 ??? ?? ? .? ?牡 .? ? ? ? ? ? ? ‖ ?矿 ‖ “ 注:..与组第月入组时比,. 删与组第。月入组时比,. 表不同观察时间段两组患者积分下降变化比较 组别 第月 第月 第月 第月 第月 第月. . . . . .? .? .? .?.? ? 组 墨坐 :】 ?: ?:塑 : :?; ?:丝 图不同观察时间段两组患者积分的改变 上海第二医科大学 博士学位论文 ?、 三、两组‘患者发生病情加重 , 病情轻度活动 发生率比较 结果显示组患者在治疗观察的个月病程中病情加重的发生率较 组显著性增高% %,.,而病情轻度活动的发生率间两组则无显 著性差异% %,.;在病程中,组中例病情活动性增加的患者中, 例为观察第个月时关节痛加重,例为出现尿蛋白且与组比发生率显著增 加 见表,出现的时间分别为观察的第,,个月。组出现器官肾 脏受损的比率明显高于组% %,.。见表,,图 图两组患者发生病情活动增加和病情活动加重的比例间的差异 : / : 四、两组患者关节痛改善的比例和改善程度变化比较 两组患者患有关节痛的比例入组时无显著性差异,两组患者在治疗后观察的 第个月起关节痛已基本得到控制,呈显著性改善.见表,图,表明 作为评估患 两种治疗方案对关节痛均有疗效。我们采用 者关节疼痛程度的指标,发现在前个月关节痛控制的速度无显著性差异。见 表,,图, 上海第二瞰科大学 辑士学位论文 %% % % 组%%% 嚣褥组患纛关节疆、浚善褥况上海第二医科大学 博士学位论文 五、两组患者红斑改善的比例变化比较 两组患有红斑的患者入组时无显著性差异,经过个月治疗后红斑的 比例均较入组时显著降低.,表明两种治疗方案对改善红斑均有疗效。见 表,图 表不同观察时间段两组患者面部红斑比倒差异 组别 第。月 第月 第月 第月 第月 第月 第月 组 %% %%%% % 图两组患者红斑改善%比例变化比较 六、两组患者治疗个月后实验室指标变化比较 结果显示治疗前两组患者血清甘油三酯、甘油三酯、空腹血糖 .,治疗个月后两组间也无显著性差 、骨密度并无显著性差异 异 .;、和骨密度两组患者治疗前后自身对照比较也未见有差异, ?. .? 但组患者治疗后较治疗前显著性升高 ,.。 见表,图~ 表治疗前后两组患者、、、骨密度变化差异比较 里:曼坐型豳型 堡 丛璺塑 组别 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前?. ?. .?? /??。 ? ? / .? ?? ? / ?? ?. ?. 骨密度 ?? 里型竺 注:与治疗自身前相应量比较 .博士学位论文 上海第二医科大学图两组患者治疗前后血清甘油三酯自身变化差异比较 :组患者治疗前后自身差异比较 组患者治疗后自身差异比较 ..// 博士学位论文 上海第二医科大学图两组患者治疗前后胆固醇自身变化差异比较 :组患者治疗前后自身差异比较 组患者治疗后自身差异比较 :.//圭塑苎三墨型查兰?堕主兰鱼兰一 图两组患者治疗前后血糖自身变化差异比较 :组患者治疗前后自身差异比较 组患者治疗后自身差异比较 :./,博士学位论文 上海第二医科大学 图两组患者治疗前后自身变化差异比较 :组患者治疗前后骨密度骨密度自身差异比较 组患者治疗后骨密度自身差异比较 :.,,博士学位论文 上海第二医科大学 九、两组患者治疗前后体重变化 在两组患者中,经过个月的不同方案治疗,体重均有增加,但?.,约为 ,而.// 组患者增加的幅度不大.. ? ?. ,约为.见表;.// 组则大 组患者自第个月起,其体重增加的速度明显地较组患者 快。见表,图 ?????????一 ?与相应观察时间组的体重值比,. 组。?.??.???.?.???.?.???.?.???.?/?.??.一. 图两组患者治疗过程中体重变化的改变 十、两组患者感染发生频率、机率及感染类型比较 所有观察患者的人数?一年次/人/年 感染发生的频率所有患者发生感染的次数 所有观察患者的人数% 感染发生的机率所有患者发生感染的人数 组患者发生感染人次的频率次从/年显著性高 .//上海第二医科大学 博士学位论文 于组患者.次/人侔 次/人/年,.;感染发生静祝率馥显著 %, 高于组.% 。觅表,圈, 在发生感染的类鍪中包括有:上评啜道感染、皮肤冀菌感染、泌尿系感染零 嚣 疱疹病毒包括臼唇疱疹稻带状癔疹病毒懑染。在感染类型土豫组均无漫蓑性 差 异表,图。 表溪缎患考媾染发生频率、枫率和感染类型比较 瘟染入 染 感染《大 组别 罄染频率 感染税率 蔷黪染 注:与缝毙,.;与鳃拢,.上海第二医科大学 博士学位论文 十一、和氯喹的不良作用 本研究观察到和氯喹的不良反应主要包括有:恶心、腹泻、脱发、眼 部改变,而对肝肾功能则无影响。共有例病人用药后出现恶心,其中例患者 在服用第一个月时出现,另例在服用氯喹第个月时出现;有例患者 在服用第个月时出现有腹泻,减量后消失,个月后剂量恢复也未再出 现。有例病人出现血象的改变,例 ./,另】例 /, 考虑为的作用所致,将减半量后血象恢复正常。例患者在用药的 第三个月出现脱发排除病情活动,将减半量个月后症状改善不明显, 加大叶酸量至 后症状得以控制。未能发现上述治疗方案对肝肾功能、肺 部有损害。详见表 表 和氯喹的不良作用 恶心 口 血象 脱发 眼部 肝功 肾功胸片 塑 鳇 鳇 . 一 。 治疗后月例用 ...... 后 治疗后月 治疗后月 例 例脱例病人视物模 ./, 发, 糊,双眼黄斑肿 停 停药半月后好转 恢复正常 减量后 好转 治疗后月例用 后 治疗后月 例 万, 减量 后 恢复 正常 治疗后月上海黎二医辩大学 博士学位论文 讨 论 壹予在基豹治疗过稷中激素数馒用不当绘患者带来了许多副住期,对患 者的身心健康造成了一定的影响。因此在控制疾病的同时要尽可能的减少激 索的 用量,寻找新的治疗策略成为攒在稿床医生面前鹩重大课题。联合搜瘸免 疫撵涮剡楚毙鞍姨控剖痣壤、拔少激素使用量的治疗方案。长期的临床经验 我们发现激素联合甲氨喋呤、氯喹治疗轻、中度活动患者具有较好 的疗效,并且以减少激素的稻餐、减少葵餮作瘸,提高患者豹生活葳量,能够 妇强患者敬就诊依从蛙,进预提麓治疗质量和连续性,从而改善长期预后。为 此 我们回顾性分析了?年我科门诊就诊的的例轻、中度活动患者, 结果表蹋:小翔量免疫搀籁裁的联合饺嗣强的松。//‖轷氯喹 。/与较大剡量免疫抑制剂的联合使用强的松..///氯 喹./治疗方案比,其疗效无显著性差异.。德前者的感染发生率显著 低予詹者弼.。为避一步歪实强熬松/氯喹./ 方案对的治疗有效,我们为此进一步进行了一前瞻性、对照性、为期个 月的开放性研究。 一、莼黪在渗疗中麴终用 强的松是一强大的抗炎、免疫抑制剂。它对、细胞、单核巨噬细胞、‘中 性粒细胞均有作用。通过与膜受体结合后鬣接逡入耱核与菜垫基嚣癌动子区蛋翔 结合,促避或攘剑某些基因媳转袋和翻译。与基因嬲动予区蛋白结合殿能抑制炎 症因子. 、. 的合成睁,促进抗炎因子基因如:/、?刚、?、 .、一的合成;稀涮炎癌鑫予转录墨子、?黪作用,跌嚣 降低包援。在内的基因的转录;口服激素后,它马上作用于单核融噬细 胞、中性粒细胞、内皮细胞,降低炎症细胞表面黏附分予,减少炎症介质的释放, 使淋巴缅耱向炎癔部位聚,.起豢菝炎翁作零”;。痰予激素对、缎胞均有搀 制的乍用,因此对控制以细胞免疫和/或体液免疫的疾瘸,包括自身抗体的形成 有着一定的疗效。此外。激索还能促进细胞的凋亡,抑制细胞生长阂子一 静合成四,酶低罩绍藏龙其燕/从漤慰组织中的释放】。大刹量激 素短期使用时可对细胞的抑制作用小,短期内不能抑制抗体的形成【”。成人 接受的甲强龙冲击治疗小时盾斑浆药物静浓度褶鲞予体外实验中甲强戈浓 度戈~,此时对混合漤鬯缨飕的抑制作用最大;大剂鬟激素冲击治疗 时对基因的作用是进一步增强了,但循环细胞总数、细胞免疫和免疫球蛋白的水 平改变情况与口腋常蕊剂量的激素无差异:。困貌,丈裁整激蘩熬俊建对?特 异綦毽的擐豢和弓起麓时迅速的淤慰细腿聚集和细胞膜上的离子流异常造成的 损害给病人带来一系列的副作用。如:感染、肥胖、高胁糖、高觑压、骨质疏松、 亨其受传嬲 住腺功麓改交等。基磷研究也显示强静桧转熬量蔻./、 饱釉度达到%和’%;剂量达到‖时,几乎所有的受体均被占据 。从而表明过大剂量的激素治疗的效应并不是呈荆量一效应曲线关系,并不铯 蒂采更好静疗效。 抗瘀药魁一古老的药物,来源于秘鲁的金鸡纳树皮。早在年就有学者 发现其有抗风湿病的作用。随后年起陆续有报道阐该类药治疗静豹蔽 损有效。我国戮氯喹懿饺爝为广。泛,国乡以羟氯睦广泛。羟氯喹署?氯喹的区别在 于前者在氯嚷的侧链的叔氨基氮上的乙基被一个羟乙基取代。氯喹的半寝期较上海第二医科大学 博士学位论文 长,个体差异也较大。抗疟药的副作用主要包括有胃肠道反应、皮疹和头发的受 损、神经系统改变和眼病变,包括:?眼球调节反射障碍;?角膜沉积;?视网 膜病变:可能是一氨喹啉与视网膜上皮黑色素结合,减弱视网膜色素保护功能 或是药物使视网膜色素上皮溶酶体酶异常所致。大多数的视网膜病变能在停药或 减量后恢复.但发展为眼病后是不可逆转的。抗疟药的副作用主要由其日剂 量决定的。研究结果表明氯喹、羟氯喹剂量分别控制在./、,/内发生视网 膜病变的机率会很小,但对于年纪较大的患者尽量不使用抗疟药。 氯喹是用来治疗和类风湿性关节炎较为常用的药物,它已经使用了几十 年,但至于它作用机理却了解得不多。该类药有较强的抗炎和抑制免疫作用。它 们可影响嗜中性粒细胞的趋化性和吞噬功能以及抗光敏感和稳定溶酶体膜、抑制 溶酶体释放的作用。与研究发现抗疟药物能减少巨噬细胞自身抗原的 递呈作用,进而下调免疫细胞的自身免疫反应和炎症因子的释放 还有研究发现抗疟药物能减少和.等细胞因子的作用【?。等 的分泌和、单核细胞中一的释放,减少炎症反应?。 能减少单核细胞一 羟氯喹能促进患者炎症、免疫细胞凋亡怔”。另有研究结果显示氯喹和羟氯 喹均能刺激诱导的?和的产生【“。近有研究发现该类药物有 上调细胞凋亡的作用。此外氯喹能抑制某些细菌的繁殖和培养的组织细胞免受病 毒感染的作用, 提示 春节期间物业温馨提示小区春节期间温馨提示物业小区春节温馨提示春节物业温馨提示物业春节期间温馨提示 治疗中使用该类药可能能减少一些感染的发生。 过去几十年临床使用的经验发现氯喹能改善患者红斑和关节炎、浆膜 炎的症状。但后来由于有研究发现的引起的眼部损害较大,因此 的使用有取代的倾向,但最近有人对有了重新的认识和评价。一回顾性、 前瞻性、对照研究发现抗疟药包括、氯喹、脏?‘降低病人病程中 出现的病情复燃.倍和减少强的松的用量。和等人最近观察了一 个随机、安慰剂对照、个月的氯喹治疗患者的临床试验中,在入组时患 者的激素使用量.//以及未用其他的免疫抑制剂。结果显示使用氯喹组 积分下降到较低和较少的病 病人能够减少他们激素的使用量.年 情复燃发作发生率.且发作在对照组是氯喹组的.倍口?。抗 疟药物对活动度较轻的患者是有效的。病情稳定的患者维持服用羟氯 喹能减少疾病复发的机会【?。虽然的 研究有表明抗疟药可能对病情较为严重的病人有效,但对于有肾炎或血管炎 而无 皮损、关节炎的病人抗疟药作为常规使用的方案尚未成熟?”。 近年来由于动脉粥样硬化、冠心病与死亡率之间的关系日益受到重视。 除了疾病本身的因素外,长期激素的使用也是其发生心、脑血管事件的主要 因素。 因此在考虑治疗的同时要尽可能减少高血糖、高血脂等引起动脉粥样硬化、 冠心 病的危险因素。患者存在有高血症且与病情的活动性成正 比,其中原因可能一是疾病本身的炎症一、?能抑制脂蛋白酯酶的活性, 抑制向的转化【,”;另外,激素的使用导致胰岛素抵抗,促使肝脏 生成更多的和抑制了脂蛋白酯酶造成的【”。研究己证实的水平与 的水平成反比,是造成动脉粥样硬化的危险因素。是一富集的分 子,它能代替从而降解为分子量小、密度大的,后者有极易被氧化, 氧化后的分子易被巨噬细胞吞噬,进而形成粥样斑块【。已有研究表明氯喹 对 血脂的合成和代谢有抑制作用。等人【 研究显示抗疟药能降低 患者血清中~%的、、浓度,而对则无影响;等人” 进行前瞻性研究了个患者人次的就诊数时发现:胆固醇的升高与上海第二医 科大学 博士学位论文 剂量大于/强的松的使用有,的使用与降低,%的胆固醇相关; 等副发现能降低约~%的和%的;等吲进行的 ./的 个月前瞻性研究发现%患者在未用激素的情况下服用 ./能降低、; 也证实 患者能使其降低,服 的使用能降低。能通过改变细胞内的值和膜的通透性选择性抑制 的分泌【:还可以抑制, 的活性,减少 . 的代谢;还可以升高的受体水平和增加血清中胰岛素水平,改善 机体的胰岛素状况【”。对胆固醇在肝脏中的代谢的影响最大;它还能降低极 低密度脂蛋白的分泌,降低大鼠血清中%的胆固醇浓度,增加肝脏 中的浓度,促进其代谢;而激素对血脂代谢的影响中对的影响作用 是最大的?。因此患者接受激素治疗的同时加用氯喹有一定的益处。有研 究表明羟氯喹与激素联用与单独使用激素组患者相比,能降低血中%甘油三 酯 和的浓度,而对则无影响,特别是对年龄段为岁的病人副。 氯喹加在培养的细胞中使其还原酶的活性增加,加速胆固醇的代谢, 此外它稳定膜的同时能增加的数目,促使胆固醇的合成减少””。抗疟药 对碳水化合物也有影晌,型糖尿病病人加用羟氯喹后能使病情控制稳定。抗 疟药还有有抑制血小板聚集、黏附,减小血小板体积却不影响出血时问,防止 血 栓形成的作用”。因此,除了传统上氯喹能减少光敏感、减轻皮损、关节炎的 ‘ 作用外,新的作用机制将有使其更有使用前景。 是二氢叶酸还原酶抑制剂,抑制嘌呤和嘧啶的合成。由于在治 疗类风湿性关节炎的使用中取得了成功,它也逐渐被用于其他一些疾病和风 湿性 疾病如:血管炎、炎性肠病、牛皮藓性关节炎、多发性肌炎、干燥综合征、 等的治疗中并发现有一定的疗效。使用~/的剂量与其逐渐增加的抗 炎作用相关【’。剂量增大后并不能增强其疗效,反倒带来更多的副作用”””。 年和首先报道了用/ 来治疗 病人有效,但病例数不多,也没有观察到一些主要的副作用嶂“。从那 以后陆续有一些研究小组用来治疗轻、中度活动的病人的研究报道。 但这些研究大多数是开放性、无对照、小 样本 保单样本pdf木马病毒样本下载上虞风机样本下载直线导轨样本下载电脑病毒样本下载 的研究【’”。这些研究结果的报道 主要鉴于对于关节、皮肤受损和轻度的浆膜腔炎的控制疗效较好,也有报道对狼 疮性肾炎有效【以及妊娠的治疗【引。还由于用在病人的治疗上 取得了肯定的疗效,且其副作用小、耐受性好,远期无致癌性的特点.已被 认为是减少激素用量、能替代毒副作用较大的硫唑嘌呤、烷化剂等药物,联合激 素用来治疗轻中度活动的患者的药物。 我们艋床上也发现一些轻中度活动的患者服用后能取得较好的疗 效且副作用小。但至目前为止.仅有四项研究结果是对照性的,一项是开放、对 。据统计不良反应的 照性的【,两项是回顾性研究,另一是前瞻性研究 发生率报道不一,为~%.其中大部分是轻度的。约有~%的病人由于药 物的副作用不得不停药。有关治疗的研究报道详见表。这些报道 中,用来治疗主要是与强的松合用,尚未见有强的松十氯喹的报 道。主要的观察疗效在于改善红斑和关节痛和减少激素的使用量。仅有两位作者 报道了用于治疗少量的狼疮性肾炎患者 ,有一位作者的结果显示能 减少尿蛋白的量,另一作者的结果则无效。 至于它在不同疾病中发挥的机理尚不清。有研究显示能延缓 免疫的/ 原和/狼疮鼠肾病的发展】,”:还能改善/博士学位论文 上海第二医科大学 鼠的临床症状,包括:白细胞降低、尿蛋白量和肾脏免疫复合物的改善,但不 能 /狼疮鼠中能降低抗体的滴度 使自身抗体降低;但在/ ,】。但在 。已有研究发现细胞因子紊乱在的发病中起着重要的作用 疾病的早期.主要以细胞因子?、一、一、?升高为主.起 着疾病始动触发的作用进而影响疾病的发展,以后逐渐以类细胞因子一、 .、.等升高为主,体液免疫占优势,促进免疫球蛋白和自身抗体的生成。 等人研究发现可能对自身抗体无显著性影响,但促使免疫球蛋白的 亚型发生转换.从而改善病情。不同的作者发现能抑制一、一的活性, 降低?、。的水平】。等也发现能降低/狼疮鼠中 升高的.、?升高已降低的?、.,调节/的平衡,发挥其 治疗作用四。另有研究发现可以在疾病的早期恢复紊乱的细胞因子平衡。 这可能是其治疗的作用环节。对细胞因子的作用可能归于胞内的生化作 用。如:抑制嘌呤、核酸的合成,抑制转甲基作用.增加炎症部位的聚 集】。此外,还可能通过影响自身反应性