动脉粥样硬化易损斑块稳定性的研究综述_周桂桐

第 27卷 第 12期 2 0 09年 12月 中 华 中 医 药 学 刊 CH INESE ARCH IVES OF TRAD IT IONAL CH INESE MED IC INE Vo.l 27 N o. 12 Dec. 2 0 0 9 中华中医药 2483 学刊 动脉粥样硬化易损斑块稳定性的研究综述 周桂桐,杨 玥 (天津中医药大学, 天津 300193) 摘 要:动脉粥样硬化 ( AS)是动脉硬化的一种常见类型, 近年来, 随着我国人民物质生活水平的提高, 饮食 结构与生活方式的改变, AS所致的心脑血管疾病特别是心血管疾病已经成为危害人类健康的主要疾病之一。从 AS斑块的病理学特征入手,对其检测手段和临床治疗的研究情况进行了归纳,认为应加强 AS斑块稳定性的基础 和临床研究,为临床服务。 关键词:动脉粥样硬化;斑块稳定性; 综述 中图分类号: R259. 435 文献标识码: A 文章编号: 1673- 7717( 2009) 12- 2483- 04 The Research Status ofA therosc lerosis P laque Stablization ZHOU Gu-i tong, YANG Yue ( T ian jinU n ivers ity of Trad itionalCh ineseM ed icine, T ian jin 300193, Ch ina) Abstrac:t Atherosclerosis ( AS) is a k ind o f comm on ha rden ing o f the arteries. W ith the enhancement of liv ing con- ditions, chang ing of liv ing sty le, increasing ave rage age and ag ing trend, card iovascular cerebralvascular d iseases caused by atherosc leros is ( AS) , espec ia lly card iovascu lar d iseases, have becom e one of the m a in d iseases that dam age hum an hea lth. This a rtic le summ ar ized from the patholog ica l featuresthe、detection m eansclin ica l and clin ica l app lication three aspects. The autho r ho lds that it shou ld take m ore the resea rch o f A the rosclero sis P laque Stablization from theory and c lin ical applica tion. Keyw ords: a rtherosc le rosis; plaque stability; summ ar ize 收稿日期: 2009- 08- 15 作者简介:周桂桐 ( 1957- )男, 天津人,教授,博士研究生导师, 博 士,主要从事中医基础理论研究。 动脉粥样硬化 ( AS)是动脉硬化的一种常见类型。一直 以来, 人们认为 AS主要是因为脂质的沉积, 动脉内膜下的 斑块逐步突入管腔造成管腔狭窄和组织缺血,最终导致急性 心脑血管病。近年来随着对冠心病研究的逐步深入和冠状 动脉造影等先进诊察技术的广泛使用, 越来越多的研究 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明,急性冠状动脉综合征 ( ACS)的发生与 AS斑块的稳定性 密切相关, AS斑块破裂已被视为 ACS发生中最重要的始动 环节。本文从 AS易损斑块的病理学特征入手,对其检测手 段和临床治疗的研究情况进行了归纳。具体如下。 1 易损斑块的病理学特征 国内外文献中描述斑块的术语有多种: 如稳定性斑块、 不稳定性斑块、易损斑块等。M uller[ 1]首次将引起多数急 性心血管事件的具有破损倾向的斑块称为 /易损斑块 0。 Naghav i[2]提出了以 /易损斑块0来定义所有具有血栓倾向 以及发展迅速,很有可能成为 /罪犯斑块0的 AS斑块。 有学者通过尸检、冠状动脉旋切标本观察及动物模 型 [ 3- 4], 认为易损斑块的形态学特征为: ¹ 脂质核心较大; º 斑块系偏心病变, 不规则; » 薄纤维帽。其细胞及分子水 平特征是: ¹ 大量的炎性细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞及肥 大细胞浸润而平滑肌细胞较少; º 新生微血管增多; » 基质 金属蛋白酶 (MM Ps)表达; ¼炎性标志物增加; ½ 细胞因子 增加。另有一项研究也证实 [ 5], 易损斑块处多存在于新旧 不一、由血小板及纤维蛋白组成的非闭塞性附壁血栓上, 约 25% ~ 50%的血栓形成处无斑块破裂, 但可见内皮浸蚀现 象;斑块内可见大量泡沫细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、肥大 细胞聚集,其中肩部最为明显。 有学者 [ 6]根据易损斑块的病理学特点, 把粥样硬化斑 块分为硬斑块和软斑块。软斑块的纤维帽较薄, 内有大而 柔软的脂核,且斑块越软, 脂核越大,所受应力越大, 越易破 裂。硬斑块的纤维帽较厚, 甚至已钙化, 脂核较小, 故较稳 定而不易破裂。因此认为, 纤维帽作为脂核与血液的分隔 屏障, 是影响斑块稳定的重要因素, 任何降低纤维帽厚度或 改变其基质成分,使其抗血流机械强度减弱的因素, 都可增 加斑块的易损性。 2 易损斑块的检测手段 2. 1 影像学诊断 2. 1. 1 冠状动脉造影 ( CAG ) 稳定性斑块 CAG表现为 同心狭窄、边缘光滑且无充盈缺损, 而易损斑块多表现为边 缘不规则、突出。此外, CAG还可对已经发生破裂的斑块 作影像学诊断,主要表现为不规整及溃疡、夹层和血栓 [ 7]。 2. 1. 2 血管内超声 ( IVUS) IVUS在斑块的诊断上被认 为是诊断冠心病的 /金指标 0。 IVUS可对易损斑块在成分 及形态学两方面进行检测。在成分检测方面可根据斑块的 回声分为软斑块、中间斑块、钙化斑块和混合性斑块。在形 态检测方面,则根据偏心指数及血管重构指数, 分为向心性 斑块和偏心性斑块 [ 8]。 2. 1. 3 冠状动脉血管镜检查 ( CAS) CAS可从成分及形 2483 第 27卷 第 12期 2 0 09年 12月 中 华 中 医 药 学 刊 CH INESE ARCH IVES OF TRAD IT IONAL CH INESE MED IC INE Vo.l 27 N o. 12 Dec. 2 0 0 9 中华中医药 2484 学刊 态学两方面检测斑块的易损程度。这种 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 可以直接观察 斑块的表面颜色、是否存在血栓以及大体特征 (有无瘢痕、 溃疡或裂缝等 )。 CAS与 IVUS的对照研究表明,黄色斑块 与 ACS的发生有关。黄色斑块弹性好,冠状动脉代偿性扩 大,在机械应力和结构上都很脆弱,由于受到血流运动导致 的反复牵拉而易于碎裂 [9]。 2. 1. 4 冠状动脉导丝温度测定 由于炎症导致的巨噬细 胞浸润,易损斑块局部温度较高而呈现温度的异质性,因而 可以通过测试其温度变化预测斑块易损程度。 Cassell 等 [ 10]观察了 48例患者颈动脉内膜切除术中的标本, 检查 每一个标本内膜表面的温度, 结果表明有 37%的斑块局部 温度升高,且温度升高的程度与巨噬细胞呈现正相关关系。 另有一项研究表明 [ 11], 急性心肌梗死和不稳定心绞痛患者 冠状动脉斑块的局部温度明显升高。 2. 1. 5 多层螺旋 CT ( MSCT ) MSCT作为一种安全、准确、 经济、无创的检查方法, 在无创性斑块监测方面具有较大价 值。 Schroeder[ 12]使用 MSCT对包含有 2种不同密度斑块的 血管模型进行扫描, 结果发现, MSCT能可靠区分不同密度 的斑块。Kopp等 [ 13]分别对斑块进行 CT值测定, 并以此为 依据将斑块划分为富含脂质的软斑块、富含纤维和平滑肌 的中等密度斑块以及富含钙质和纤维的钙化斑块。 2. 2 生化指标检测 2. 2. 1 血清 C-反应蛋白 ( CRP ) CRP是人体肝脏中合 成的一种急性时相反应蛋白, 在诱发斑块易损的内因 ) 炎 症的发生发展中起着重要作用。测定冠心病患者的 CRP 浓度,可以预测冠状动脉硬化斑块病变的程度。 Fuess l[14] 观察了 194例易损型心绞痛患者入院及出院时的 CRP水 平与 90天内的预后关系, 发现入院时 CRP增高者中顽固 性心绞痛、猝死的危险性增加 1. 9倍, 出院时 CRP增高者 发生以上事件的危险性增加 3. 16倍。H offm e ister等 [ 15]的 研究表明,在急性期反应中 CRP水平升高与致斑块不稳定 的末端补体系统激活有关。 2. 2. 2 CD40L CD40L 是一种跨膜蛋白。有研究认 为 [ 16- 17], CD40L是各种免疫与炎症调节的信号通路, 参与 AS斑块内主要细胞成分的炎症反应调节。CD40L可刺激 血管内皮细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞产生与 AS有关 的生物活性因子,还可通过调节粥样斑块内 MM PS的表达、 降解细胞外基质减弱粥样斑块的稳定性。 2. 2. 3 基质金属蛋白酶 ( MMPs) 研究证实 [ 18] , MMPs能 通过降解胶原和细胞外基质削弱斑块结构, 使纤维帽变薄 而引起斑块的破裂。并且 AS斑块中所存在的一系列炎症 因子如 IL- 1、TNF- A及活化的 T淋巴细胞均能刺激分泌 MMPs。在粥样斑块组织中, 尤其在纤维斑块的肩部, 可检 测出多种 MM Ps[ 19]。 3 易损斑块的治疗 3. 1 降脂治疗 斑块内的脂质是导致斑块不稳定的重要因素之一,斑 块内脂核越大,纤维帽上所受的应力也就越大。脂质不仅 导致力学上的不稳定, 而且参与氧化应激和炎症反应。有 研究发现 [ 20], 降低血浆胆固醇 ( TC )水平可使斑块内的脂 质减少,其中血浆低密度脂蛋白 ( LDL )的降低可使进入斑 块内的 TC下降; 高密度脂蛋白 ( HDL )的升高则有利于 LDL从血管壁及巨噬细胞中转移。此外, 降脂治疗还可以 改善斑块内力学的稳定, 并可通过减少 MMPs的表达和活 性,促使胶原在纤维帽上的聚集而使其增加厚度和韧性达 到稳定斑块的目的。 V anghan[ 21]认为降脂治疗的早期益处在于改善血管内 皮的功能 ,同时可以改善血液凝固及纤维蛋白溶解系统, 而 后者的作用在于稳定斑块。还有一些研究认为, 降脂作用 机制有以下 3个方面: ¹ 减少脂核体积, 增加胆固醇结晶与 胆固醇酯的比例, 从而增加斑块的硬度 [ 22] ; º 减少 ox- LDL作为抗原对 T淋巴细胞的刺激, 减轻斑块的炎性反应, 同时也可减少斑块内 MMPs的产生 [ 23]; » 减轻重度 ox- LDL的细胞毒性与诱导血管平滑肌细胞凋亡的作用 [ 24]。 3. 2 抗氧化剂治疗 氧化 LDL还可抑制血小板一氧化氮合酶活性,增加单 核细胞组织因子表达, 提高血管平滑肌细胞对血管紧张素 Ò的反应性。摄入含维生素 E高的食物可以显著减慢冠 状动脉病变进展并减少急性事件的发生。在冠心病患者的 饮食中,随机添加维生素 E或安慰剂, 随访 17个月,维生素 E组心血管病死亡和非致死性心肌梗死率降低了 47% [ 25]。 3. 3 B受体阻滞剂 B受体阻滞剂一方面可以通过降低血压, 减少血压波 动,降低斑块表面环壁应力和切力, 减少外力对斑块的作 用,另一方面通过减慢心率, 增加纤维帽对应力的耐受能力 来提高斑块的稳定性。有研究结果表明 [ 26] , B受体阻滞剂 可使心源性死亡率减少 20% ,再梗死和猝死发生率分别减 少 25% 和 30%。 3. 4 血管紧张素转换酶抑制剂 ( ACE I) SAVE(心脏扩大生存试验 )和 SOLVD (左室机能不全 治疗及预防试验 )研究显示 [ 27] , 接受 ACEI治疗的冠心病 患者心脏事件减少, ACEI治疗 6个月后, 心肌梗死患者心 脏事件危险下降了 23%。ACE I可以减少血管紧张素诱发 的冠状动脉内皮损伤和斑块破裂,缩小斑块体积, 减少胆固 醇和巨噬细胞浸润,增加细胞外基质合成, 另外, 还可抑制 进展期 AS病变的基质金属蛋白酶 - 1(MM P- 1)表达及巨 噬细胞浸润 [ 28]。 3. 5 抗炎治疗 流行病学资料显示 [ 29] ,冠心病及其急性事件与病原微 生物感染有关。幽门螺杆菌、肺炎衣原体和巨细胞病毒经 内皮损伤、急性炎症、平滑肌增殖直接或间接损伤血管, 参 与血管粥样硬化和易损斑块的形成。在一项 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 肺炎衣原 体抗体效价预测心血管事件及与阿奇霉素关系的研究 中 [ 30] ,发现 213例梗死后存活的男性患者中, 有 59例血清 抗体阴性, 74例中等度升高, 80例强阳性。对持续血清强 阳性者, 随机接受短时程阿奇霉素或安慰剂治疗, 平均随访 一年半, 心血管事件随抗体效价升高而增加, 阿奇霉素治疗 后事件发生率降低 4倍。 3. 6 阻断 MM Ps合成和活化 研究证明 [ 31] ,人类 AS斑块内的血管平滑肌细胞和巨 噬细胞表达 MMPs。MM Ps表达升高是对机械应力的适应 性反应可使纤维帽重构, 但此种重构却使斑块趋于不稳定 2484 第 27卷 第 12期 2 0 09年 12月 中 华 中 医 药 学 刊 CH INESE ARCH IVES OF TRAD IT IONAL CH INESE MED IC INE Vo.l 27 N o. 12 Dec. 2 0 0 9 中华中医药 2485 学刊 而易于破裂。另一项研究也表明 [32], 易损斑块中巨噬细胞 密度、活性及 MMPs表达增加, 促使基质降解加速, 尤其在 负载脂质的巨噬细胞和脂核附近, MM Ps合成及其溶解活 性十分活跃。 3. 7 其他治疗方法 实验证实 [33] ,钙离子拮抗剂可明显改善内皮功能, 预防 血小板聚集,其可通过减慢心率发挥稳定斑块的作用。补充 叶酸、维生素 B6、维生素 B12可减少半胱氨酸水平,使内皮功 能正常化, 从而逆转血栓前状态 [34]。还有人研究证明 [35], 维生素 E可减少 LDL的氧化,并能减少饮食诱导的 AS的形 成,高维生素 E的摄入可明显降低心脏病的危险性。 4 结 语 AS是一种多种危险因素诱发的血管内皮的炎症反应 和功能紊乱引起的慢性疾病, 是导致心脑血管疾病的重要 原因, 目前, 对 AS的发病机制以及易损斑块稳定性的研究 取得了较大的进展, 但斑块稳定性的许多病理生理学机制还 没有完全阐明,在斑块破裂的防治方面也还缺乏更为有效的 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 。因此,加强 AS斑块稳定性的基础和临床研究, 对于 降低心脑血管事件给人类带来的危害具有十分重要的意义。 参考文献 [ 1 ] M u ller J, Tofler G, S tone P. 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Free Rad ic B iol M ed, 1991, 11( 1 ): 129- 144. 第 27卷 第 12期 2 0 09年 12月 中 华 中 医 药 学 刊 CH INESE ARCH IVES OF TRAD IT IONAL CH INESE MED IC INE Vo.l 27 N o. 12 Dec. 2 0 0 9 中华中医药 2486 学刊 用信号转导阻断剂研究 5种天然药物抑制 晶状体上皮细胞增殖的机制 祁明信 1,黄秀榕 2,张清林2,杨 昕 2 ( 1.福建中医学院附属第二人民医院眼科 ,福建 福州 350003; 2. 福建中医学院病理生理研究中心,福建 福州 350003) 摘 要:目的: 采用 4种信号转导阻断剂研究 5种天然药物姜黄素 ( Curcum in, Cur)、榄香烯 ( e lem ene, E le)、 三氧化二砷 ( arsen ite triox ide, A s2O3 )、雷公藤内酯醇 ( tr ipto lide, T r i)、莪术 ( rh izom a curcum ae, Rc)抑制重组人碱 性成纤维细胞生长因子 ( recom b inant hum an basic fib roblast g row th fac tor, rhbFGF )所诱导的牛晶状体上皮细胞 ( hum an lens epithelia l cel,l LEC)增殖的细胞信号转导机制。方法: 将 rhbFGF诱导体外培养的 LEC发生增殖, 用 Cur、E le、A s2O 3、T ri、Rc分别与其共同孵育, 并用 4种细胞信号转导阻断剂 H7、PD98059、W 7、尼卡地平 ( N icard ip- ine)分别作用于上述 LEC。用流式细胞术 ( flow cytome ter, FCM )检测 LEC增殖细胞核抗原 ( pro lifera ting ce ll nu- c lear antigen, PCNA )的蛋白表达。结果: 增殖组 LEC的 PCNA蛋白表达显著高于对照组 (P < 0. 01); Cur组、E le 组、As2O3组、T ri组、Rc组的 PCNA均比增殖组显著降低 (P < 0. 01); Cur抑制 LEC增殖的信号转导通路可被 H7、 PD98059和 nicard ipine阻断; E le和 As2O3均可被 H7和 W 7阻断; T ri可被W 7、n ica rdipine阻断; R c可被 H7、W 7、PD98059 和 n icardip ine阻断。以上均有显著性差异 (P < 0. 01)。结论: 5种天然药物 Cur、E le、A s2O 3、T r i、Rc抑制 LEC增殖 的作用是通过蛋白激酶 C、丝裂原活化蛋白激酶、C a2+ -钙调蛋白、钙通道途径等信号转导机制, 为寻求防治后发 性白内障的有效药物提供了科学依据。 关键词:姜黄素;榄香烯; 三氧化二砷; 雷公藤内酯醇; 莪术; 晶状体上皮细胞; 碱性成纤维细胞生长因子; 增 殖; 信号转导阻断剂;后发性白内障 中图分类号: R285. 5 文献标识码: A 文章编号: 1673- 7717( 2009) 12- 2486- 04 A Study onM echanism ofP roliferation Inhibited by Five NaturalM edicines in Lens EpithelialCellV ia Blockers of Signal Transduction HUANG X iu-rong1, Q IM ing-x in2, ZHANG Q ing- lin1, YANG X in1 ( 1. Research C enter ofPathophys iology Departm en t ofOph thalmology, Th e S econd A ffi liatedH osp ita,l Fuzhou 350003, Fu jian, C h ina; 2. Fu jian C ollege ofT rad itionalC h ineseM edicine, Fuzh ou 350003, Fu jian, Ch in a) Abstrac t: Objective: To study them echanism o f pro liferation inhib ited by five natura lm ed ic ines in lens epithelia l ce ll v ia b lockers of signal transduction.M ethods: The pro life rations o f cu ltured LEC w ere induced by rhbFGF, which w ere in- 2486