癌症解析

null癌 症 解 析癌 症 解 析周 国 庆 null品病癌山一种可怕的疾病细胞无休 止的分裂组织增生 堆积如山癌症-恶性肿瘤癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重 发现致癌因素：诱变因子致癌 病毒致癌：发现原癌基因 迷雾重重：肿瘤的多步发育 癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 流行病学资料 19世纪早期，人类的平均寿命只有35岁，而癌症特别喜欢光顾老年人，所以直到19世纪癌症一直是一种相对罕见的疾病。 1775年，伦敦医生Percival Pott发现，早年曾干过扫烟囱活计的男人易患阴囊癌。 19世纪，德国东部的沥青工人易患肺癌死亡。 20世纪初，与X射线打交道的人易患皮肤癌和白血病。为夜光表涂抹镭的女工由于常常舔刷毛而易患舌癌。 自20世纪50年代起，吸烟人群的肺癌是非吸烟人群的20-30倍。 癌症的地方特征：非洲某地的肝癌18倍于英国，日本的胃癌11倍于美国，美国的结肠癌10-20倍于非洲某地。当人们从世界的一地移居于另一地时，他们的下一代呈现新居地癌症的典型特征。 癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 流行病学资料 影响人体的外部因素（生活方式、饮食习惯、环境）在癌症的发病中扮演着重要角色。 外因致病论 癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 流行病学资料 如果癌症是由外部因子诱发，那么能否在实验室内重现癌症？ 外因致病论 癌症重现 然而，直到19世纪末，所有试图在实验动物上 重现癌症的实验，都以失败告终。 20世纪初，日本科学家山际克三郎在实验室再现了癌症——兔耳皮肤癌。 20世纪30年代，化学家开始分离由成百上千种物质组成的煤焦油混合物，证实3-甲基胆蒽和二甲苯丙蒽致癌。 20世纪30年代，美国遗传学家Hermann Muller发现X射线可使果蝇发生基因突变。 20世纪50年代，遗传学家认为X射线和致癌物质通过使基因突变而导致癌症。 20世纪70年代，美国遗传学家Bruce Ames证实致癌物质能使细菌的基因发生突变。 既然癌细胞是因基因突变而产生，那么就能在癌细胞中找到突变基因…… 癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 流行病学资料 搜寻癌基因…… 外因致病论 癌症重现 搜寻癌基因 癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重 发现致癌因素：诱变因子致癌 病毒致癌：发现原癌基因 迷雾重重：肿瘤的多步发育 诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 病毒致癌论 1909年，美国学者Peyton Rous发现：从一只鸡肿瘤中提取的病毒注入另一只鸡时，后者也会产生肿瘤。 RSV 劳斯肉瘤病毒 Rous sarcoma virus 20世纪30年代，陆续发现了一批致癌病毒……病毒致癌论 所有的肿瘤细胞携带的都是外来的癌基因，即由肿瘤病毒强加给正常细胞的基因。 诱变致癌论 肿瘤是由化学物质或辐射引起的正常细胞基因突变。 诱变致癌论 然而…… 癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 孰是孰非？ 都是癌基因惹的祸…… oncogenes 癌基因 oncology 肿瘤学 onkos (希)一块、一团 1970年，Martin从RSV中分离出病毒癌基因src。 src：sarcoma肉瘤发现病毒 癌基因 1975年，Harold Varmus和J.Michael Bishop进行了一个有趣而意味深长的实验……病毒致癌论 诱变致癌论 癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 含src的RSV去除src无src的RSV感染鸡鸡发生肉瘤病毒分离病毒带有src问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ：src从何而来？答案： 1、鸡DNA含src 2、RSV从鸡细胞 处剽窃了src发现病毒 癌基因 病毒致癌论 诱变致癌论 癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 发现 原癌基因 鸡的正常细胞 存在癌基因?不仅如此……自1976年始，在包括人的多种生物的正常DNA中都发现了病毒癌基因。至今记录在案的已有20余种。而且，这些基因在进化的不同级别上具有惊人的一致性，即高度保守。这些被病毒虏去的基因只是为导致癌症而存在吗？ 不可能……发现病毒 癌基因 病毒致癌论 诱变致癌论 它们一定有极其重要的功能……细胞增殖？癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 发现 原癌基因 当时，Varmus和Bishop却用“原癌基因”一词来称呼正常细胞中的这些“癌”基因。 proto-oncogene 原癌基因 发现病毒 癌基因 病毒致癌论 诱变致癌论 原癌基因一词意味着：在我们正常细胞的基因中存在缺陷，即正常细胞潜藏着癌变基础……那么，癌症一定是某些因素使原癌基因激活为癌基因所致！这些因素是……化学诱变剂：2-甲基胆蒽…… 物理诱变剂：射线…… 生物诱变剂：致癌病毒……原癌基因 激活致癌论大多数细胞的原癌基因处于休眠状态，细胞不增殖。 逆转录酶病毒和化学致癌物及射线通过激活原癌基因而使细胞无限增殖，形成癌症。 原来诱变致癌论与病毒致癌论并不矛盾！ V-onc 病毒癌基因 C-onc = proto-onc 细胞癌基因 = 原癌基因 癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 时间：1979年 地点：美国罗伯特·温伯格实验室 人物：罗伯特·温伯格罗伯特·温伯格的实验更加坚定了人们的这种信念……发现 原癌基因 发现病毒 癌基因 病毒致癌论 诱变致癌论 原癌基因 激活致癌论癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 发现 原癌基因 发现病毒 癌基因 病毒致癌论 诱变致癌论 原癌基因 激活致癌论大鼠细胞癌细胞DNA大鼠细胞癌细胞煤焦油提取注入传代癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 1982年，罗伯特.温伯格等三人各自独立地发现了人类ras原癌基因的点突变。（ras癌基因导致膀胱癌） 迄今为止，人们发现原癌基因存在多种突变方式：点突变、易位、基因扩增、基因缺失…… 发现 原癌基因 发现病毒 癌基因 病毒致癌论 诱变致癌论 原癌基因 激活致癌论光明？原癌基因的突变会导致癌症！ 癌基因转染正常细胞也会发生癌症！ 原癌基因激活致癌论被证实！还有……光明似乎就在眼前……癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重 发现致癌因素：诱变因子致癌 病毒致癌：发现原癌基因 迷雾重重：肿瘤的多步发育 诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 温伯格的系列实验说明仅由原癌基因的突变就可以发生癌症！ 原癌基因 激活致癌 即单一的原癌基因激活、活化或突变是癌症产生的原因…… 科学史上有很多的事例说明，任何复杂的自然现象通常都是由一个简单的机制决定的。 原来癌症的机制也是如此的简洁！ 人们为之欢欣鼓舞…… 温伯格感到“棒极了！” 然而流行病学家冷静地审视着这一切…… 随后他们向温伯格发来非难…… 癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 流行病学的所有证据显示：癌症无法用单个基因突变进行解释！ 原癌基因 激活致癌 流行病学的非难 如果是基因突变导致癌症，那么至少需要4-6个基因的突变…… 请看…… 为什么？癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 原癌基因 激活致癌 流行病学的非难 如果癌症由单一事件引起，那么发病率将与年龄增长成正比…… 癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 原癌基因 激活致癌 流行病学的非难 而癌症与年龄的关系是…… 癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 原癌基因 激活致癌 流行病学的非难 让我们把一些简单的函数曲线与癌症曲线进行比对…… 癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 原癌基因 激活致癌 流行病学的非难 癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 原癌基因 激活致癌 流行病学的非难 癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 原癌基因 激活致癌 流行病学的非难 癌症是4-6个独立事件 作用的结果！癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 原癌基因 激活致癌 流行病学的非难 温伯格惊呆了！癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 原癌基因 激活致癌 流行病学的非难 然而他的所有实验都是可以重复的！ 那么，错误会在哪里呢？ 检讨 罗伯特·温伯格思索着…… 癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 原癌基因 激活致癌 流行病学的非难 检讨 ？……癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 原癌基因 激活致癌 流行病学的非难 检讨 大鼠细胞已经在实验室正常传代10年了，能有什么问题？ …… 哎呀！ 温伯格突然顿悟了…… 动物的正常细胞在培养皿中分裂代数是有限制的！ 动物细胞最多在培养皿中分裂50代，然后走向死亡！ 动物的正常细胞是必死细胞，不能无限分裂！ 细胞生物学家采取一些因素诱导可使动物的必死细胞变成不死细胞而无限传代…… 大鼠细胞在实验室已经传代10年，它们是不死细胞！ 换句话说，大鼠细胞在接收癌基因以前已经初步“癌”化了！ 那么，癌细胞的形成至少需要两个阶段：正常细胞变成不死细胞和不死细胞变成癌细胞…… 癌症多步 起源说 检验，1983…… 癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 原癌基因 激活致癌 流行病学的非难 检讨 癌症多步 起源说 癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 原癌基因 激活致癌 流行病学的非难 检讨 癌症多步 起源说 看来，癌症确实至少需要两个阶段…… 那么，同时给正常细胞注入2个癌基因会…… 癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 原癌基因 激活致癌 流行病学的非难 检讨 癌症多步 起源说 癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 原癌基因 激活致癌 流行病学的非难 检讨 癌症多步 起源说 看来情况不错…… 癌症很可能是多个原癌基因突变的结果！ 癌症解析 迷雾重重癌症解析 迷雾重重诱变因子致癌 发现原癌基因 肿瘤的多步发育 原癌基因 激活致癌 流行病学的非难 检讨 癌症多步 起源说 搜寻癌细胞的多个突变癌基因…… 搜寻 然而直到现在，所有的搜寻都显示…… 绝大多数癌症只有单个原癌基因的突变！ 具备2个原癌基因突变的癌症极为罕见…… 一定有什么地方大错特错了！ …… 研究人员如坠五里云雾之中，不辩东西…… 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制：癌基因与肿瘤抑制基因的搏斗 挣断缰绳：端粒酶再生 开拓殖民地：肿瘤转移癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移癌症多步 起源说 流行病学与分子生物学虽然能够证明癌症至少需要两个阶段…… 然而在癌细胞内寻找多个原癌基因突变的努力却没有得到应有的回报…… 转机就在眼前…… 20世纪70年代，牛津大学Henry Harris正在将癌细胞和正常细胞杂交…… 发现肿瘤抑制基因 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移癌症多步 起源说 推测 正常细胞可能存在抑制肿瘤形成的基因发现肿瘤抑制基因 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移癌症多步 起源说 说明 Rb基因具有抑制肿瘤发生的作用发现肿瘤抑制基因 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移癌症多步 起源说 一年以后，1987…… 美国…… 华裔学者李文华发现肿瘤抑制基因 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移癌症多步 起源说 Rb基因体外培养的 视网膜神经 胶质瘤细胞注入提取培养发现肿瘤抑制基因 结论 Rb具有肿瘤 抑制作用癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移癌症多步 起源说 发现肿瘤抑制基因 tumor suppressor gene 肿瘤抑制基因 （抑癌基因）Rb 人类发现的第一个肿瘤抑制基因 Rb retinoblastoma 视网膜神经胶质瘤 （视网膜母细胞瘤）视网膜神经胶质瘤？ 这是一种什么样的癌症？细说Rb 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移癌症多步 起源说 发现肿瘤抑制基因 细说Rb 视网膜神经胶质瘤 一种罕见的视网膜肿瘤 美国每年有50万人死于癌症，而Rb肿瘤每年的新发病例只有200例左右 这种肿瘤袭击的主要对象是六七岁以下的儿童…… 大量的这类病例具有家族倾向，它暗示我们这种癌症很可能具有遗传性…… 家族病例通常在双眼产生多个肿瘤…… 一个肿瘤位点是散发病例的典型特征！ 诸多事实使德克萨斯的儿科医生Alfred Knudson产生灵感…… 时间：1971年 他认为…… 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移癌症多步 起源说 发现肿瘤抑制基因 细说Rb 家族性与散发性肿瘤起源于同一发病基因 Rb基因具有两个备份（等位基因） 肿瘤必须是2个等位基因全部失活 抑癌基因 两次灭活论 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移癌症多步 起源说 发现肿瘤抑制基因 细说Rb 抑癌基因 两次灭活论 正常细胞具有抑癌基因不发生癌症癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移癌症多步 起源说 发现肿瘤抑制基因 细说Rb 抑癌基因 两次灭活论 一个Rb突变失活，另一个Rb依然具有抑癌作用癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移癌症多步 起源说 发现肿瘤抑制基因 细说Rb 抑癌基因 两次灭活论 等位基因全部突变失活，癌症发生癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移癌症多步 起源说 发现肿瘤抑制基因 细说Rb 抑癌基因 两次灭活论 家族性的第一次突变已经存在于双亲之一的生殖细胞中； 受精卵的卵裂使所有胚胎细胞都具备这个突变基因； 第二次突变只要在视网膜的任一细胞发生，肿瘤就会出现。而散发性的2次突变必须发生于同一个视网膜细胞才会产生癌症。因此，散发性肿瘤更加罕见，而且总是单个肿瘤。 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移癌症多步 起源说 发现肿瘤抑制基因 细说Rb 抑癌基因 两次灭活论 Rb基因的突变失活不仅导致视网膜神经胶质瘤…… 在多种癌症中也发现了它的踪影：骨肉瘤、前列腺癌、软组织肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、食道癌…… 由于有多个实验的验证，Knudson医生的“二次打击论”已得到学术界的普遍认同…… 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移癌症多步 起源说 发现肿瘤抑制基因 细说Rb 于是，一种新的癌症起源理论诞生了…… 抑癌基因 两次灭活论 癌症是下述事件的综合产物 1、原癌基因激活 2、肿瘤抑制基因失活 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移癌症多步 起源说 发现肿瘤抑制基因 细说Rb 那么，癌基因与肿瘤抑制基因究竟是如何作用于细胞的分裂机制呢？ 抑癌基因 两次灭活论 欲知详情，且听下回分解…… 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制：癌基因与肿瘤抑制基因的搏斗 挣断缰绳：端粒酶再生 开拓殖民地：肿瘤转移发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移原癌基因激活 抑癌基因失活 癌 细胞的无休止分裂……癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移发现生长因子必须理解细胞的正常生长机制！ 让我们穿梭时空，回到从前…… 1951，Montalcini（意）发现一种能诱导小鼠神经生长的物质 1954，这种物质被命名为神经生长因子（NGF） 1971，完成了NGF的氨基酸测序 GF growth factor 生长因子 1961，Stanly和Cohen发现表皮生长因子（EGF）； 到现在，已经有一打以上的生长因子被发现…… 那么，生长因子是如何促使细胞生长分裂的呢？ 一些事例…… 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移发现生长因子信号处理系统外伤出血PDGF细胞增生PDGF 血小板生长因子 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移发现生长因子信号处理系统组织增生VEGF组织内血管增生VEGF 血管内皮生长因子 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移血清发现生长因子信号处理系统动物细胞基本培养基不生长 不分裂细胞生 长分裂癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移发现生长因子信号处理系统细胞的生长分裂离不开外部生长因子的刺激！ 在细胞群落（组织）中，个体细胞的行为必须服从周围机体的需要！ 细胞的内部基因不能决定细胞该做什么…… 但细胞的内部基因知道如何去回应外部信号……外部信号告知细胞身在何处和如何行事：生长、分裂或静止不动…… 外部信号来自遥远的他方或与之毗邻的周围细胞！既然细胞的分裂增殖是由外部生长因子决定的…… 那么，在并无外部生长因子刺激的情况下癌细胞是怎样分裂增殖的呢？ 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移发现生长因子信号处理系统模拟细胞的外部生长信号！ 癌细胞通过合成大量的生长因子并释放到细胞外…… 从而使癌细胞处于生长因子的汪洋大海中…… 然后，癌细胞回应自己的生长因子…… 分裂，分裂，永无休止的分裂…… 癌 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移发现生长因子信号处理系统我们的推论非常完美…… 但是，如果我们没有确凿的实验支持…… 并且，如果我们不能把癌基因与抑癌基因与之挂钩…… 任何完美的理论都只是空中楼阁，痴人说梦，一文不值…… 有史为证 在癌症研究领域，散落着几十种已经尘封的关于癌症发生的理论…… 我们的推论也会如此吗？ No!截止目前，多位学者的研究已经描绘出一条清晰的信号传导路径！ 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移发现生长因子信号处理系统生长因子受体第二信使调节蛋白DNA复制细胞分裂发现信号传递链癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移发现生长因子信号处理系统细胞分裂的 先决条件癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移发现生长因子信号处理系统癌基因的产物（癌蛋白）抑癌基因的产物（抑癌蛋白）+-癌基因与抑癌 基因的搏斗癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移发现生长因子信号处理系统癌基因与抑癌 基因的搏斗非诱变因 素致癌至此，我们对于癌症机理的探讨已经初见端倪……癌症是原癌基因的激活和抑癌基因的失活导致！癌基因与抑癌基因的突变是由一系列的诱变因素导致！这些诱变因素是化学致癌剂、物理诱变因素和致癌病毒！但是，癌症研究者十分清楚，有些物质不会导致基因突变，但同样可以导致癌症！例如酒精、雌激素……还有乙肝病毒（HBV），它是DNA病毒，不含任何癌基因……可是长期的HBV感染是肝癌的主因……这些非诱变因素为什么会导致癌症？癌基因激活和抑癌基因失活能解释这类癌症吗？能！这得从DNA分子本身的特性说起……癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移发现生长因子信号处理系统癌基因与抑癌 基因的搏斗非诱变因 素致癌DNA分子在复制时或多或少会发生一些错误。 这些错误通常被修复机制矫正。但依然有很小几率的错误得不到修复…… 这个几率是百万分之一！即每产生一百万个细胞，大约有一个细胞发生基因突变！原癌基因大约占总基因数的0.1-1%，抑癌基因估计也是这个数目。那么，发生在原癌基因与抑癌基因的突变率约为1/106×1/100=1/108！加上导致一个癌症至少需要两个基因突变！ 那么，自发突变导致癌症的几率是1/108× 1/108=1/1016即每产生1016细胞可能形成一个癌细胞。 人体的细胞总数约为1015（250）。结论：在有生之年因自发突变形成癌症的可能性几乎等于零！癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移发现生长因子信号处理系统癌基因与抑癌 基因的搏斗非诱变因 素致癌但你如果长期饮酒并且经常烂醉如泥，突变的几率就大大增加……为什么？酒精杀死细胞，导致组织细胞数量减少。 毗邻细胞分泌生长因子刺激细胞分裂，填补空缺，修复组织！酒精使组织细胞的分裂次数大大增加！ 这无疑增加了原癌基因和抑癌基因的突变机会……如果再加上烟草的致癌物质的诱变，癌症发生就很自然了…… 烟酒——朋比为奸！HBV感染使肝细胞死亡，肝细胞分裂加速，于是突变几率增加……雌激素的过量刺激会导致乳腺癌和卵巢肿瘤！ 因为雌激素本身就是一种生长因子！ 月经周期数的显著增多会使这两种癌症的发生率增加。 因为乳腺和卵巢高频率地受到雌激素的刺激，增加了突变机会。而早育、多育和长期哺乳这些因素由于减少了雌激素的刺激机会，所以癌发率减低！现代女性早熟、现代女性晚育、现代女性不想生育、现代女性不愿哺乳……还有，现代女性使用各种刺激细胞分裂的 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 丰胸隆乳……于是，20世纪发达国家乳腺癌的持续上升就不足为奇了……酒精、雌激素、HBV这些非诱变因素在癌症发生的道路上助纣为虐……它们在癌基因激活和抑癌基因失活过程中火上浇油……看来，癌基因激活和抑癌基因失活致癌说真是不错……但是……我们必须解决癌症发育过程中的一个很大障碍……这个障碍是：基因突变导致的细胞内部紊乱会诱发细胞快速凋亡……癌细胞如何突破这个障碍？请看下节 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制：癌基因与肿瘤抑制基因的搏斗 挣断缰绳：端粒酶再生 开拓殖民地：肿瘤转移发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移逃脱细胞凋亡在生物体的发育过程中，细胞凋亡是随处可见的！例如：蝌蚪尾巴的消失，体腔的形成，口的出现……细胞凋亡是某种因素触发溶酶体的破裂而引发的细胞自杀行为！细胞凋亡在各种器官的形成中起着非常重要的作用！1972，Andrew Wyllie（细胞编程性死亡的发现者之一）对细胞凋亡有如下描述……首先，细胞收缩。 然后，多处胞膜突出。 不久，DNA片片碎开。 最后，细胞爆裂，碎片迅速被邻居吞没。细胞凋亡经常在下述过程中出现： 器官塑造（发育） 病毒感染 DNA损伤 ……P53基因的发现使迷雾笼罩的癌细胞如何逃脱凋亡之迷有了较为清晰的答案……癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移逃脱细胞凋亡时间：1979有三个实验室在这一年同时发现一种位于细胞核内的分子量为53kD的蛋白质！这种蛋白质被命名为p53 控制产生它的基因被叫做p53基因深入的研究表明 p53是细胞生长的“监控器”！癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移逃脱细胞凋亡DNA检查DNA 修复yesDNA复制 细胞分裂yes细胞 凋亡nop53p53过 度表达p53磷酸 化失活nop53磷酸 化失活正常P53功能癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移逃脱细胞凋亡DNA检查DNA 修复yesDNA复制 细胞分裂yes细胞 凋亡nop53p53过 度表达p53磷酸 化失活p53基因突变过度表达与p53结合 p53失活取消DNA检查nop53磷酸 化失活P53基因突变癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移逃脱细胞凋亡迄今为止，变节的p53基因在多种肿瘤中都能找到：膀胱癌、肝癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、软组织肉瘤、脑瘤……号称细胞生长“监控器”和DNA “分子警察”的p53基因变节投敌，为注定要凋亡的癌细胞打开绿灯……于是，癌细胞肆无忌惮，恶意复制……所以，p53基因是一种重要的抑癌基因！癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移逃脱细胞凋亡细胞 凋亡癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移逃脱细胞凋亡癌症起源之迷渐渐清晰……癌基因激活与抑癌基因失活促使DNA复制与细胞增殖!最终的癌症只属于p53一类抑癌基因的突变细胞！但是，多数癌细胞在p53基因的强大拦阻下并不能发育为癌症!然而，癌症的发育道路上还有一只强大的拦路虎！这个拦路虎是……动物细胞的分裂代数是有限制的！取自动物体的正常细胞最多只能分裂50次左右！那么，是什么机制规定了细胞分裂的次数呢？端粒！当细胞分裂的寿限次数使用完后，必定死亡！癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移逃脱细胞凋亡1930年代，Barbara McClintock和Hermann Muller发现染色体两端存在特殊结构，他们叫它“端粒”。发现端粒端粒端粒癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移逃脱细胞凋亡发现端粒1972年，James Watson发现DNA分子两端不能准确复制：每次复制都使DNA分子两端截短一节。这个缺陷是由复制DNA的酶-DNA聚合酶-导致的。端粒端粒癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移逃脱细胞凋亡发现端粒癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移逃脱细胞凋亡发现端粒RNA 引物RNA 引物癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移逃脱细胞凋亡发现端粒5‘引物 水解引物 水解5‘癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移逃脱细胞凋亡发现端粒5‘引物 水解引物 水解5‘癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移逃脱细胞凋亡发现端粒DNA聚合酶的这个特性使DNA在复制过程中端粒不断缩短。端粒缩短癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移逃脱细胞凋亡发现端粒当端粒缩短到一定程度后，细胞拉响第一次警钟，p53将诱使细胞凋亡。端粒缩短如果p53突变失活，细胞可以继续繁殖10-20代，端粒的严重缩短使细胞拉响第二次警钟……结果是：要么细胞凋亡，要么长期处于静止的暮年状态……癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移逃脱细胞凋亡发现端粒但立即产生了一个疑问：草履虫是无限增殖的，端粒的不断缩短如何保证它无限分裂呢？1984年，Blackburn找到了答案：草履虫具有重建端粒的酶——端粒酶。1970年代，A.M.Olovnikov（苏）认为：哺乳动物的正常细胞不能重建端粒，所以动物细胞是必死的。1989年，耶鲁大学Morin在人宫颈癌细胞中发现了人端粒酶 。1991年， Harley提出癌症的“端粒-端粒酶假说” 。 正常细胞由于端粒的不断缩短必定诱发细胞凋亡！ 癌细胞复活了已经休眠的端粒酶基因，因而获得永生而无限增殖！几年后，Elizabath Blackburn在研究草履虫时发现了端粒的构造：重复1000次左右的TTAGGC（人）。端粒酶可使缩短的端粒恢复正常！ 具有端粒酶的细胞是不死的！癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移逃脱细胞凋亡发现端粒90年代，陆续在人类80-90%的癌症中发现了正常细胞不具有的端粒酶。 端粒酶再生这项发现使人激动不已：终于找到了癌细胞特有的蛋白质。 端粒酶抑制剂那么，我们就可以 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 合成端粒酶抑制剂…… 端粒酶抑制剂只作用于癌细胞而不会影响正常细胞！ 而现在使用的化疗和放疗不仅作用于癌细胞也作用于正常细胞…… 所以，现行的化疗和放疗具有严重的副作用…… 那么，端粒酶抑制剂就可以完全避免副作用！ 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移逃脱细胞凋亡发现端粒不过，我们要问：人体的正常细胞都是必死细胞（有限增殖细胞）吗？ 端粒酶再生端粒酶抑制剂或者，换一种提法：人体的正常细胞都不含端粒酶？ 非也！ 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移逃脱细胞凋亡发现端粒端粒酶再生端粒酶抑制剂受精卵胚胎系统 器官 组织生殖 原细胞生殖 细胞受精卵胚胎系统 器官 组织生殖 原细胞生殖 细胞受精卵胚胎系统 器官 组织癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移逃脱细胞凋亡发现端粒端粒酶再生端粒酶抑制剂人体的少数细胞有端粒酶：骨髓造血干细胞、白细胞、生殖细胞…… 也就是说，用端粒酶抑制剂治疗癌症也有副作用！ 好在具有端粒酶的正常细胞不多，所以端粒酶抑制剂依然是比现行化疗和放疗都要好得多的理想药物！ 因此，全球对端粒酶及其抑制剂的研究正如火如荼…… 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移逃脱细胞凋亡发现端粒端粒酶再生端粒酶抑制剂至此，我们对癌症机理的探讨已经有了极大的收获…… 诱变因素及促使诱变的因素会导致基因突变！ 癌细胞的突变位点是原癌基因和肿瘤抑制基因…… 原癌基因与肿瘤抑制基因的突变通过细胞的信号控制系统促使DNA复制…… 然后，癌细胞增殖，但大量的癌细胞不能躲过细胞凋亡…… 少数的癌细胞通过p53基因的突变逃脱细胞凋亡！ 但端粒的缩短依然要置癌细胞于死地…… 最后，只有那些复活了端粒酶的癌细胞才能获得永生…… 于是癌症发生…… 人的一生很可能经历多次癌细胞的发生…… 但DNA修复、端粒缩短、细胞凋亡等防卫机制使多数癌细胞被扼杀于摇篮之中！ 所以，癌细胞才特别钟爱老年人…… 因为年龄越大，基因突变的机会就越多…… 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移逃脱细胞凋亡发现端粒端粒酶再生端粒酶抑制剂下一节 肿瘤转移 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制：癌基因与肿瘤抑制基因的搏斗 挣断缰绳：端粒酶再生 开拓殖民地：肿瘤转移发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移肿瘤转移细胞只有经过复杂的多步进程，才能最终完成彻底的癌变！ 为什么一个细胞必须经过多步遗传改变才能脱离正常的生长模式？ 因为细胞的信号系统精妙复杂，它通常可以抵御细胞内部出现的任何紊乱！ 即使一个细胞胜利地突变而发育为癌症（原发性肿瘤），它通常还不会置人于死地 …… 因为流行病学显示，大量的癌症死亡是由肿瘤的转移灶引起！ 所以，肿瘤要想达到严重危害健康的程度，必须大规模开发殖民地…… 然而，真正能够实现转移的肿瘤细胞大约只有万分之一！ 因为肿瘤细胞的转移要面临重重险关：基底膜屏障、免疫反应、湍急的血流、不适宜的定居地…… 大量的转移细胞就在这个漫长而艰辛的迁徙道路上夭折了…… 实现成功转移的癌细胞一定有某种绝技…… 什么绝技？ 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移肿瘤转移绝技之二：分泌蛋白酶，水解基底膜和细胞间质，侵入血液！ 绝技之三：制造粘附蛋白以便登上陡峭的血管壁！ 绝技之…… 绝技之一：发展癌组织的血液循环系统！ 所有这些绝技肯定涉及一系列基因的表达！ 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移肿瘤转移1989年，Ebralidze发现一种在鼠肉瘤转移癌细胞表达而未转移癌细胞不表达的基因…… 这个基因被命名为转移基因mtsl发现肿瘤转移基因随后，又在人的细胞中分离出mtsl，并且发现人和鼠的mtsl极其相似…… 进一步，在诸多正常组织中也发现了mtsl蛋白：胚胎细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞、脾、淋巴结等…… Tumor metastatic genes 肿瘤转移基因 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移肿瘤转移这项发现使发育生物学家异常兴奋…… 发现肿瘤转移基因Why？ 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移肿瘤转移发现肿瘤转移基因淋巴 干细胞T细胞T细胞骨髓胸腺脾 淋巴结神经嵴 细胞神经管左右鳃弓软骨颅骨软骨肾上腺髓质脊神经节癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移肿瘤转移另人费解的细胞迁移原来与tmsl基因有关！ 发现肿瘤转移基因而另人失望的是它却被叫做“肿瘤转移基因”…… 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移肿瘤转移发现肿瘤转移基因1988，美国国立癌症研究所Steeg发现一种在低转移瘤中高度表达而在转移瘤中低表达的基因…… 显然，这种基因具有抑制肿瘤转移的功能。因此，它被命名为nm-23。 nm non-metastasis 不转移 metastasis suppressor gene 转移抑制基因 随后发现人、大鼠、果蝇中都有nm-23！ 并且证明nm-23通过影响细胞骨架而抑制细胞移动。 Pazzatti发现大鼠成纤维母细胞 1、单独ras转染，形成转移瘤 2、ras与病毒Ela共转染，形成非转移瘤（通过激活MHC-1高度表达，引起细胞免疫杀伤而抑制肿瘤转移） MHC 组织相容性复合物 即 HLA 人类白细胞抗原复合物后来，发现细胞内的c-fos基因也能激活MHC的表达 结论：腺病毒Ela基因和细胞C-fos基因都是转移抑制基因发现转移抑制基因于是，现代肿瘤转移理论形成……肿瘤转移基因激活转移抑制基因失活肿瘤 转移癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日已经发现的癌症相关基因数目 1、病毒癌基因 20多个 2、细胞癌基因 100多个 3、肿瘤抑制基因 10多个 4、 肿瘤转移基因 转移抑制基因 发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移肿瘤转移发现肿瘤转移基因发现转移抑制基因癌症涉案基因越来越多…… 癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移肿瘤转移发现肿瘤转移基因发现转移抑制基因于是，许多学者认为……癌症研究必须了解人类的所有基因组成……并且，癌症研究不能单枪匹马，而必须是科学界的多方协作……20世纪80年代，美国能源部和卫生部开始孕育一个史无前例的伟大工程……HGPHGP human genome project 人类基因组 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 HGP的目的是要在世界范围内对人体细胞拥有的全部基因进行合作筛查！1986，Renoto Dulbecco发表后来被称为HGP标 书 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf 的《肿瘤研究的转折点：人类基因组测序》短文。1990年，美国政府正式启动HGP……2000.6.26 18:00，先后加入HGP的美、英、日、法、德、中六国同时宣布HGP的“工作框架图”绘制完成。HGP的全部工作预计2003年完成！HGP的意义绝不仅仅限于癌症研究……它很可能大大地推动生命科学的研究并引发医学革命……乐观的癌症研究者认为，再过10-15年，癌症之迷可能会大白于天下……那时，可能会出现癌症的革命性疗法，癌症恶魔将不再是“不治之症”！我们无法评价这些乐观派的预言是否正确……因为历史上的多数预言都被后来的事实证明为荒唐可笑！癌症解析 拨云见日癌症解析 拨云见日发现肿瘤抑制基因 生长控制 端粒酶再生 肿瘤转移肿瘤转移发现肿瘤转移基因发现转移抑制基因不过，这种预言也是很有道理的……HGP何以见得？因为现在我们对癌症的所有革命性见解大都是近25年的研究所得！在这25年里，我们知道了癌症是多个基因突变的结果……我们发现了癌基因与抑癌基因、肿瘤转移基因与转移抑制基因、以及癌与细胞凋亡、癌与端粒酶的关系！而所有这些重要的发现都始于1976年的癌症研究革命！这场革命由1975年Varmus和Bishop对src基因的研究所奠基！ 并由美国政府大力推动……1975年美国政府把攻克癌症写进了国策，拟动员各方力量协力“向癌症宣战”！至1993年，美国共投入250亿美元用于癌症研究……1990年，由美国政府率先启动的HGP进展十分顺利！ 而且，HGP由于多方力量的积极参与而一再提前……所有这一切都暗示解开癌症之迷已经为期不远……然而，我们需要冷静……为什么？请看最后一节 生物学与医学革命癌症解析生物学与医学革命癌症解析生物学与医学革命尽管20世纪生物学取得了长足进展而令世人瞩目……但有三大堡垒横亘在生命科学面前……它们是……1、神经机理 2、生命起源 3、发育机理大脑，这个宇宙中最神秘的器官是如何工作的，目前我们还茫然无知……关于物质与意识、思想与感情、记忆与思维还没有一点窍门……生命究竟是怎样产生的，又怎样建立起这样一个复杂的系统，依然不知其然……发育机理是那么的玄妙，组织如何分化，器官如何形成，众多基因如何调控，我们知之甚少……癌症研究只是发育生物学的一个子课题……而25年癌症研究的革命性进展只是发育生物学的一块敲门砖……癌症之迷的完全解开要依赖于对发育机理的清晰认识！所以，我们没有理由盲目乐观！癌症解析生物学与医学革命癌症解析生物学与医学革命但是，在21世纪，生命科学家必须面对这些难题并必须尝试解答……那时，生命科学将从描述性科学、解释性科学跃迁到预言性科学，从而取代现代物理学的霸主地位！那么，生命科学的突破将引发医学的真正革命……令人兴奋的是，生命科学已经收集到众多事实和信息……所以，相当多的学者认为生命科学很可能已经处于革命的前夜……这场革命在21世纪漫长的100年中发生的可能性极大……那时，我们可能并不仅仅只是克服癌症……生物学与医学的革命很可能极大地改变人们的生活……但是，面对这一切，有人欢喜有人忧……但这个话题已经超越了“癌症解析”的主题……所以，我们关于癌症之迷的探索就此结束……谢谢大家，再见！谢谢大家，再见！