倍他米松合成工艺改进

倍他米松合成工艺改进 Central South Pharmacy. September 2014, Vol. 12 No. 9　中南药学 2014年9月 第12卷 第9期 倍他米松合成工艺改进 黄云1，万能1，丁盈1，肖方青2 *（1. 湖南食品药品职业学院，长沙　410208；2. 湖南医药工业研究所，长沙　410014） 摘要：目的　改进甾体激素类药物倍他米松的合成工艺，提高倍他米松的收率。 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 　以1，4，9（11）-孕甾三烯-16β-甲基-17α-醇-3，20-二酮为起始原料，经碘化、置换、加成、环合、上氟、水解6步合成倍他米松，上氟反应采用水作溶剂，减少有机溶剂用量。结果　倍他米松总收率为42.2%。 结论　该工艺操作简单，收率高，成本低，适合于大生产的要求。关键词：倍他米松；甾体激素；工艺改进 中图分类号：R914.5　　　　文献标识码：A　　　　文章编号：1672-2981(2014)09-0880-02doi:10.7539/j.issn.1672-2981.2014.09.014 Synthesis improvement in betamethasone HUANG Yun1, WAN Neng1, DING Ying1, XIAO Fang-qing2* (1. Food and Drug Vocational College, Changsha 410208; 2. Hunan Institute of Pharmaceutical Industry, Changsha 410014) Abstract: Objective To improve the synthesis of betamethasone as an steroid hormone drugs and its yield. Methods Betamethasone was synthesized from industrial 17α-hydroxy-16β-methylpregna-1, 4, 9 (11)-triene-3, 20-dione by sub-stitution with iodine, displacement, addition with bromine, cyclization, and addition with hydrofluoric acid and then hydrosis. Water was used as the solvent to reduce the dosage of solvent. Results The total yield of betamethasone was 42.2%. Conclusion The process with a high yield is simple, convenient and suitable for mass production.Key words: betamethasone; steroid hormone drug; process improvement 　　倍他米松（betamethasone，1），化学名为9α-氟-11β，17α，21-三羟基-16β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，是皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏、抗内毒素和抑制免疫等多种药理作用[1]，可以制成针剂、软膏和口服片剂，临床应用广泛，作用与地塞米松相同，但抗炎作用较地塞米松、曲安西龙等均强。　　1的合成方法有很多，主要如下：① 以16β，17α-甲基-孕烯-3α-羟基-11，20-二酮 3-醋酸酯为起始原料，经过30步的改造得到1[1]，该工艺路线长，步骤多，不适合工业生产；② 以1，4，9（11）-孕甾三烯-16β-甲基-3α，17α，21-三醇-3，20-二酮 3-醋酸酯为起始原料，经过14步反应得到1[2]；③ 以1，4，9，16-四烯-孕酮-3，20-二酮为起始原料，经9，11位、16，17位和21位改造，6步合成1[3]；④ 以11-酮基-16α，17α-环氧-黄体酮为起始原料，经13步合成1[4]；⑤ 以海可吉宁为起始原料，经19步合成1[4]。鉴于以上方法，综合文献[1-4]报道的制备方法，选择以1，4，9（11）-孕甾三烯-16β-甲基-17α-醇-3，20-二酮（脱氢物，2）为起始原料，经碘化、置换、加成、环合、上氟、水解6步合成1[4]。并根据文献[5-10]报道的制备方法，对部分单元操作进行了改进。采用现有市售的中间体为起始原料，路线简洁，原料易得，操作简单，产品质量可控制，没有昂贵的辅料，收率及成本明显优于其他合成路线，适合工业化大生产。1　仪器与试药　　YRT-3型熔点测定仪（天津大学精密仪器厂，测定时温度未经较正）；Vario EL cube型元素分析仪（德国ELEMENTAR公司），DIOENX-500 型离子色谱仪（德国EA公司）；Lambda 900 紫外-可见-近红外分光光度计（美国珀金埃尔默公司）；NICOLET Magna 750 FT-IR红外光谱仪（美国Nicolet公司，KBr压片）；Varian INOVA-300 核磁共振波谱仪（美国瓦里安公司）；Bruker ama Zon X质谱仪（德国布鲁克公司）。 　　1，4，9（11）-孕甾三烯-16β-甲基-17α-醇-3，20-二酮（2，工业）、无水氢氟酸（工业）、甲醇、氯化钙、氧化钙、碘、醋酸、二甲基甲酰胺、碳酸钾、醋酐、丙酮、高氯酸、溴代琥珀酰亚胺、亚硫酸钠、氢氧化钾、吡啶、碳酸钠、甲醇钠、乙酸乙酯、二氯甲烷（均为化学纯或分析纯）。2　方法 2.1　合成路线（见图1）2.2　合成步骤 2.2.1　1，4，9（11）-孕甾三烯-16β-甲基-17α，21-醇-21-（碘化物，3）的合成 于三颈瓶中加入2（170 碘-3，20-二酮 g），甲醇640 mL，10%氯化钙甲醇溶液160 mL，搅拌溶解，加入氧化钙85 g，于25～27 ℃搅拌30 min，滴加碘-氯化钙甲醇溶液（碘224 g溶于10%氯化钙甲醇溶液320 mL）与甲醇800 mL，2 h内滴毕，继续反应30 min，降温至－20～－10 ℃，保温1.5 h，倒入0 ℃1%醋酸溶 作者简介：黄云，女，副研究员，主要从事天然药物化学研究，Tel：（0731）83868582。 　*通讯作者：肖方青，男，高级实验师，主要从事药物化学和药物分析研究，Tel：13973118242，E-mail：xiaofqe@126.com 880 中南药学 2014年9月 第12卷 第9期　Central South Pharmacy. September 2014, Vol. 12 No. 9 图1　倍他米松合成路线 Fig 1　Synthetic route of betamethasone 液160 mL，搅拌1 h，过滤，用适量甲醇洗涤，于40 ℃真空干燥，得碘化物3（215.3 g），mp：186～187 ℃，收率92.3%（文献[4]mp：187 ℃）。 2.2.2　1，4，9（11）-孕甾三烯-16β-甲基-11β，17α-二醇-3，20-二酮 21-醋酸酯（酰化物，4）的合成　于三颈瓶中加入二甲基甲酰胺215 mL和碳酸钾150 g，搅拌，加入醋酸215 mL和醋酐21.5 mL，升温至85～90 ℃，保温0.5 h，降温至50～60 ℃，保温1 h，继续降温至20 ℃，将3（215.3 g）、丙酮1 600 mL和二甲基甲酰胺215 mL加入反应瓶中，室温搅拌反应1 h，加热回流2 h，减压回收丙酮，加入冰水2 150 mL，搅拌1 h，过滤，水洗至中性，干燥得4（130.9 g），mp：154～155 ℃，收率71.2%（文献[4]mp：155 ℃）。 2.2.3　1，4-孕甾二烯-16β-甲基-9α-溴-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮21-醋酸酯（溴化物，5）的合成　于三颈瓶中加入4 130.9 g，丙酮4 000 mL，搅拌溶解，冷却至5 ℃，滴加2%高氯酸680 mL，于5～10 ℃分3次加入溴代琥珀酰亚胺106 g，加毕，于18～20 ℃反应4 h，得浅棕色液体5，备用。 2.2.4　1，4-孕甾二烯-16β-甲基-9β，11β-环氧-17α，21-二醇-3，20-二酮 21-醋酸酯（氧桥物，6）的合成　将上步反应液降温至5 ℃，加入10%亚硫酸钠溶液680 mL，搅拌10 min，加入10%氢氧化钾溶液680 mL，在5 ℃保温1 h，升温至18～20 ℃反应4 h，保温1 h，升温至50 ℃保温3 h，用醋酸中和至pH＝7，减压回收丙酮，浓缩液冷却析晶，过滤，水洗，干燥，得固体物，再溶于50 ℃吡啶80 mL和醋酐160 mL混合溶剂中，冷至10～20 ℃，加冰水搅拌1 h，过滤，水洗至中性，干燥，得6（127.6 g），mp：191～192 ℃，收率93.5%（文献[4]mp：191 ℃）。2.2.5　1，4-孕甾二烯-16β-甲基-9α-氟-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮21-醋酸酯（氟化物，7）的合成　于聚乙烯瓶中将无水氢氟酸315 g通入水150 mL中，冷却至－30 ℃，分3次加入6（127.6 g），控制温度－25～－20 ℃，反应3 h，滴加碳酸钠溶液（碳酸钠633 g溶于水2 500 mL），水析，过滤，水洗，干燥，得7（130.1 g），mp：127～129 ℃，收率97.5%（文献[4，9]mp：129 ℃）。 2.2.6　1的合成　于三颈瓶中加入7（130.1 g）和甲醇3 500 mL，搅拌溶解，20 ℃下加入1 nmol • L－1甲醇钠300 mL，搅拌20 min，用50%醋酸中和pH至6～7，减压蒸馏至干，用乙酸乙酯浸溶，过滤，滤液浓缩至干，过滤，干燥，得粗品，熔点＞220 ℃。粗品用14倍体积 1.8的二氯甲烷和甲醇混合溶剂加热回流溶解澄比为1 ： 清，降温至0～5℃，缓慢滴加6倍量纯化水，保温搅拌1 h，静置1 h，过滤，干燥，得1（82.9 g），收率70.5% （文 献报道[4，8]34.5%）。 3　结果 　　本试验以2为起始原料，经碘化、置换、加成、环合、氟取代与水解得到1，总收率为42.2%，纯度＞99%。该工艺操作简单，收率高，适合工业化大生产的要求。MS m/z：392（M＋）。UV λ nm：238.9，IR cm－1：3 422、3 361、3 012、2 979、2 937、2 908、2 873、1 708、1 658、1 614、1 602、1 452、1 370、1 407、1 293、575、1 080、 δ：7.29、1 052、1034、977、902； 1H-NMR（DMSO-d6）6.22、 6.01、5.23、5.12、4.47、4.38、4.13、2.64、2.41、2.33、2.08、1.96、 13 （DMSO-d6）1.90、1.83、1.49、1.40、1.32、1.03、0.97；C-NMR δ：212.12、185.18、166.91、152.72、128.89、124.03、101.14、87.68、70.67、67.63、47.87、47.86、46.68、42.78、36.14、34.51、33.15、30.24、27.48、22.84、19.73、16.90；元素分析（C22H29FO5），计算值（%）：C67.33、H7.45、F4.84。测定值（%）：C67.56，H7.55，F4.68。结构确证结果符合结构特征。4　讨论 　　在制备氧桥物6时，溴化物5无须纯化分离，直接进行下一步反应；在制备氟化物7时，发现上氟反应采用水作溶剂，能减少有机溶剂二甲基甲酰胺的用量，而收率并没有降低；分次加入酰化物，降低反应局部浓度，采用控温－20 ℃左右为宜；1精制采用有机溶剂和纯化水纯化方法，有效控制杂质，使收率和质量大幅提高，制备的1精品含量由原来的99.0%提高至99.5%，总收率提高到42.2%，结果 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明本合成工艺具有可行性。不仅缩短了工艺流程，而且减少了中间过程的处理，提高了经济效益，具有较好的工业化前景。参考文献 [1] Taub D，Metuchen L，Wendler N，et al. Novel 16-alkyl and 16-alkylene steroids and processes：US，3053865A1[P]. 1962-09-11. [2] Amiard G，Noisy-le-Sec，Vesperto T，et al. Process of prepa-ration of β-methasone：US，3104246 A1[P]. 1963-09-17.[3] 邓磊，何四春，蒋晓芸，等.倍他米松及其系列产品的制 备方法： ，200710061254.4[P]. 2007-09-29. [4] 全国原料药生产工艺汇编编写组.全国原料药工艺汇编[M]. 北京：化学工业出版社，1980：568-578. [5] 刘喜荣，蒋青锋.一种倍他米松中间体的制备方法：， 201210038101.9[P]. 2012-02-20. [6] 张和明，罗群.倍他米松环氧水解物的精制方法：， 201010152504.7[P]. 2010-04-20. [7] 赵一兵，张辉.倍他米松脱氢物的生产工艺方法：， 00136645.9[P]. 2000-12-27 [8] 贺一君，徐志超，潘高峰.一种倍他米松的精制方法： ，201210382422.0[P]. 2012-10-10. [9] 张和明.一种倍他米松上氟合成方法：，2011-10192377.8[P]. 2011-07-11. [10] 刘喜荣.倍他米松中间体或其类似物的制备方法：， 201310595026.0[P]. 2013-11-22. （收稿日期：2014-07-02；修回日期：2014-08-13） 881