甲状腺髓样癌

甲状腺髓样癌诊疗甲状腺癌source:CA:ACancerJournalforClinicians2010and2018甲状腺髓样癌（medullarythyroidcarcinoma,MTC），是神经内分泌肿瘤，由甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）恶性增殖形成。产生降钙素、CEA、5-HT等多肽激素，并可有腹泻、面部潮红和多汗等类癌综合征或者其它内分泌失调的 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现恶性程度介于分化型甲状腺癌和未分化之间。约占甲状腺肿瘤的3～5%，较早便可产生复发和转移。在初诊时，有35%～50%的病人已经发生了颈部淋巴结转移，另有10%～15%已有远处转移。MTC远处转移多见于肺、骨、肝（>90%）、脑、皮肤等甲状腺髓样癌概况甲状腺髓样癌分型MTC散发型MTC遗传型MTCMEN2A55%-60%MEN2B5%-10%家族性MTC35%-40%经典型MEN2A伴皮肤苔藓淀粉样变MEN2A伴随先天性巨结肠MEN2AMTC是唯一表现几乎不发生PHTH但有明显发育缺陷（骨骼肌肉异常、肠及口腔黏膜神经瘤变）75%，50%以上的体细胞RET基因突变，大多数918密码子；无症状结节40-60岁（11外显子的634密码子）（16号外显子的918密码子）（25%，约95%由生殖细胞的RET基因突变）甲状腺髓样癌分型MEN2A型：肯定存在MTC，50%发生嗜铬细胞瘤（PHEO），15～30%合并原发性甲状腺旁腺功能亢进症（PHPT)，并可以出现新生儿巨结肠或者皮肤苔藓淀粉样变。MEN2B型:恶性程度高，50%合并嗜铬细胞瘤，无甲状腺旁腺功能亢进，可伴有黏膜神经瘤和神经节细胞瘤，马凡氏体型等。FMTC：除甲状腺受累外一般无其他肿瘤发生，MTC是其唯一表现。发病机制原癌基因RET突变是大多数MTC患者的主要致病因素。RET基因定位于人类染色体10q11.2散发型MTC患者中，40～50%的病变组织存在RET基因的突变，密码子M918突变最常见。近年来，研究者发现10%～45%的散发型甲状腺髓样癌患者存在H-RAS、K-RAS或者少量的N-RAS突变。遗传型MTC中，MEN2A、MEN2B、FMTC分别有98%、95%、88%存在生殖细胞的RET基因突变。MEN2A主要有外显子10、11突变所致。MEN2B主要是M918T（外显子16）突变所致。FMTC与外显子10、11、13、14突变关系最密切。RET蛋白结构示意图图片选自SamuelA.Wells，MultipleEndocrineNeoplasiaType2andFamilialMedullaryThyroidCarcinoma:AnUpdate，2013RET基因点突变和对应的临床表型以及精准治疗模型辅助检查一、生化检查1、降钙素（CT）增高常提示MTC的存在，包括明显的原发肿瘤和亚临床的术后残留和复发病灶。CT<20pg/ml时，考虑无中央区淋巴结转移风险;20<CT<50pg/ml,同侧中央区及同侧侧颈淋巴结转移可能50<CT<200pg/ml，对侧中央区淋巴结转移可能200<CT<500pg/ml,对侧侧颈区淋巴结转移可能CT>500pg/ml，对侧侧颈及上纵隔淋巴结转移可能。2015版ATA指南：应根据降钙素的水平决定颈淋巴结的清扫范围。这条建议的推荐级别仅为Ⅰ级，即“既不推荐，也不反对”。紧接着指南提出一条C级的新建议：术前同侧cN1b，对侧侧颈N0时，患者血清降钙素水平如高于200pg/ml，可考虑行对侧侧颈清扫术。降钙素翻倍时间（doubletime，DT）则反映了病变进展程度，与预后相关。降钙素DT短于6个月者，5年和10年存活率分别为25%和8%；DT在6～24月者，上述存活率分别为92%和37%；Dt超过两年者均长期存活。2015版ATA指南建议：凡是术后降钙素高的患者，每半年应该进行降钙素检测并计算倍增时间。对于明确有远处转移，而倍增时间>24个月的患者，不建议进行全身化学治疗。2、MTC时CEA亦增高，但一般不会如消化道恶性肿瘤明显。术前CEA>30ug/L提示肿瘤已经侵出甲状腺的范围，>100ug/L与广泛的淋巴结转移和远处转移相关。如果MTC病人降钙素水平稳定而CEA持续升高，往往说明肿瘤去分化，是预后不佳的标志。术后CEA的翻倍时间同样也可以反映了病变进展程度，与预后相关。CEADt大于1年，术后五年、十年存活率均为100%；CEADt小于1年，术后五年和十年存活率分别为43%、21%。3、其他：包括降钙素基因相关肽、嗜铬素A（CgA）、血清素、5-羟色胺（5-HT）、ACTH、前列腺素、生长抑素和血管活性肠肽等也可升高。辅助检查辅助检查二、影像学检查：1、超声检查：B超对诊断MTC和术后随访是必须的，不仅要观察甲状腺肿瘤的大小、位置和数目，还须注意周边淋巴结的情况。2、颈部CT可用以观察肿瘤对咽、喉、气管、食管及颈部软组织侵犯情况。3、MRI的信号强度还可以反映肿瘤的病理学状况，如肿瘤的纤维化程度。4、胸腹部CT、骨骼ECT、PET-CT等可评估转移灶（局部淋巴节转移N1或者CT>400pg／ml）。辅助检查三、细胞学检查：2015版ATA指南建议：凡是直径超过1cm的甲状腺结节均应行B超定位下细针穿刺细胞学检查。如检查发现不能排除或可疑甲状腺髓样癌时，建议对细胞学洗脱液进行降钙素的检查，如为阳性则诊断MTC成立。对于可疑的甲状腺结节及肿大淋巴结行穿刺检查，MTC涂片的典型表现是少胞浆的小细胞连带大量的间质淀粉样变，对穿刺标本进行降钙素、CEA和CgA的免疫组化染色，更有助于诊断。四、基因检测：对于确诊为甲状腺髓样癌以及已经证实为遗传型髓样癌患者的一级亲属建议行RET基因突变的检测。2015版ATA指南：凡是有原发性甲状腺C细胞增生，MTC，MEN2的患者，都应进行生殖细胞RET基因突变的检测。对于有家族型甲状腺髓样癌病史以及有常染色体显性遗传风险的人，都应接受RET基因检测。MEN2B型应该在出生后就进行基因检测，MEN2A及FMTC型，应该在5岁之前完成基因检测。五、对于怀疑遗传型髓样癌的患者应排除嗜铬细胞瘤和甲状旁腺增生，常规筛查游离血浆甲氧肾上腺素和异丙肾上腺素、24h尿液甲氧肾上腺素和异丙肾上腺素，若阳性患者行肾上腺CT或MRI。分期为I、II、III、IV甲状腺髓样癌病人10年生存率分别为100%、93%、71%、21%。远处转移的甲状腺髓样癌病人1年生存率为51%，5年生存率为26%，10年存活率为10%。ATA-2015指南推荐ADX，肾上腺切除术;Ctn，降钙素;CEA，癌胚抗原;EBRT，外放射治疗;FNA，细针穿刺;HPTH，甲状旁腺功能亢进症;LND，淋巴结清扫术;MTC，甲状腺髓样癌;M，转移性MTC;PHEO，嗜铬细胞瘤;Rx，药物治疗;TKIs，酪氨酸激酶抑制剂;TTX，全甲状腺切除术。甲状腺髓样癌的治疗放射治疗（敏感性差）靶向治疗（新进展）化疗（不敏感）外科手术（唯一可治愈的手段）治疗甲状腺髓样癌的治疗手术是治愈MTC的主要方法和唯一有效的途径！预防性手术治疗性手术预防性手术主要是针对携带RET基因突变的遗传型患者进行疾病早期的临床干预。目前强调，根据基因位点突变的不同进行个体化治疗新版ATA指南更新：推荐对ATA最高危及ATA高危患者于11岁时，ATA中危患者于16岁时开始进行嗜铬细胞瘤筛查，并同时行甲状旁腺亢进筛查。2015-ATA指南甲状旁腺处理ATA建议：尽量在原位保留正常的甲状旁腺组织，否则应把正常的甲状旁腺组织移植到颈部或前臂。移植部位取决RET基因类型若有发生原发性甲状旁腺功能亢进（PHPT）的庞大的家族史，或有发生PHPT高风险的相关RET基因突变的家族史,则应把甲状旁腺组织移植到前臂。若患者为MEN2B、FMTC或有低危PHPT的突变，则甲状旁腺组织应被移植到胸锁乳突肌上。治疗性手术甲状腺髓样癌标准术式：全甲状腺切除和中央区淋巴结的清扫2015年ATA指出：累及颈部及中央组淋巴结的MTC患者应该行甲状腺全切和中央组淋巴结和受累的颈外侧淋巴结(Ⅱ-Ⅴ区)清扫。影像学检查提示同侧颈外侧淋巴结阳性而对侧颈外侧淋巴结阴性，如果基础降钙素大于200pg/ml，应考虑清扫对侧颈外侧淋巴结(推荐C级)。NCCN指南指出：当原发肿瘤＞1cm或存在中央区转移时即进行侧颈清扫术。颈部局部复发：无远处转移的，能手术，尽量手术。如果颈部病灶明显侵犯周围的器官，或者已有远处转移，则通过手术获得根治已无可能，此时的手术以保持重要脏器功能和减少并发症发生为原则。如远处转移病灶较局限，可通过手术降低肿瘤负荷，并尝试外放疗；如已有广泛的远处转移，则仅在有明显气道受压或颈部疼痛的情况下才考虑姑息手术。持续或复发型MTC初次手术后，Ct持续或者反复升高，提示肿瘤的残留或者复发。指南推荐：无远处转移的，影像学发现肿瘤残留或者复发，再次补全性甲状腺切除和颈部中央区及颈部淋巴结清扫。影像学（B超、CT）无法发现病灶，而Ct水平持续或者升高的病人，初次手术未进行中央区淋巴结清扫，是否需要二次手术进行清扫，目前仍然存在争议。再次手术出现胸导管漏、喉返神经损伤、甲状旁腺功能低下等并发症风险明显提高。持续或复发型MTC进展期MTC治疗化学治疗：病情进展快或者远处转移，不适合进行局部干预，最广泛的药物是氮烯唑胺、5-氟尿嘧啶和阿霉素,但是仅有10%~20%的患者可部分获得缓解,且疗效短暂。放射治疗：滤泡旁细胞不能直接摄入碘，所以放射性I-131内照射治疗是无效的。胍乙啶衍生物（metaiodobenzylguanidine，MIBG）与I-131的高能同位素连接后，可以以特定的方式向细胞内递送致死剂量的I-131。有30～35％的患者经I-131治疗后表现出肿瘤缩小。靶向治疗：凡德他尼（vandetanib）以及卡博替尼（cabozantinib）是2种多靶点TKI类药物，经获批使用于进展期或晚期、已经失去手术机会的MTC患者。靶向治疗TKIs分子靶点PFS（vs.安慰剂）ORR(%)主要不良反应凡德他尼RET,VEGFR2,VEGFR3,EGFR,PDGFR30.5（19.3）45QT间期延长，乏力，皮疹，皮肤干燥，光敏感，毛囊炎，腹泻，食欲和体重下降，高血压卡博替尼VEGFR2,RET,c-MET,KIT,AXL,FLT3,Tie211.2（4）28肠穿孔，出血，瘘管形成，腹泻，腹部不适，疲劳，高血压，粘膜炎，手足综合征索拉非尼RET,VEGFR,PDGFR,RAF,c-KIT,FLT310.8（5）21手足综合症，高血压，腹泻，感染，白细胞减少症，肌肉骨骼疼痛舒尼替尼RET,VEGFR1-3,PDGFR,c-KIT,FLT3,CSF1R---32白细胞减少症，疲劳，腹泻，手足综合征，肌肉骨骼疼痛帕唑帕尼 VEGFR1-3,c-KIT,FGFR,PDGFR9.414疲劳，厌食，腹泻，肝功能异常，高血压乐伐替尼VEGFR1-3，FGFR,PDGFR18.3（3.6）50体重减轻，高血压，疲劳，腹泻，脱水，蛋白尿PFS无进展生存期，ORR客观缓解率靶向治疗预后因素-ATA更新2010版美国癌症联合委员会(AJCC)的TNM分期在评价MTC预后上涉及了肿瘤大小、被膜外侵犯、淋巴结转移时及远处转移。但缺乏了患者发病年龄、术后血清降钙素水平、淋巴结转移个数及区域等相关预后因素。2015版ATA指南认为AJCC指南应将淋巴结转移个数划分为4组：0、1～10、11～20及>20。在术后评价MTC患者预后时，指南建议应考虑TNM分期、淋巴结转移个数及术后血清降钙素水平来预测患者预后，并指导患者的长期随访计划。存在问题1.RET基因筛查有限：RET基因价格昂贵，未纳入医保2.降钙素(calcitonin,Ctn)检测受限3.MTC肿瘤超声特征不明显4.细针穿刺技术相对缺失5.术中冰冻技术缺失导致手术治疗不 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 6.缺乏对MTC的个体化治疗指南谢谢大家