肿瘤分子靶向药物阿帕替尼的临床研究进展

［作者简介］朱丹，女，本科，药师，Ｅ－ｍａｉｌ：４１０１９２６９５＠ｑｑ．ｃｏｍ．　［通讯作者］徐静波，女，主管药师，研究方向：临床合理用药，Ｅ－ｍａｉｌ：１２３８９４１８６＠ｑｑ．ｃｏｍ肿瘤分子靶向药物阿帕替尼的临床研究进展朱丹，赵宏伟，赵健琦，徐静波　（吉林大学第一医院药学部，吉林长春１３００２１）［摘要］　肿瘤血管新生是癌症的标志之一，阻断血管内皮细胞生长因子信号通路进而抑制肿瘤血管新生已成为靶向治疗的新 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 。阿帕替尼是一种新型小分子血管内皮生长因子－２受体酪氨酸激酶抑制剂。研究证明，阿帕替尼对胃癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和肝癌等多种恶性肿瘤有显著的抑制作用。本文对该药的结构、机制、药动学和临床试验等进行总结，为更好的指导临床应用提供建议。［关键词］　阿帕替尼；血管新生；血管内皮生长因子受体－２；分子靶向治疗；肿瘤［中图分类号］Ｒ９７９．１　［文献标识码］Ａ　［文章编号］１００１－５２１３（２０１７）０２－０１９４－０５　ＤＯＩ：１０．１３２８６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｈｉｎｈｏｓｐｐｈａｒｍａｃｙｊ．２０１７．０２．２２Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｄｒｕｇ　ａｐａｔｉｎｉｂＺＨＵ　Ｄａｎ，ＺＨＡＯ　Ｈｏｎｇ－ｗｅｉ，ＺＨＡＯ　Ｊｉａｎ－ｑｉ，ＸＶ　Ｊｉｎｇ－ｂｏ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｆｉｒｓｔ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｊｉｌｉｎ　Ｕｎｉｖｅｒ－ｓｉｔｙ，Ｊｉｌｉｎ　Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ　１３００２１，Ｃｈｉｎａ）ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ａｓ　ｔｕｍｏｒ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｓ　ｏｎｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈａｌｌｍａｒｋｓ　ｏｆ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｔｈｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｈａｓ　ｂｅｃｏｍｅ　ａｎ　ａｔｔｒａｃｔｉｖｅ　ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　ａｐｐｒｏａｃｈ．Ａｐａｔｉｎｉｂ，ａ　ｓｍａｌｌ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ－２，ｈａｓ　ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ　ｅｎｃｏｕｒａｇｉｎｇ　ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ａｃｒｏｓｓ　ａ　ｂｒｏａｄ　ｒａｎｇｅ　ｏｆ　ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ，ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ，ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｕｐ－ｔｏ－ｄａｔｅ　ｒｅｖｉｅｗ，ｆｏｃｕｓ　ｉｓ　ｎｏｔ　ｏｎｌｙ　ｏｎｔｈｅ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ａｐａｔｉｎｉｂ，ｂｕｔ　ａｌｓｏ　ｏｎ　ｓｕｍｍａｒｉｚｉｎｇ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｒｉａｌｓ　ａｎｄ　ｍａｋｉｎｇ　ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａ－ｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｐａｔｉｎｉｂ　ｆｏｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｓｏｌｉｄ　ｔｕｍｏｒｓ．ＫＥＹ　ＷＯＲＤＳ：ａｐａｔｉｎｉｂ；ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ；ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ－２；ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ；ｔｕｍｏｒ　　血管新生是细胞生长、创口愈合等生理过程和肿瘤进展等病理过程中的重要步骤［１－５］。多种生长因子及其相应受体参与了肿瘤血管新生相关过程，其中血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒｓ，ＶＥＧＦｓ）及其受体（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏ－ｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＶＥＧＦＲｓ）起主要作用。目前发现的ＶＥＧＦＲｓ家族成员有ＶＥＧＦＲ－１（ＦＬＴ－１）、ＶＥＧＦＲ－２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ－１）和ＶＥＧＦＲ－３（ＦＬＴ－４）［６］。其中，ＶＥＧＦ所介导的ＶＥＧＦＲ－２信号通路，激活某些血管新生所需的内皮细胞反应，如细胞增殖、迁移和存活。由于ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ－２信号通路在肿瘤血管新生中起重要作用，因此阻断该信号通路进而抑制肿瘤血管新生已成为肿瘤靶向治疗的新热点［７］。近年来已研发出多种靶向ＶＥＧＦＲ的小分子化合物，包括索拉非尼、凡德他尼、西地尼布和舒尼替尼等［８－１０］。阿帕替尼（Ａｐａｔｉｎｉｂ）是一种新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，能特异性结合ＶＥＧＦＲ－２，继而抑制ＶＥＧＦ诱导的内皮细胞的迁移和增殖，降低肿瘤微血管密度［１１－１２］。阿帕替尼（ＹＮ９６８Ｄ１，艾坦）是一种新型的口服小分子ＶＥＧＦＲ－２酪氨酸激酶抑制剂，由江苏恒瑞医药股份有限公司开发，具有较高的有效性及安全性，临床用于治疗各种实体肿瘤。于２０１４年获国家食品药品监管局批准上市，主要用于治疗晚期胃癌或胃－食管结合部腺癌。目前阿帕替尼对多种类型的癌症治疗正在进行Ⅱ／Ⅲ期临床试验，如非小细胞肺癌、乳腺癌和肝癌。这些临床试验 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明，阿帕替尼对多种晚期实体肿瘤都具有较强的抑制作用。１　结构机制阿帕替尼是一种小分子的抗血管生成剂，可选择性抑制ＶＥＧＦＲ－２的酪氨酸激酶［１１］。分子式为Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓ（分子量４９３．５８　Ｄａ），化学名为甲磺酸Ｎ－［４－（氰基环戊基）苯基］｛２－［（４－吡啶甲基）氨基］（３－吡啶）｝甲酰胺，结构式见图１。通过竞争性结合ＶＥＧＦＲ－２，阻滞ＶＥＧＦ与ＶＥＧＦＲ－２结合，抑制ＶＥＧＦＲ－２磷酸化，下调其下游细胞外信号调节激酶的磷酸化水平，继而抑制肿瘤血管生成达到治疗目的。阿帕替尼是一种多靶点抗血管生成抗肿瘤药物，抑制ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ－Ｋｉｔ和ｃ－Ｓｒｃ等活性，而这些酪氨酸激酶也均被认为与肿瘤发生发展相·４９１·中国医院药学杂志２０１７年１月第３７卷第２期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，Ｊａｎ　２０１７，Ｖｏｌ　３７，Ｎｏ．２关［１３－１５］。因此，阿帕替尼具有抗血管生成及抗肿瘤作用，作用机制示意图见图２［１６］。图１　阿帕替尼的化学结构式Ｆｉｇ　１　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ　ａｐａｔｉｎｉｂ图２　阿帕替尼－ＶＥＧＦＲ－２酪氨酸激酶抑制剂的作用机制示意图Ｆｉｇ　２　Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ　ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ａｐａｔｉｎｉｂ　ａｓ　ａｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　ＶＥＧＦＲ－２２　药动学药动学实验结果表明，单剂量给予阿帕替尼７５０　ｍｇ后，具有较好的耐受性和较高抗肿瘤活性。口服吸收迅速，服药后４　ｈ血药浓度达到峰值（Ｃｍａｘ），平均半衰期（ｔ１／２）约为９　ｈ。单次给药７５０ｍｇ后，Ｃｍａｘ在９２６～４　６２５　ｎｇ·ｍＬ－１之间，个体间差异较高。连续给药６　ｄ后达到稳态。每天一次，连续给药５６　ｄ没有出现药物蓄积［１２］。阿帕替尼在体内的主要代谢途径为环戊烷－３－羟基化、２５－Ｎ－氧化、Ｎ－去烷基化、１６－羟基化、双羟基化和环戊烷－３－羟基化后Ｏ－葡萄糖醛酸结合［１７］。通过核磁共振光谱确定其代谢产物结构，其中最主要的产物为Ｍ９－２（Ｅ－３－羟基阿帕替尼－Ｏ－葡萄糖醛酸结合物）［１１］。健康受试者单剂量口服给予７５０　ｍｇ阿帕替尼后，９６　ｈ内尿和粪便中总回收率为７６．８％，其中经粪便的排泄量为给药量的６９．８％，远高于尿中的７．０２％，因此可判断阿帕替尼口服给药后主要随粪便排泄［１７］。３　阿帕替尼在肿瘤分子靶向治疗中的临床研究已有多个临床研究表明，阿帕替尼对多种实体肿瘤均有明显疗效，总结见表１。３．１　Ⅰ期临床　Ｉ期临床研究主要目的：在晚期实体恶性肿瘤患者中，评估阿帕替尼的最大耐受剂量、安全性、药动学参数和其抗肿瘤活性（ＮＣＴ００６３３４９０）［１２］。在本研究中，共纳入４６例晚期癌症患者，其中消化道肿瘤３４例、肺癌３例、乳腺癌３例和其他类型的肿瘤患者６例。确定最大耐受剂量为８５０　ｍｇ·ｄ－１，推荐剂量为７５０　ｍｇ·ｄ－１。此外，治疗８周后的３７例患者中，部分缓解７例（１８．９％）、疾病稳定２４例（６４．９％），疾病控制率（ｄｉｓｅａｓｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｒａｔｅ，ＤＣＲ）为８３．８％，说明阿帕替尼有较高的安全性及耐受性。不良反应主要为高血压（６９．５％，２９例１～２级和３例３～４级），蛋白尿（４７．８５％，１６例１～２级和６例３～４级）和手足综合征（４５．６％，１５例１～２级和６例３～４级）。３．２　Ⅱ期临床３．２．１　阿帕替尼治疗晚期胃癌和转移性胃癌　胃癌在我国恶性肿瘤死亡率中排名第三，严重地威胁着人类的健康和生命。虽然早期胃癌的治疗效果较好，但是晚期胃癌（ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ，ＡＧＣ）和转移性胃癌（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ，ｍＧＣ）患者预后差，平均中位生存期（ｍｅｄｉａｎｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖ－表１　肿瘤分子靶向药物阿帕替尼的临床试验研究Ｔａｂ　１　Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｒｉａｌｓ　ｏｆ　ａｐａｔｉｎｉｂ　ｆｏｒ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ　ａｇａｉｎｓｔ　ｔｕｍｏｒｓ研究人员临床研究分期临床研究设计肿瘤类型研究结果（阿帕替尼ｖｓ安慰剂）Ｌｉ等Ⅰ期剂量递增晚期实体恶性肿瘤最大耐受剂量为８５０　ｍｇ　ｑｄ推荐剂量为７５０　ｍｇ　ｑｄＬｉ等Ⅱ期随机、安慰剂对照、平行胃癌ｍＰＦＳ：３．６７ａｖｓ　１．４０月ｍＰＦＳ：３．２０ｂ　ｖｓ　１．４０月ｍＯＳ：４．８３ａｖｓ　２．５０月ｍＯＳ：４．２７ｂ　ｖｓ　２．５０月Ｈｕ等Ⅱ期前瞻性、开放性、单臂三阴性乳腺癌ｍＰＦＳ：３．３月ｍＯＳ：１０．６月Ｈｕ等Ⅱ期多中心、开放性、单臂非三阴性乳腺癌ｍＰＦＳ：４．０月ｍＯＳ：１０．３月Ｚｈａｎｇ等Ⅱ期多中心、随机、安慰剂对照非小细胞肺癌ｍＰＦＳ：４．７　ｖｓ　１．９月Ｑｉｎ等Ⅲ期随机、多中心、双盲、安慰剂对照胃癌ｍＯＳ：１９５　ｖｓ　１４０　ｄｍＰＦＳ：７８　ｖｓ　５３　ｄ注：ａ，阿帕替尼８５０　ｍｇ　ｑｄ；ｂ，阿帕替尼４２５　ｍｇ　ｂｉｄ·５９１·中国医院药学杂志２０１７年１月第３７卷第２期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，Ｊａｎ　２０１７，Ｖｏｌ　３７，Ｎｏ．２ａｌ，ｍＯＳ）为一年［１８－１９］。晚期胃癌患者接受一线化疗后临床症状和病情得到只能暂时缓解，而二线化疗方案失败后继续治疗结果不佳，缓解率仅为０％～５％，且未延长患者生存期［１８］。目前，对于二线化疗治疗失败的ＡＧＣ和ｍＧＣ患者，尚无能取得明显生存获益的治疗手段。Ｌｉ等选择接受过二线及以上化疗失败后的ＡＧＣ和ｍＧＣ患者，开展了一项ＩＩ期临床研究（ＮＣＴ００９７０１３８），评估阿帕替尼的有效性及安全性［１９］。将１４４例入组患者其随机分为：安慰剂（Ａ组）、阿帕替尼８５０ｍｇ　ｑｄ（Ｂ组）和阿帕替尼４２５　ｍｇ　ｂｉｄ（Ｃ组）。研究发现，Ａ、Ｂ、Ｃ组患者的中位无进展生存期（ｍｅｄｉａｎｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ，ｍＰＦＳ）分别为１．４０个月、３．６７个月和３．２０个月，ｍＯＳ分别为２．５０个月、４．８３个月和４．２７个月。与安慰剂组比较，阿帕替尼组在ｍＰＦＳ和ｍＯＳ方面均有显著改善；而阿帕替尼８５０ｍｇ　ｑｄ组和４２５　ｍｇ　ｂｉｄ组之间结果无统计学差异。结果表明，阿帕替尼治疗后可明显改善患者的ｍＰＦＳ和ｍＯＳ。３．２．２　阿帕替尼治疗三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一［２０］。虽然早期乳腺癌患者经化疗和激素治疗后可以延长复发时间，但仍有很多患者出现肿瘤复发或转移的情况。尽管化疗、内分泌治疗和靶向人表皮生长因子受体－２（ＨＥＲ－２）治疗方法均能抑制非三阴性乳腺癌（ｎｏｎ－ｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ，ｎｏｎ－ＴＮＢＣ）患者的肿瘤转移，然而大多数患者最终会出现耐药［２１］。而三阴性乳腺癌（ｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ，ＴＮＢＣ）患者因缺乏内分泌及抗ＨＥＲ－２的治疗靶点，目前尚无针对性的 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 治疗方案。此外，晚期ＴＮＢＣ患者的治疗方案选择有限，一旦肿瘤复发或转移，可选择的药物很少，患者预后极差［２２］。因此，迫切需要寻找一种新型治疗转移性乳腺的癌药物。为解决这一难 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ，Ｈｕ等选择此前已接受过大量治疗的转移性ＴＮＢＣ患者进行了一项Ⅱ期临床研究（ＮＣＴ０１１７６６６９），评估阿帕替尼的有效性及安全性［２２］。在试验中，选择５９例晚期（复发或转移）ＴＮＢＣⅡａ和Ⅱｂ患者，口服给予阿帕替尼５００　ｍｇｑｄ治疗，以ＰＦＳ为主要终点。研究发现，患者ｍＰＦＳ和ｍＯＳ为分别为３．３个月和１０．６个月。在５６例可评估的患者中，客观反应率（ｏｖｅｒａｌｌ　ｒｅ－ｓｐｏｎｓｅ　ｒａｔｅ，ＯＲＲ）和临床获益率（ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｂｅｎｅｆｉｔｒａｔｅ，ＣＢＲ）分别为１０．７％和２５％。不良反应为３／４级血液学毒性反应包括血小板减少（１３．６％）、白细胞减少（６．８％）、中性粒细胞（３．４％）和贫血（１．７％）；３／４级非血液学毒性反应包括手足综合征、蛋白尿、高血压和氨基转移酶升高。为评价阿帕替尼对转移性ｎｏｎ－ＴＮＢＣ患者中的治疗效果，Ｈｕ等开展了Ⅱ期临床研究［２１］。纳入标准：既往接受过１～４个化疗方案，且最后一个治疗方案失败的患者；曾接受过内分泌治疗的激素受体阳性患者；ＨＥＲ－２阳性患者，抗ＨＥＲ－２治疗失败或者无法应用抗Ｈｅｒ－２治疗的患者。入组的３８例患者服用阿帕替尼５００　ｍｇ　ｑｄ，中位疗程数为４个疗程（范围０～１０个疗程）。研究发现，患者ｍＰＦＳ和ｍＯＳ为分别为４．０个月和１０．３个月；在３６例可评估的患者中，ＯＲＲ为１６．７％（６／３６），ＤＣＲ为６６．７％（２４／３６）。不良反应为３／４级非血液学毒性反应包括高血压（２０．５％）、手足综合征（１０．３％）和蛋白尿（５．１％）。３．２．３　阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌　肺癌是全球发病率和死亡率增长速度最快，对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一［２３］。其中有８０％～８５％的肺癌患者是非小细胞肺癌（ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌｌｕｎｇ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＮＳＣＬＣ），包括鳞癌、腺癌、大细胞癌。由于缺乏有效的早期诊断与发现手段，且ＮＳＣＬＣ患者在早期症状不明显，呈隐匿进展，因此发现时约为７５％的患者已处于肺癌晚期或者发生转移［２４］。对于晚期或转移性ＮＳＣＬＣ尚缺乏有效的治疗手段。近年来，靶向药物治疗已成为晚期或转移性ＮＳＣＬＣ的研究趋势，例如阿帕替尼。Ｚｈａｎｇ等开展了一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期临床试验，评估在接受二线及以上治疗失败的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者中阿帕替尼的有效性及安全性（ＮＣＴ０１２７０３８６）［２５］。入组患者１３５例，按２∶１比例随机分入阿帕替尼组和安慰剂组，口服给予阿帕替尼７５０　ｍｇ　ｑｄ或安慰剂直至病情进展或出现不可耐受的毒性反应为止。结果表明，阿帕替尼组和安慰剂组的ＰＦＳ分别为４．７个月和１．９个月，而阿帕替尼组的ＯＲＲ、ＤＣＲ为１２．２％和６８．９％，明显优于安慰剂组的０％和２４．４％。阿帕替尼组不良反应的发生率较高，包括高血压、蛋白尿和手足综合征，但均为轻度或中度且可控。结果表明，阿帕替尼在晚期非鳞状非小细胞肺癌患者中有较高的有效性及安全性。３．３　Ⅲ期临床　Ⅰ／Ⅱ期临床期研究结果表明阿帕替尼可作为ＡＧＣ和ｍＧＣ患者治疗的新方案。Ｑｉｎ等开展了一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床试验，评估接受二线及以上治疗失败的ＡＧＣ·６９１·中国医院药学杂志２０１７年１月第３７卷第２期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，Ｊａｎ　２０１７，Ｖｏｌ　３７，Ｎｏ．２和ｍＧＣ患者中阿帕替尼的有效性及安全性（ＮＣＴ０１５１２７４５）［２６］。入组患者２７０例，按２∶１比例随机分入阿帕替尼组和安慰剂组，口服给予阿帕替尼８５０　ｍｇ　ｑｄ或安慰剂。主要终点是ｍＯＳ，次要终点是ＰＦＳ、ＯＲＲ、ＤＣＲ、生活质量评分和安全性。研究随机化是集中式的，根据转移灶数量（≤２或＞２）分层。研究发现，阿帕替尼组和安慰剂组的患者在年龄、性别、病史、ＥＣＯＧ评分、转移灶数量、病理分级、临床分期和治疗史等方面都相似。疗效方面：阿帕替尼组患者的ｍＯＳ为１９５　ｄ，与安慰剂组比较延长了５５　ｄ；阿帕替尼组与安慰剂组的ｍＰＦＳ分别为７８　ｄ和５３　ｄ，ＯＲＲ分别为２．８４％和０；阿帕替尼组患者ＤＣＲ优于安慰剂组。安全性方面：阿帕替尼组的一般耐受性较好。多数不良反应均可通过暂停给药、剂量下调及对症处理实现控制和逆转。超过２％的病人发生３／４级不良反应包括高血压、手足综合征、蛋白尿、乏力、厌食和转氨酶升高。结果表明，阿帕替尼将为二线治疗失败的ＡＧＣ和ｍＧＣ患者提供新的治疗选择。３．４　正在进行的临床试验　目前，多个关于阿帕替尼分子靶向治疗肿瘤的临床研究正在进行，其中包括一项关于阿帕替尼治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验，正在全国４６家医院开展， 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 招募４１７例晚期ＮＳＣＬＣ患者。此外，关于阿帕替尼治疗肝癌的Ⅱ／Ⅲ期和胃癌的Ⅳ期临床试验也正在积极招募患者［２７］。４　不良反应常见不良反应包括血液学毒性反应（白细胞减少、粒细胞减少和血小板减少等）和非血液学毒性反应（高血压、蛋白尿、手足综合征、乏力和腹泻等）。多数不良反应可以通过停药或调整剂量实现控制和逆转。血液学毒性反应可以参照化疗药物引起骨髓抑制的原则进行处理；而非血液学毒性反应中对于高血压、蛋白尿、手足综合征和可能的出血倾向，需要特别关注［２８］。５　结语阿帕替尼是一种新型口服小分子ＶＥＧＦＲ－２酪氨酸激酶抑制。一系列临床研究证明，阿帕替尼对多种实体肿瘤疗效明确，具有安全性，且耐受性好。根据抗肿瘤药的作用机制和肿瘤细胞增殖动力学进行合理联合用药，减少不良反应的发生，是近年来化疗给药治疗肿瘤中的重要进展之一。而有研究发现，阿帕替尼与不同剂量榄香烯注射液联合给药后，小鼠皮下Ｈ２２肿瘤细胞的抑瘤率反而逐渐下降，说明榄香烯注射液与阿帕替尼联用不能增加抑瘤率［２９］。因此，阿帕替尼与其他疗法联合应用的疗效，如化疗和放疗，需要进行更深入的临床研究。此外，目前尚未找到确切的生物标志物用于选择合适患者。因此，深入研究其生物标记物将会为精准治疗提供新靶点。参考文献：［１］　Ｃｏｗｅｙ　ＣＬ．Ｐｒｏｆｉｌｅ　ｏｆ　ｔｉｖｏｚａｎｉｂ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔ－ｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｒｅｎａｌ　ｃｅｌｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓ　Ｄｅｖ　Ｔ－ｈｅｒ，２０１３，７：５１９－５２７．［２］　Ｃｈｉｍｏｔｅ　Ｇ，Ｓｒｅｅｎｉｖａｓａｎ　Ｊ，Ｐａｗａｒ　Ｎ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ａｎｔｉ－ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ　ａｇｅｎｔｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｚｅｂｒａｆｉｓｈ　ｅｆｆｉｃａｃｙ－ｔｏｘｉｃｉ－ｔｙ　ｍｏｄｅｌ　ｆｏｒ　ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ　ａｎｔｉ－ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ　ｄｒｕｇ　ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ［Ｊ］．Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓ　Ｄｅｖｅｌ　Ｔｈｅｒ，２０１４，８：１１０７－１１２３．［３］　Ｙｏｓｈｉｄａ　Ｈ，Ｙａｂｕｎｏ　Ａ，Ｆｕｊｉｗａｒａ　Ｋ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ　ａｐｐｒａｉｓａｌ　ｏｆ　ｂｅｖ－ａｃｉｚｕｍａｂ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｏｖａｒｉａｎ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｄｒｕｇ　ＤｅｓＤｅｖｅｌ　Ｔｈｅｒ，２０１５，９：２３５１－２３５８．［４］　Ｉｍａｎ　Ｖ，Ｋａｒｉｍｉａｎ　Ｈ，Ｍｏｈａｎ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ａｎ－ｔｉ－ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｇｉｒｉｎｉｍｂｉｎｅ　ｉｓｏｌａｔｅｄ　ｆｒｏｍ　Ｍｕｒｒａｙａ　ｋｏｅ－ｎｉｇｉｉ［Ｊ］．Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓ　Ｄｅｖｅｌ　Ｔｈｅｒ，２０１５，９：１２８１－１２９２．［５］　Ｆｏｎｔａｎｅｌｌａ　Ｃ，Ｏｎｇａｒｏ　Ｅ，Ｂｏｌｚｏｎｅｌｌｏ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｄｖａｎｃｅｓｉｎ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｎｏｖｅｌ　ＶＥＧＦＲ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ａｎｎａｌｓ　ｏｆｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１４，２（１２）：１２３．［６］　Ｄｉｎｇ　ＪＦ，Ｃｈｅｎ　ＸＹ，Ｄａｉ　ＸＪ，ｅｔ　ａｌ．Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆ　ａｐａｔｉｎｉｂ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｆｏｕｒ　ｍａｊｏｒ　ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｐｌａｓｍａ　ｕ－ｓｉｎｇ　ｌｉｑｕｉｄ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ－ｔａｎｄｅｍ　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ　ａｎｄ　ｉｔｓａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｔｏ　ａ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ　Ｂ，２０１２，８９５：１０８－１１５．［７］　Ｈａｍｅｒｌｉｋ　Ｐ，Ｌａｔｈｉａ　ＪＤ，Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ　Ｒ，ｅｔ　ａｌ．ＡｕｔｏｃｒｉｎｅＶＥＧＦ－ＶＥＧＦＲ２－Ｎｅｕｒｏｐｉｌｉｎ－１　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ｇｌｉｏｍａ　ｓｔｅｍ－ｌｉｋｅ　ｃｅｌｌ　ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｔｕｍｏｒ　ｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．Ｊ　Ｅｘｐ　Ｍｅｄ，２０１２，２０９（３）：５０７－５２０．［８］　Ｗｅｄｇｅ　ＳＲ，Ｏｇｉｌｖｉｅ　ＤＪ，Ｄｕｋｅｓ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ．ＺＤ４１９０：ａｎ　ｏｒａｌｌｙａｃｔｉｖｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇｗｉｔｈ　ｂｒｏａｄ－ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ｅｆｆｉｃａｃｙ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２０００，６０（４）：９７０－９７５．［９］　Ｗｏｏｄ　ＪＭ，Ｂｏｌｄ　Ｇ，Ｂｕｃｈｄｕｎｇｅｒ　Ｅ，ｅｔ　ａｌ．ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４，ａ　ｎｏｖｅｌ　ａｎｄ　ｐｏｔｅｎｔ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅｓ，ｉｍｐａｉｒｓ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏ－ｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ａｎｄ　ｔｕｍｏｒ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｆｔｅｒｏｒａｌ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２０００，６０（８）：２１７８－２１８９．［１０］Ｃｌａｒｋ　ＪＷ，Ｅｄｅｒ　ＪＰ，Ｒｙａｎ　Ｄ，ｅｔ　ａｌ．Ｓａｆｅｔｙ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ－ｉｃｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｄｕａｌ　ａｃｔｉｏｎ　Ｒａｆ　ｋｉｎａｓｅ　ａｎｄ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＢＡＹ４３－９００６，ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ，ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ　ｓｏｌｉｄ　ｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｒｅ－ｓｅａｒｃｈ：ａｎ　ｏｆｆｉｃｉａｌ　ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｆｏｒＣａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００５，１１（１５）：５４７２－５４８０．［１１］Ｔｉａｎ　Ｓ，Ｑｕａｎ　ＨＴ，Ｘｉｅ　ＣＹ，ｅｔ　ａｌ．ＹＮ９６８Ｄ１ｉｓ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ａｎｄ　ｓｅ－ｌｅｃｔｉｖｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ－２　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　ｗｉｔｈ　ｐｏｔｅｎｔ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｓｃｉ，２０１１，１０２（７）：１３７４－１３８０．［１２］Ｌｉ　Ｊ，Ｚｈａｏ　Ｘ，Ｃｈｅｎ　Ｌ，ｅｔ　ａｌ．Ｓａｆｅｔｙ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆｎｏｖｅｌ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ－２ｉｎ－ｈｉｂｉｔｏｒ　ＹＮ９６８Ｄ１ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ［Ｊ］．ＢＭＣ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１０：５２９．［１３］Ｓｏｎｇ　Ｓ，Ｅｗａｌｄ　ＡＪ，Ｓｔａｌｌｃｕｐ　Ｗ，ｅｔ　ａｌ．ＰＤＧＦＲｂｅｔａ＋ｐｅｒｉｖａｓ－·７９１·中国医院药学杂志２０１７年１月第３７卷第２期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，Ｊａｎ　２０１７，Ｖｏｌ　３７，Ｎｏ．２ｃｕｌａｒ　ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｔｕｍｏｕｒｓ　ｒｅｇｕｌａｔｅ　ｐｅｒｉｃｙｔｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａ－ｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｓｕｒｖｉｖａｌ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２００５，７（９）：８７０－８７９．［１４］Ｉｒｂｙ　ＲＢ，Ｙｅａｔｍａｎ　ＴＪ．Ｒｏｌｅ　ｏｆ　Ｓｒｃ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｉｎｈｕｍａｎ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９（４９）：５６３６－５６４２．［１５］Ｈｅｉｎｒｉｃｈ　ＭＣ，Ｂｌａｎｋｅ　ＣＤ，Ｄｒｕｋｅｒ　ＢＪ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ＫＩＴｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ：ａ　ｎｏｖｅｌ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ａｐｐｒｏａｃｈ　ｔｏ　ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ＫＩＴ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２００２，２０（６）：１６９２－１７０３．［１６］Ｚｈａｎｇ　Ｈ．Ａｐａｔｉｎｉｂ　ｆｏｒ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｔｕｍｏｒ［Ｊ］．Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓ　Ｄｅｖｅｌ　Ｔｈｅｒ，２０１５，９：６０７５－６０８１．［１７］Ｄｉｎｇ　Ｊ，Ｃｈｅｎ　Ｘ，Ｇａｏ　Ｚ，ｅｔ　ａｌ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉ－ｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ｎｏｖｅｌ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅ－ｃｅｐｔｏｒ－２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ａｐａｔｉｎｉｂ　ｉｎ　ｈｕｍａｎｓ［Ｊ］．Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂ　Ｄｉｓｐｏｓ，２０１３，４１（６）：１１９５－１２１０．［１８］Ｇｅｎｇ　Ｒ，Ｌｉ　Ｊ．Ａｐａｔｉｎｉｂ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ　ｏｐｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０１５，１６（１）：１１７－１２２．［１９］Ｌｉ　Ｊ，Ｑｉｎ　Ｓ，Ｘｕ　Ｊ，ｅｔ　ａｌ．Ａｐａｔｉｎｉｂ　ｆｏｒ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｄｖａｎｃｅｄ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ：ｒｅｓｕｌｔｓ　ｆｒｏｍ　ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐａｒａｌｌｅｌ－ａｒｍ，ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎ－ｃｏｌ，２０１３，３１（２６）：３２１９－３２２５．［２０］Ａｌｔｈｕｉｓ　ＭＤ，Ｄｏｚｉｅｒ　ＪＭ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ　ＷＦ，ｅｔ　ａｌ．Ｇｌｏｂａｌ　ｔｒｅｎｄｓｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ａｎｄ　ｍｏｒｔａｌｉｔｙ　１９７３－１９９７［Ｊ］．Ｉｎｔ　ＪＥｐｉｄｅｍｉｏｌ，２００５，３４（２）：４０５－４１２．［２１］Ｈｕ　Ｘ，Ｃａｏ　Ｊ，Ｈｕ　Ｗ，ｅｔ　ａｌ．Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ　ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ａｐａ－ｔｉｎｉｂ　ｉｎ　ｎｏｎ－ｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＢＭＣｃａｎｃｅｒ，２０１４，１４：８２０．［２２］Ｈｕ　Ｘ，Ｚｈａｎｇ　Ｊ，Ｘｕ　Ｂ，ｅｔ　ａｌ．Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ　ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ａｐ－ａｔｉｎｉｂ，ａ　ｎｏｖｅｌ　ＶＥＧＦＲ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｉｎ　ｈｅａｖｉｌｙ　ｐｒｅｔｒｅａｔｅｄ　ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１３５（８）：１９６１－１９９．［２３］Ｊｅｍａｌ　Ａ，Ｂｒａｙ　Ｆ，Ｃｅｎｔｅｒ　ＭＭ，ｅｔ　ａｌ．Ｇｌｏｂａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ［Ｊ］．ＣＡ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｊ　Ｃｌｉｎ，２０１１，６１（２）：６９－９０．［２４］Ｓｉｅｇｅｌ　Ｒ，Ｍａ　Ｊ，Ｚｏｕ　Ｚ，ｅｔ　ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０１４［Ｊ］．ＣＡＣａｎｃｅｒ　Ｊ　Ｃｌｉｎ，２０１４，６４（１）：９－２９．［２５］张力，李凯，史美祺，等．甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非鳞非小细胞肺癌随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期临床研究［Ｍ］．第十五届全国临床肿瘤学大会暨２０１２年ＣＳＣＯ学术年会论文集．北京．２０１２：２４．［２６］Ｑｉｎ　ＳＫ．Ｐｈａｓｅ　ＩＩＩ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ａｐａｔｉｎｉｂ　ｉｎ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ：Ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｔｒｉａｌ．［Ｊ］．ＪＣｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２０１４，３２（１５）：［２７］Ｒｏｖｉｅｌｌｏ　Ｇ，Ｒａｖｅｌｌｉ　Ａ，Ｐｏｌｏｍ　Ｋ，ｅｔ　ａｌ．Ａｐａｔｉｎｉｂ：Ａ　ｎｏｖｅｌ　ｒｅ－ｃｅｐｔｏｒ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔ，２０１６，３７２（２）：１８７－１９１．［２８］秦叔逵，李进．阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２０１５，０９：８４１－８４７．［２９］Ｌｉｎ　Ｙ，Ｗａｎｇ　ＫＭ，Ｈｕ　ＣＰ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｌｅｍｅｎｅ　Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ＩｎｄｕｃｅｄＡｕｔｏｐｈａｇｙ　Ｐｒｏｔｅｃｔｓ　Ｈｕｍａｎ　Ｈｅｐａｔｏｍａ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｌｌｓ　ｆｒｏｍ　Ｓｔａｒ－ｖａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ　Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｅｖｉｄ－Ｂａｓｅｄ　Ｃｏｍｐｌ　Ａｌｔ，２０１４．［收稿日期］２０１６－０５－０９·８９１·中国医院药学杂志２０１７年１月第３７卷第２期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，Ｊａｎ　２０１７，Ｖｏｌ　３７，Ｎｏ．２