临床试验的伦理审查：招募受试者

◇设计·统计·方法 ◇ 临床试验的伦理审查：招募受试者 · 1313 · 中国临床药理学与治疗学 中国药理学会主办 CN ．34．1206／R．ISSN 1009—2501 http：|j ．DrugChina．net 2004 Nov；9(11)：1313—1316 汪秀琴，熊宁宁，刘沈林，李七一，蒋 萌，刘 芳，邹建东，薛钧，卜擎燕，高维敏 南京中医药大学附属医院,-2- 床药理科，南京 210029，江苏 摘要 招募合格的受试者在临床试验过程中是至关 重要的，而且可能是最困难、最富有挑战性的工作。 受试者招募的伦理审查主要包括招募的方式，受试 人群的选择与激励补偿措施。招募方式必须考虑尊 重隐私与自愿参加的原则，避免强迫和不正当影响。 受试人群的选择必须考虑受益和负担公平分担和试 验人群的代表性问题。对受试者参加试验的激励补 偿必须考虑合理补偿与避免过度劝诱的问题。 关键词 临床试验 ，伦理委员会 ，伦理审查，招募受 试者 中图分类号：R969 文献标识码：A 文 章 编 号：1009．2501(2004)1 1．1313．04 招募合格的受试者在临床试验过程中是至关重 要的，而且可能是最困难、最富有挑战性的工作。招 募是知情同意和筛选受试者过程的开始，是以尊重 受试者隐私和自主权的方式选择感兴趣的、适合的、 知情的受试者。作为伦理审查的一部分，招募材料 必须经过伦理委员会的审查和批准，并且这些文件 的任何修改都必须作为试验的正式修改再次提交审 查。伦理委员会对临床试验受试者招募的审查内容 主要包括招募的方式，受试人群的选择，激励补偿措 施等 t一7l l 招募方式的审查 受试者招募方式的审查必须考虑以下伦理问 2(114-11．17收稿 2004一l1—25修 回 国家科 学技 术部 “临床 试 验 关键技 术及 平 台研 究”课 题 资助 (No2004AA2Z3766) 汪秀琴，女，医学硕士，从事临床试验伦理学研究： 熊宁宁，通讯作者，男，教授，主任医师，博士生导师，主要从事临床药 理 研究 ： Tel：025—86506055 Fax：025—86555033 E-mail：jsszyyjd@jlonline．COIl1，xiongnln@publlc1．ptt．_js．cn 题：尊重隐私的原则；受试者 自愿参加的原则，避免 强迫和不正当影响。为了不产生强制，招募方法不 可以夸大研究的潜在受益 ，低估研究的预期风险，或 让受试者感到对研究负有义务。 1．1 从临床医疗过程中直接招募 从临床医疗过 程中直接招募受试者有两种情况：(1)当病人的主治 医生同时又是试验研究者，确定病人符合试验纳入 标准，请求病人参加试验。(2)当病人的主治医生不 是试验研究者，确定病人符合试验纳入标准，希望与 研究者联系要求纳入病人。在这样的情况下，主治 医生应该首先询问病人是否愿意医生与研究者联 系，并且尊重病人的意愿。如果试验是治疗性的(意 在向特定病人提供临床受益的可能性 ，如治疗疾病 或诊断疾病)，主治医生可以在没有更多授权的情况 下与研究者联系。但是，如果试验是非治疗性的，主 治医生应该在公开受试者信息之前获得病人的授 权 ，或者必须在伦理审查申请报告中证明获得受试 者授权才能接触临床资料是不可行的(如调查和观 察性研究，二次利用在临床诊疗过程中收集的病历 记录或获取的生物标本)，并获得伦理委员会 的批 准。 临床直接招募存在一定程度的潜在强迫和冲 突。受试者可能不愿意参加其主治医生进行的试 验，但是他们可能又会感到对其主治医生说“不”很 困难；临床医生可能会发现他们的临床判断与他们 将病人纳入试验的愿望相冲突。伦理委员会在审查 这种招募方法时，应特别关注试验风险／受益比以及 强制和不正当影响的因素。 1．2 公开招募 一般而言，以公开、书面方式邀请 受试者参加临床试验，如广告、海报、传单等，而不是 以个人鼓动的方式招募 ，可以将强迫或不正当影响 的可能性降到最小。 招募的信息：应该限于预期受试者确定其适任 性及参加试验所必需了解的信息，如：试验机构名 维普资讯 http://www.cqvip.com · 1314 · 称、隶属关系和地址，研究者的姓名，试验 目的和／或 试验有关情况，简要的试验纳入标准，简要描述参加 试验的可能受益，占用受试者的时间和其他事项，获 取更多信息的联系人员或办公室。 招募材料的伦理审查：广告等招募材料禁止在 没有解释临床研究是试验性的前提下使用 “新治 疗”或“新药”这样的用语，因为这些用语可以导致试 验受试者误认为他们将接受被证明有效的新产品； 当其用意是受试者参加研究不收费，不应该承诺“免 费医疗”，承诺免费医疗对经济困难的受试者可能是 一 种强制；可以 说明 关于失联党员情况说明岗位说明总经理岗位说明书会计岗位说明书行政主管岗位说明书 会给予受试者补偿，但是不应该 强调报酬或报酬的大小；关于试验用药和试验用设 施的优越性、安全陛或有效性不应该作任何声明，任 何明确声称或含蓄暗示试验药物是安全的或有效 的，或者说试验制剂与任何其他治疗疗效相等或优 于其他治疗 ，都是一种误导。 公开招募材料传递的方式：广告的发布可以通 过电视、电台、报纸、网络或网络招募信息页。海报 或传单应在候诊室、休息室或教学大楼入口处使用， 这样可以避免在招募的初始阶段造成强制，预期受 试者也可以通过联系研究者而保护其隐私。 1．3 通过邮件招募 招募邮件必须有针对性地发 送给目标人群。要引起关注的是，收件人可能会对 研究者获悉他们的姓名、地址和疾病状况等私人信 息感到不满，“你是如何获得我的姓名的?”使用这种 招募方法应该保证尽可能不侵犯个人隐私。如果研 究者 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 通过邮件招募非本人主治的病人，他／她应 该寻求病人主治医生的支持，向预期受试者发出介 绍试验的邀请函。信件应由主治医生签名，介绍试 验目的，为什么邀请他们参加试验，试验由谁执行， 以及如果愿意获得更多信息如何与研究者联系的方 式。应由病人首先与研究者联系，或在信中要求病 人同意研究者直接与其联系。 1．4 通过数据库招募 大规模流行病学试验和以 人口学为基础的试验可能需要通过医疗记录、病案 登记、健康档案等数据库进行招募。这种招募方法 的优点是能使研究者快速筛选符合试验要求的受试 者。但是，研究者在没有获得受试者同意的情况下 收集其私人健康信息，然后由研究者直接联系病人， 这种方式可能有侵犯受试者隐私的危险。作为常规 招募方式的例外，研究者必须在伦理审查申请报告 中证明只有放弃获得受试者的授权／同意，或允许研 究者直接联系受试者，否则进行试验是不可能的，并 获得伦理委员会的批准。 Clain J Clin Pharmacol Ther 2004 1．5 招募的财政资助 加速招募过程对申办者来 说是具有很大的重要性。申办者可以根据招募所需 的开支支付临床试验机构一笔总的招募费，不注明 招募病人数和纳入数；也可以根据招募过程中的额 外支出增加补偿，如预算外增加的广告费，增加的筛 选检查程序(如增加心电图，量表评估)。所有的招 募费用应该写入与申办者的合同中并明示入帐。但 是，一些促进招募的财政激励措施可能产生利益冲 突，违反执业道德 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 而被质疑。如：因招募纳入试 验病人数量多而获得额外的奖金，不参加临床试验 的医生因向研究者推荐病人而获得介绍费，这种方 式可能会鼓励招募者向预期受试者施加不适当的压 力，甚至采取欺骗手段招募病人。 2 受试人群选择的审查 受试人群选择的审查必须考虑以下伦理问题： 受益和负担公平分担的问题；试验人群的代表性问 题。 2．1 公平准则 对所有受试者，不分群体和等级， 其负担均不应超过其参加研究公平承担的负担。同 样，任何人群都不应被剥夺其公平地获得研究利益， 包括参加研究的直接受益，以及受益于研究所产生 的新知识。当在受试者个体或人群中，不公平地分 配研究的负担或利益时，不公平分配的标准应在道 德上是合理的，而不是任意的。换句话说，不公平的 分配决不能是不公正的。从试验的整个地理区域内 的合格人群中招募受试者时，不应考虑种族，人种， 经济地位或性别，除非存在一个合理的科学理由需 要以另外的方式去做。 关于某些人群被过多地用作受试者的观念 ，有 时是正确的、有时是不正确的。仅因为穷人更容易 受到小额报酬的引诱而参加研究，就有选择地招募 穷人作为受试者 ，这是不公平的。这些人被用于承 担研究的负担，而使其他生活富裕的人享受研究的 利益。然而，尽管研究的负担不应过多地压在社会 经济地位差的群体身上，这些群体也不能被绝对地 排除在研究 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 之外。有选择地招募穷人受试者参 加针对该人群普遍存在的问题(如营养不良)的研究 就不是不公平的。一些伦理委员会禁止教授邀请自 己的学生或实验室主任请其雇员作为试验受试者。 如果公开招募，学生或雇员参加试验是自愿的、非强 制性的，是符合伦理道德的。 2．2 代表性准则 代表性人群通常是指试验应该 包括男性、女性、少数民族和各年龄参加者，使其与 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国临床药理学与治疗学 2004 试验疾病的人群分布比例保持一致。这样研究的发 现可以使具有所研究疾病风险的所有人受益。因 此，试验包含人群的代表性不仅是重要的，而且有时 是强制性的。 妇女：20世纪 70年代，出于考虑妊娠的可能性 以及试验药物对发育中胚胎的潜在毒性，美国 FDA 明文规定有生育可能的妇女不能参加 工期和 Ⅱ期临 床试验。该政策无意中却限制了妇女参加所有的临 床试验，同时也限制了妇女从临床试验中受益。 1993年，FDA废除了该规定。伦理委员会不应排除 育龄期妇女参加生物医学研究。研究期间有怀孕的 可能，其本身不能作为排除或限制参加研究的理由。 然而，详尽讨论对孕妇和胎儿的风险，是妇女做出参 加临床研究理性决定的先决条件。这一讨论包括， 如果怀孕，参加研究可能危害到胎儿或她本人，申办 者／研究者应以妊娠试验确认可能的受试对象未受 孕，并在研究开始之前采取有效的避孕方法。如果 由于法律的或宗教的原因，不能这样做，研究者不应 招募可能怀孕的妇女进行可能有这类风险的研究。 对于在研究开始没有怀孕，但在研究期问可能受孕 的妇女，知情同意的讨论应包括以下信息，如果受孕 可在两个方案中选择：自愿地退出研究 ，或在法律允 许情况下中止妊娠。还有，如果不终止妊娠，应该向 她们保证医疗随访。 儿童 ：1998年，FDA发布了新规定鼓励，并在有 些情况下强制新产品在儿童进行临床试验。该规定 指出，有些药物尽管没有儿童临床试验数据，但是在 儿童中使用非常普遍，缺乏儿童特定临床试验数据 会对儿童造成重大的风险。招募儿童参加临床试验 具有很大的挑战性 ，一方面，儿童在法律上不能对临 床试验中进行的治疗或干预措施给予同意。另一方 面，儿童是依赖于成人的，在研究环境中容易受到操 纵。研究者应该保证儿童参加试验的决定既是自愿 的，同时又是没有强制的。儿童拒绝参加试验不应 该与负面反应或惩罚相结合。伦理审查应该特别注 意以下几个方面：(1)来源于父母、老师或其他被认 为权威人士的强制影响最小化；(2)将参加试验引起 的被嘲笑、社会压力或同学压力最小化；(3)可以使 用参加试验的激励或补偿，但是补偿数量应该在儿 童的价值理念之内，不应该是昂贵的，不至于动摇他 们不愿参加试验的犹豫；(4)学校老师没有权利同意 儿童参加临床试验，只有父母或法定监护人可以允 许儿童参加试验，并且要在儿童同意的情况下。 老年人：除非有明确的理由证明老年人不宜纳 · 1315 · 人该试验，否则不应该限制试验包含老年受试者。 但是，如果没有特别的、针对老年人的招募方法，临 床试验纳人的老年人会比预期少得多。其原因可能 包括老年人参加临床试验受益的误解 ，严格的纳入 标准，合并的医疗状况，老年人参加试验的不便，以 及后勤保障的问题。因此，鼓励老年人参加的招募 行动应该采取一些特别措施，如组织老年人参观访 问试验点；提供交通服务；在老年人经常阅读的报 纸、期刊和其他媒体上刊登广告；通过临床医生进行 招募；以及在老年人经常聚会地点举行宣传活动等。 3 对受试者激励补偿的审查 对受试者参加试验的激励补偿的审查必须考虑 以下伦理问题：合理补偿的原则，避免过度劝诱的问 题 。 3．1 可接受的补偿 受试者可以得到与参加研究 有关的交通和其他开支，包括收入损失的补偿。那 些没有从研究直接受益的受试者也可由于参加研究 带来的不便和花费的时间而被付给报酬或得到其它 补偿。所有的受试者都可以得到和研究无关的医疗 服务和免费的治疗和检查。 对给予受试者参加试验相应补偿是否合理的伦 理审查往往基于研究的复杂性，占用受试者的时间， 预期不适和不便 ，受试者参加研究 的开支，等。例 如，根据收集标本的类型(血液、尿液或唾液)和时间 (Et或晚)，可以建立收集一次标本的标准补偿；根据 试验持续时间以及试验是否需要人住试验病房，按 小时向受试者支付报酬；根据受试者参加研究需要 的支出或损失 ，如交通费、停车费、误工费、看管孩子 费用等给予补偿；对试验方法带来疼痛或痛苦的补 偿。 3．2 不可接受的补偿 给受试者钱或实物的报酬 不应过大，或提供的医疗服务不应过多，否则诱使他 们冒过度的风险、或不是根据他们 自己的更佳判断 而自愿参加。削弱一个人 自由选择能力的报酬或奖 励将使知情同意无效。所有提供给受试者的报酬、 补偿和医疗服务都必须得到伦理审查委员会的批 准。对有直接受益前景的研究，可能的受试者可能 为获得一个更好的诊断或得到一个其它途径无法获 得的药品而被诱导参加研究，伦理审查委员会可能 会认为这样的劝诱是可接受的。当不能提供直接受 益前景的研究干预措施 ，或治疗过程有超过最小的 风险，研究者和伦理审查委员会应该谨慎地避免过 度的物质利诱。评估给予涉及风险或明显不适研究 维普资讯 http://www.cqvip.com · 1316 · 的补偿是否构成不正当影响是伦理委员会面临的最 复杂的问题之一。一个失业者或学生可能对承诺补 偿的看法和一个有工作的人不同。因此 ，金钱和实 物的补偿应根据特定的文化背景和被提供补偿人群 的价值观进行 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 ，以确定它们是否构成不适当影 响。伦理委员会对此审查的策略可以考虑：(1)是否 只有贫困者同意参加，或具有良好医疗条件者是否 也同意参加。为做出这个判断，伦理委员会可能需 要监查受试者招募情况；(2)受试者参加试验是否完 全知情 ，自主选择，没有受到误导或不正当影响，因 为判断风险的可接受性 以及权衡受益是个人的事 情。 3．3 无行为能力的人 无行为能力的人容易被其 监护人为经济获利而利用。代表无行为能力者的监 护人被要求给予其参加研究的许可，监护人除了交 通费用和有关开支外不应得到其它补偿。 3．4 退出研究 受试者因与研究有关的原因，如研 究药品不能接受的副作用，或因健康原因退出研究， 应作为完成全部研究而获报酬或补偿。受试者因其 他理由退出研究，应按参加工作量的比例而付给报 Chin J Clin PharmacoI Ther 2004 酬。研究者因受试者故意不依从而必须从研究中淘 汰，有权扣除其部分或全部报酬。 参 考 文 献 1 Cynthia McGUIre Dunn，MD，& Gary L，Chadwick，Pharm D， MPH，CIP．Protecting study volunteers in researchlJJ．Center． Watch，a division of Thomson Healthcare，Inc．2002 2 Robin Levin，Penslar，Joan P，Porter．Institutional Review Board GuidebooklS J．1993．http：／／www．hhs．gov／ohrp／irb／ irb-chapter3．hun 3 Identification and recruitment of research subjects．Institutional Review Board Manual： 15— 1． http：／／www．mayoclinic．org／ confidentiali~／rst—irb15—1．html 4 C10MS．International Ethical Guidelines for Biomedical Re． search Involving Human Subjectsl S 1．2002 5 卜擎燕，熊宁宁，吴静．人体生物医学研究国际道德指南 [J]．中国临床药理学与治疗学，2003；8(1)：107—10 6 卜擎燕，熊宁宁，吴静．临床试验中特殊受试人群选择的 国际伦理要求 [J]．中国临床药理学与治疗学，2003；8 (3)：356—60 7 汪秀琴 ，熊宁宁，刘沈林，李七一，蒋萌 ，刘芳，等 ．临床试 验的伦理审查：知情同意[J]．中国临床药理学与治疗 学 ，2004；9(1)：117—20 Ethic Review in Clinical Research：Subjects Recruitment WANG Xiu—Qin，，XIONG Ning—Ning，LIU Shen—Lin，LI Qi—Yi，JIANG Meng，LIU Fang，ZOU Jian—Dong， XUE Jun，BO Qing-Yan，GAO Wei—Min Department of Clinical Pharmacology，Affiliated Hospital of Nanfing University of Traditional Chinese Medicine．Nan— j ，210029，Jiangsu，China ABSTRACT Recruitment of eligible subjects is of para— mount importance and probably the most dimcult an d chan geling aspect of a clinical tria1．Ethic review of sub— jeels’recruitment mainly includes the mode of recruit— merl，the selection of subject population，recompense and incentives to subjeels．For reviewing of ulode of re— cruitment，respect for privacy and voluntary participation， avoiding any possibility of coercion or undue influence must be taken into account：while for reviewing of selec— tion of subject population，apportion of research burdens an d benefits must be equally considered among po pulation and the representative of study cohort． The reasonable recompense and free from undue inducement must be con— sidered when reviewing recompe nse and incentives to sub— jeets． KEY WORDS clinical trial；institutional review board； ethic review；subjects recruitment 维普资讯 http://www.cqvip.com