放射性药品质量控制

•中国食品药品检定研究院•NationalInstitutesforFoodandDrugControl放射性药品质量控制中国食品药品检定研究院抗肿瘤与放射性药品室姚静2016年5月12日•NationalInstitutesforFoodandDrugControl一、放射性药品的定义和分类二、放射性药品的特点三、放射性药品的质量标准四、放射性药品的质量控制与保证五、即时标记药品和正电子类药品的生产情况六、医疗机构正电子放射性药品备案情况内容•NationalInstitutesforFoodandDrugControl一、放射性药品的定义和分类定义：是指用于临床诊断或者治疗的放射性核素制剂或者其标记药物。——《放射性药品管理办法》国务院令第25号系指含一种或几种放射性核素供医学诊断或治疗用的药品。——《中国药典》2015年版四部1401根据卫生部“关于贯彻执行《放射性药品管理办法》的通知”（卫药字（89）第11号），放射性药品包括：裂变制品、堆照制品、加速器制品、放射性同位素发生器及其配套药盒、放射免疫 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 药盒等。•NationalInstitutesforFoodandDrugControl放射性药品诊断用放射性药品体外放射免疫分析药盒放射免疫分析药盒免疫放射分析药盒放射受体分析药盒体内诊断用放射性药品显像用放射性药品PET显像剂SPECT显像剂多模式显像剂功能测定用放射性药品治疗用放射性药品一、放射性药品的定义和分类分类•NationalInstitutesforFoodandDrugControl•5一、放射性药品的定义和分类二、放射性药品的特点三、放射性药品的质量标准四、放射性药品的质量控制与保证五、即时标记药品和正电子类药品的生产情况六、医疗机构正电子放射性药品备案情况内容•NationalInstitutesforFoodandDrugControl二、放射性药品的特点1、具有放射性符合辐射安全相关要求2、放射性核素发出的射线发挥作用用药剂量通常以放射性活度计，而非化学含量或生物效价3、放射性核素的不断衰变记录放射性活（浓）度时，应记录相应的时间4、所含化学量一般很小放射性核素一般是ng级,而被标记物也通常是mg或µg级•NationalInstitutesforFoodandDrugControl二、放射性药品的特点5、有效期一般很短一般只有数分钟至数十天（14C和99Tc除外）6、短半衰期放射性药品制备的特点临床使用前由临床使用医疗机构或附近放射性药品生产企业制备，批量一般很小，1批只有数毫升，仅供数人或1人使用。7、质量控制的特殊性要求质量检验需要及时快速，短半衰期放射性药品，在完成所有质量控制项目之前，就得发放使用，因此，放射性药品生产全过程控制和质量管理显得尤其重要。•NationalInstitutesforFoodandDrugControl•8一、放射性药品的定义和分类二、放射性药品的特点三、放射性药品的质量标准四、放射性药品的质量控制与保证五、即时标记药品和正电子类药品的委托生产情况六、医疗机构正电子放射性药品备案情况内容•NationalInstitutesforFoodandDrugControl•质量标准是由检验项目、相关的分析 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 、适当的限度和范围或者检查项描述的其它要求组成•质量标准是 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 确保产品质量和一致性的总体控制战略的一部分•科学、准确构建质量标准是-保证产品质量稳定、可靠的“基准线”-研发团队“基础研究和技术应用”领先的综合体现和重现-推动药品科学监管的“基本点”-公众用药安全的“防护墙”三、放射性药品的质量标准•NationalInstitutesforFoodandDrugControl药品质量标准国家药品标准中国药典局颁标准企业/医疗机构药品标准三、放射性药品的质量标准•NationalInstitutesforFoodandDrugControl国内外放射性药品药典标准中国药典2015版收载30种，其中，24种为放射性药品制剂（含99mTc10种，含131I和32P各3种，含51Cr、67Ga、89Sr、125I、133Xe、153Sm和201Tl各1种），6种为非放射性配套药盒。USP38收载67种放射性药品制剂标准。EP8.0收载70种放射性药品制剂标准。三、放射性药品的质量标准•NationalInstitutesforFoodandDrugControl质量标准的一般构成三、放射性药品的质量标准普药放药性状性状鉴别鉴别检查检查含量测定放射化学纯度放射性核纯度放射性活度/浓度比活度•NationalInstitutesforFoodandDrugControl有效成分的化学形式鉴别系利用一般的理化方法，确证放射性核素以所需要的化学形式存在。一般通过在相同条件下测定样品和稳定性同位素标准物质的比移值或保留时间；如果标准物质难以获得，可以通过多次实验，确定一个比移值的范围。三、放射性药品的质量标准5.6826.3385.6755.917•NationalInstitutesforFoodandDrugControl•14一、放射性药品的定义和分类二、放射性药品的特点三、放射性药品的质量标准四、放射性药品的质量控制与保证五、即时标记药品和正电子类药品的委托生产情况六、医疗机构正电子放射性药品备案情况内容•NationalInstitutesforFoodandDrugControl15中华人民共和国药品管理法（主席令第45号）2001年12月1日起施行中华人民共和国放射性污染防治法（主席令第6号）2003年10月1日起施行放射性药品管理办法（国务院第25号令）1989年1月13日放射性同位素与射线装置安全和防护条例（国务院令第449号）正电子类放射性药品质量控制指导原则国食药监安[2004]324号放射性物品运输安全管理条例（国务院令第562号）锝[99mTc]放射性药品质量控制指导原则国食药监安[2004]190号医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定国食药监安[2006]4号四、放射性药品的质量控制与质量保证1、与放射性药品质量控制（质量检验）相关的法律法规•NationalInstitutesforFoodandDrugControl（主席令第45号）2001年12月1日起施行第一章总则第二章药品生产企业管理第三章药品经营企业管理第四章医疗机构的药剂管理第五章药品管理第六章药品包装的管理第七章药品价格和广告的管理第八章药品监督第九章法律责任第十章附则（1）中华人民共和国药品管理法•NationalInstitutesforFoodandDrugControl（国务院第25号令）1989年1月13日第一章总则第二章放射性新药的研制、临床研究和审批第三章放射性药品的生产、经营和进出口第四章放射性药品的包装和运输第五章放射性药品的使用第六章放射性药品标准和检验第七章附则（2）放射性药品管理办法•NationalInstitutesforFoodandDrugControl国食药监安[2004]324号回旋加速器制备（3）正电子类放射性药品质量控制指导原则•NationalInstitutesforFoodandDrugControl（4）锝[99mTc]放射性药品质量控制指导原则国食药监安[2004]190号•NationalInstitutesforFoodandDrugControl正电子类放射性药品质量控制指导原则国食药监安[2004]324号锝[99mTc]放射性药品质量控制指导原则国食药监安[2004]190号每批药品使用前应检查的项目发货或使用前必须进行检验的质量控制项目1、性状2、pH值3、放射化学纯度4、放射性活度或浓度性状，pH值，放射化学纯度，放射性活度，颗粒大小追溯性检验项目核纯度细菌内毒素无菌残留溶剂等核纯度细菌内毒素无菌生物分布等追溯性检验要求连续六批样品检验合格后，可定期进行抽验，但至少一个月进行一次全检。连续六批样品检验合格后，可定期检验，间隔时间应视检验结果规定。1、连续6批的检验记录2、制定定期抽验的操作规范3、按照规范定期进行检验的原始记录（包括自行检验或委托检验的检验报告）•NationalInstitutesforFoodandDrugControl正电子类放射性药品质量控制指导原则国食药监安[2004]324号锝[99mTc]放射性药品质量控制指导原则国食药监安[2004]190号检验结果如有一项不符合标准规定的，应立即停止制备和使用。待查明原因、合理解决、并经过三批成品验证符合规定后，方可继续制备。已用于临床的，应对患者进行跟踪随访，采取必要的措施；如发生严重不良反应的按规定向当地药品监督管理部门和卫生行政部门报告。如有项目不符合标准规定的，应立即停止该批的制备、发货和使用，并检查原因。已用于临床的，应对患者进行跟踪随访，采取必要的预防措施；并向当地药品监督管理部门和卫生行政主管部门报告。1、有无OOS2、有无按照OOS的处理记录•NationalInstitutesforFoodandDrugControl正电子类放射性药品质量控制指导原则国食药监安[2004]324号锝[99mTc]放射性药品质量控制指导原则国食药监安[2004]190号质量保证措施制备正电子类放射性药品的生产企业和医疗机构，应具备制备和检验正电子类放射性药品相适应的场所、仪器和设备。仪器设备应定期校验，确保状态正常，并有仪器设备操作和校验规程、使用和维修记录。制备和检验锝放射性药品的生产企业和医疗机构，应具备相适应的环境、仪器和设备。仪器设备应定期校验，确保状态正常，并有仪器设备操作和校验规程、使用记录、维修记录。质量控制人员应经中国药品生物制品检定所或国家食品药品监督管理局授权的机构有关放射性药品检验知识的培训，取得培训合格证书。同左•NationalInstitutesforFoodandDrugControl正电子类放射性药品质量控制指导原则国食药监安[2004]324号锝[99mTc]放射性药品质量控制指导原则国食药监安[2004]190号质量保证措施应定期对操作规程和控制工艺流程的计算机软件进行验证，一年至少验证一次。如变更操作规程或计算机软件，应进行重新验证，并对至少连续制备的三批成品进行检验，结果符合质量标准规定时，方可用于正电子类放射性药品的制备。医疗机构首次制备的正电子类放射性药品用于临床前，需连续制备三批样品经过中国药品生物制品检定所或国家食品药品监督管理局授权的药品检验机构检验，检验结果符合规定后，方可进入临床应用。新购进的钼-锝发生器，应进行连续6批以上全检，合格后，细菌内毒素和无菌检验可定期进行，但至少每月一次全检；注射用配套药盒批号更换时应对首批制备的含锝[99mTc]放射性药品进行验证性全检。长时间不生产，再生产时？？•NationalInstitutesforFoodandDrugControl国食药监安[2006]4号•第七条,医疗机构应按照《正电子类放射性药品质量控制指导原则》（附件6）国食药监安[2004]324号进行质量检验,检验合格的方可在临床使用。•第十八条，中国药品生物制品检定所负责全国医疗机构制备正电子类放射性药品质量标准复核及技术检验工作；国家食品药品监督管理局授权的药品检验所承担辖区内医疗机构制备正电子类放射性药品的技术检验工作。•附件3医疗机构制备正电子类放射性药品备案申请资料8.质量标准（如尚未有国家药品标准，制备该品种的医疗机构应起草质量标准并附起草说明，并经中国药品生物制品检定所复核）；10.中国药品生物制品检定所或国家食品药品监督管理局授权的药品检验所对连续制备的三批样品的检验报告书。（5）医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定•NationalInstitutesforFoodandDrugControl放射性药品监督检验中华人民共和国药品管理法（主席令第45号）2001年12月1日起施行四、放射性药品的质量控制与质量保证•NationalInstitutesforFoodandDrugControl中华人民共和国药品管理法实施条例（国务院令第360号）2002年9月15日起施行药监部门定期公告抽验结果国家药品评价抽验——中检院食品药品技术监督所承担的组织工作。四、放射性药品的质量控制与质量保证•NationalInstitutesforFoodandDrugControl放射性药品管理办法（国务院第25号令）1989年1月13日//////《中华人民共和国药品管理法》１９８４年９月２０日第六届全国人民代表大会常务委员会第七次会议通过，1985年7月1日起施行。新的中华人民共和国药品管理法实施条例（国务院令第360号）2002年9月15日起施行。四、放射性药品的质量控制与质量保证•NationalInstitutesforFoodandDrugControl放射性药品管理办法征求意见稿在监督管理的章节中增加四、放射性药品的质量控制与质量保证•NationalInstitutesforFoodandDrugControl氟［18F］脱氧葡糖注射液非放射性载体制备：2-三氟甲基磺酰基-β-D甘露糖放射性核素的制备：氧-18水(p,n)18F放射性标记：18F与载体的亲核反应。OCH2OAcAcOAcOOTfAcOOAcOOAc18FAcOCH2OAcOHOOH18FHOCH2OH亲核取代水解注射液纯化2、生产过程的质量控制•NationalInstitutesforFoodandDrugControl2、生产过程的质量控制空白对照（丙酮、乙醇、乙腈）样品1样品2•NationalInstitutesforFoodandDrugControl•313、终产品的质量控制杂质1杂质2原点前沿主成分杂质1杂质2主成分杂质1USP36-NF31标准W修订标准系统一系统二主成分杂质1杂质2主成分杂质2极性较强的展开剂极性较弱的展开剂展开时间60分钟展开时间15分钟展开时间5分钟10cmRf：0.6Rf：0.45—0.75•NationalInstitutesforFoodandDrugControl4、与GMP相适应的质量控制与质量保证总则第二节质量保证第三节质量控制第四节质量风险管理„„•NationalInstitutesforFoodandDrugControl•第十章质量控制与质量保证•第一节质量控制实验室管理•第二百一十七条质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。•第二百一十九条质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。•第二百二十条质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质。4、与GMP相适应的质量控制与质量保证•NationalInstitutesforFoodandDrugControl第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：1.质量标准；2.取样操作规程和记录；3.检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；4.检验报告或证书；5.必要的环境监测操作规程、记录和报告；6.必要的检验方法验证报告和记录；7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。4、与GMP相适应的质量控制与质量保证•NationalInstitutesforFoodandDrugControl第二百二十四条质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。第二百二十五条企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。留样应当至少符合以下要求：（一）应当按照操作规程对留样进行管理；（二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品；（三）成品的留样：特殊性1.每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；3.每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）；4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施；4、与GMP相适应的质量控制与质量保证•NationalInstitutesforFoodandDrugControl第二百二十七条标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求：（一）标准品或对照品应当按照规定贮存和使用；（二）标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件；（三）企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。4、与GMP相适应的质量控制与质量保证•NationalInstitutesforFoodandDrugControl第二节物料和产品放行第二百二十八条应当分别建立物料和产品批准放行的操作规程，明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录。第二百二十九条物料的放行应当至少符合以下要求：（一）物料的质量评价内容应当至少包括生产商的检验报告、物料包装完整性和密封性的检查情况和检验结果；（二）物料的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定；（三）物料应当由指定人员签名批准放行。4、与GMP相适应的质量控制与质量保证•NationalInstitutesforFoodandDrugControl第四节变更控制第五节偏差处理第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。第六节纠正措施和预防措施4、与GMP相适应的质量控制与质量保证•NationalInstitutesforFoodandDrugControl第七节供应商的评估和批第八节产品质量回顾分析第九节投诉与不良反应报告4、与GMP相适应的质量控制与质量保证•NationalInstitutesforFoodandDrugControl5、放射性药品GMP附录•即时标记放射性药品（小容量注射剂）的标记和灌装——C级背景下的局部A级•正电子类放射性药品（小容量注射剂）的灌装——C级背景下的局部A级•不同核素的药品不得在同一操作箱生产。生产含有同一核素的不同品种和规格的药品时，应采取有效防止污染和混淆的措施。•使用自动合成设备和计算机软件控制系统生产放射性药品的，应进行确认或验证，一年至少验证一次。发生变更时，应进行重新验证。•边检验边放行的放射性药品,应根据国家食品药品监督管理局制定的放射性药品质量控制指导原则，完成规定的检验和放行审核，符合规定后方可放行。•放射性药品在检验前可贮存一段时间使其衰变到适合实验操作后尽快完成所有检验。•NationalInstitutesforFoodandDrugControl•41一、放射性药品的定义和分类二、放射性药品的特点三、放射性药品的质量标准四、放射性药品的质量控制与保证五、即时标记药品和正电子类药品的委托生产情况六、医疗机构正电子放射性药品备案情况内容•NationalInstitutesforFoodandDrugControl•关于进一步加强即时标记放射性药品生产企业管理的通知（国食药监安〔2004〕263号）二、即时标记放射性药品生产企业在申领《放射性药品生产许可证》前，其拟生产的每个品种需连续三批样品经中国药品生物制品检定所或国家食品药品监督管理局授权的药品检验机构检验合格。三、即时标记放射性药品生产企业配制的放射性药品必须是经国家食品药品监督管理局批准并核发了批准文号的品种，生产企业不需再办理该品种的批准文号。五、即时标记药品和正电子类药品的生产情况•NationalInstitutesforFoodandDrugControl五、即时标记药品和正电子类药品的生产情况食品药品监管总局关于正电子类放射性药品委托生产监督管理有关事宜的通知（食药监药化监〔2014〕249号）一、取得正电子类放射性药品批准文号的药品生产企业（以下简称委托方），可以委托多家放射性药品生产企业（以下简称受托方）同时生产该药品。受托方应当持有与正电子类放射性药品生产条件相适应的放射性药品生产许可证。委托方应当与受托方签订委托生产 合同 劳动合同范本免费下载装修合同范本免费下载租赁合同免费下载房屋买卖合同下载劳务合同范本下载 ，明确双方在药品委托生产技术、质量控制等方面的义务与责任。•NationalInstitutesforFoodandDrugControl•44一、放射性药品的定义和分类二、放射性药品的特点三、放射性药品的质量标准四、放射性药品的质量控制与保证五、即时标记药品和正电子类药品的生产情况六、医疗机构正电子放射性药品备案情况内容•NationalInstitutesforFoodandDrugControl根据国家食品药品监督管理局办公室卫生部办公厅关于《医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定》（国食药监安[2006]4号）及开展医疗机构制备正电子类放射性药品监督检查的通知（食药监办安[2012]146号）：六、医疗机构正电子放射性药品备案情况第十八条，中国药品生物制品检定所负责全国医疗机构制备正电子类放射性药品质量标准复核及技术检验工作；国家食品药品监督管理局授权的药品检验所承担辖区内医疗机构制备正电子类放射性药品的技术检验工作。•NationalInstitutesforFoodandDrugControl1、备案检验前应向中检院化学药品检定所抗肿瘤与放射性药品室（以下简称放化室）递交相关材料：（1）备案检验申请函：内容包括检验依据（如依据国家已有质量标准，应标明标准编号）、医疗机构的联系人及电话。（2）质量标准（如质量标准系自行起草，应附起草说明及方法学验证资料和数据）。（3）医疗机构依据质量标准对连续制备的三批样品进行检验的自检报告书。（4）放射性药品的制备工艺和三批样品的批制备记录。2、材料审核通过后，与中检院放化室 协议 离婚协议模板下载合伙人协议 下载渠道分销协议免费下载敬业协议下载授课协议下载 检验时间等事宜，开展现场检验。3、中检院完成追溯性检验项目后，发检验报告/复核说明。六、医疗机构正电子放射性药品备案情况备案检验程序•NationalInstitutesforFoodandDrugControl备案检验中遇到的问题：1.没有足够的检验能力2.仪器未经过校准3.不合格项目：pH值、残留溶剂、放射化学纯度、放射性浓度六、医疗机构正电子放射性药品备案情况恳请各医疗机构和生产企业重视产品质量保障病人用药安全！•中国食品药品检定研究院•NationalInstitutesforFoodandDrugControl谢谢Thanks!