13、化学药品制剂工艺研究的处方研究、中试放大、质量控制与工艺验证--沈阳药科大学--药学院 潘卫三

化学药品制剂 工艺 钢结构制作工艺流程车尿素生产工艺流程自动玻璃钢生产工艺2工艺纪律检查制度q345焊接工艺规程 研究的 处方研究、中试放大、质量控制与工艺验证 20082008年年1212月月SFDASFDA培训中心培训中心 沈阳药科大学沈阳药科大学药学院药学院 潘卫三潘卫三 ¾主要内容 ‹‹ 处方工艺研究处方工艺研究 ‹‹ 中试放大研究中试放大研究 ‹‹ 过程质量控制过程质量控制 ‹‹ 生产工艺验证生产工艺验证 ‹‹ 案例 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 案例分析--11：工艺研究：工艺研究 ‹‹ 案例分析案例分析--22：处方优化：处方优化 ‹‹ 案例分析案例分析--33：工艺验证：工艺验证 ‹‹ 结语结语 ¾¾概述概述11 ■■ 药药品品关系到治病救关系到治病救人，人，与病人的性命与病人的性命生死相关，所生死相关，所 以以必须必须被置于严格的规被置于严格的规范范管理之下。管理之下。稳定可控的制稳定可控的制 备工艺是保证药品质量的重要环节，也是药品上市备工艺是保证药品质量的重要环节，也是药品上市 前技术审评与上市后规范监管的主要内容。前技术审评与上市后规范监管的主要内容。 ■■ 依据依据《《药品注册 管理办法 关于高温津贴发放的管理办法稽核管理办法下载并购贷款管理办法下载商业信用卡管理办法下载处方管理办法word下载 药品注册管理办法》》 《《药品注册现场核查管理规定药品注册现场核查管理规定》》 《《药品药品GMPGMP认证检查评定标准认证检查评定标准》》等。等。 ■■ 制药企业获得药品批准文号后，应当按照国家药监局批准的制药企业获得药品批准文号后，应当按照国家药监局批准的 生产工艺生产。生产工艺生产。 ■■ 药品监督管理部门根据批准的生产工艺和质量标准对制药企药品监督管理部门根据批准的生产工艺和质量标准对制药企 业的生产情况进行监督检查。业的生产情况进行监督检查。 ¾¾概述概述22 ■■ 随着国家对药品监管的逐步严格，研发企业对制备工随着国家对药品监管的逐步严格，研发企业对制备工 艺的研究与验证的重视程度也日趋提高，现阶段如何艺的研究与验证的重视程度也日趋提高，现阶段如何 科学地解决申报工艺的大生产可行性与一致性显得十科学地解决申报工艺的大生产可行性与一致性显得十 分迫切。分迫切。 ■■ 工艺研究、中试放大、过程质量控制、生产工艺验证工艺研究、中试放大、过程质量控制、生产工艺验证 等。等。 ■■ 总体目标：保证处方合理，工艺稳定，生产过程能得总体目标：保证处方合理，工艺稳定，生产过程能得 到有效控制，适合工业化生产。到有效控制，适合工业化生产。 ‰‰处方工艺研究处方工艺研究 ■■ 处方研究处方研究 »» 根据药物理化性质、稳定性试验结果和药物吸收根据药物理化性质、稳定性试验结果和药物吸收 等情况，结合所选剂型的特点，确定适当的指等情况，结合所选剂型的特点，确定适当的指 标，选择适宜的辅料，进行处方筛选和优化，初标，选择适宜的辅料，进行处方筛选和优化，初 步确定处方。步确定处方。 ■■ 工艺研究工艺研究 »» 根据剂型的特点，结合药物理化性质和稳定性等根据剂型的特点，结合药物理化性质和稳定性等 情况，考虑生产条件和设备，进行工艺研究，初情况，考虑生产条件和设备，进行工艺研究，初 步确定实验室样品的制备工艺，并建立相应的过步确定实验室样品的制备工艺，并建立相应的过 程控制指标。程控制指标。 ‰‰中试放大研究中试放大研究 ■■ 循序渐进和不断完善：循序渐进和不断完善： » 在研发初期确定的小试处方工艺，在完成有关临床研究（如生 物利用度试）以及后期中试放大研究后，可能需要对处方工艺 进行必要的调整。 » 为保证制剂工业化生产，必须进行中试放大研究。 ■■ 中试放大研究目的：中试放大研究目的： » 一是考察生产过程的主要环节，进一步优化工艺条件； » 二是确定适合工业化生产的设备和生产 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 ，保证工艺放大后 产品的质量和重现性。 ‰‰过程质量控制过程质量控制 ■■ 工艺过程可能对产品质量产生重要影响工艺过程可能对产品质量产生重要影响,,如混合，干燥及压片过程如混合，干燥及压片过程 等可能对片剂质量产生较大影响。等可能对片剂质量产生较大影响。 ■■ 需要对工艺过程进行全面分析研究，找出影响产品质量的关键工需要对工艺过程进行全面分析研究，找出影响产品质量的关键工 艺，并优化确定合理的工艺参数范围。艺，并优化确定合理的工艺参数范围。 ■■ 为保证注册申报工艺与大生产工艺的一致性，在研究过程中就应为保证注册申报工艺与大生产工艺的一致性，在研究过程中就应 考虑大生产的实际情况，预先 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 出比较合适的工艺参数范围。考虑大生产的实际情况，预先设计出比较合适的工艺参数范围。 ■■ 过程质量控制应参考过程质量控制应参考GMPGMP的基本要求，注意数据的记录和积累，为的基本要求，注意数据的记录和积累，为 药品工业化生产和质量控制打下坚实的基础。药品工业化生产和质量控制打下坚实的基础。 ■■ 在在GMPGMP管理之下的仪器管理之下的仪器设备设备必须进行有效性验证，必须进行有效性验证，确认确认设备设备型号、型号、 操作参数和设备性能等操作参数和设备性能等，并将其文件化。，并将其文件化。 ‰‰生产工艺验证生产工艺验证 ■■ 目的目的 ¾¾ 确保生产工艺能够在其规定的设计参数范围内生产出符合所质量确保生产工艺能够在其规定的设计参数范围内生产出符合所质量 要求的最终产品。当生产工艺在规定的工艺操作范围内变动时，要求的最终产品。当生产工艺在规定的工艺操作范围内变动时， 仍然能够生产出合格的产品。仍然能够生产出合格的产品。 ■■ 内容：内容： ¾¾ 工艺验证包括工艺研究阶段的验证及放大生产阶段对工艺的验工艺验证包括工艺研究阶段的验证及放大生产阶段对工艺的验 证。尤其应关注所用工艺是否适合工业化生产，如放大生产后所证。尤其应关注所用工艺是否适合工业化生产，如放大生产后所 用工艺是否可生产出合格产品，工艺是否稳定，是否可控等。用工艺是否可生产出合格产品，工艺是否稳定，是否可控等。 ■■ 要点要点:: ¾¾ 期期待待的结果／验证／文件化。的结果／验证／文件化。 ¾¾ 按照按照““文件化文件化””的方法验证的方法验证““文件化文件化””的的““期期待待的结果的结果””，将其，将其 结果作为结果作为““文件文件””记录。记录。 ‰‰工艺研究阶段的验证工艺研究阶段的验证 ■ 目的： ¾ 保证生产过程中药品的质量及重现性。 ■ 研究重点： ¾ 试验研究过程中应注意考察工艺各环节对产品质量的影响，并确 定制备工艺的关键环节。 ¾ 对于关键环节，应考察制备条件和工艺参数在一定范围改变对产 品质量的影响，根据研究结果，建立相应的质控参数和指标。 ¾ 对工艺的重现性进行验证。 ‰‰放大生产阶段的验证放大生产阶段的验证 ■■ 目的：目的： ¾¾ 进一步完善优化工艺，保证工业化生产的药品质量及重现性。进一步完善优化工艺，保证工业化生产的药品质量及重现性。 ■■ 研究重点：研究重点： ¾ 应遵循有关技术指导原则，结合实际情况，对影响工艺质量的因 素进行综合考虑、科学分析，全面验证对药品质量、安全性、有 效性的影响。 ¾ 对工艺的关键参数、工艺的耐用性以及过程控制点进行验证，通 过样品生产的过程控制和样品的质量检验，全面评价工艺是否具 有较好的重现性以及产品质量的稳定性。 ¾ 重点对工业生产设备与实验室设备不一致的工艺参数进行验证。 案例分析案例分析--11：消炎镇痛药缓释片的研制：消炎镇痛药缓释片的研制11 ■■ 处方前研究处方前研究 ¾ 药物理化性质：结晶性粉末、可溶于水、易溶于乙醇 ¾ 生物药剂学性质：口服吸收，无蓄积，t1/2=1~2小时 ¾ 适合做成缓释制剂，其释放度标准： 2小时：15～40%，6小时：40～70%，12小时：70%以上 ■■ 处方设计处方设计 ¾ 亲水凝胶骨架片：凝胶层的扩散及凝胶的溶蚀 ¾ 常用的骨架材料：不同规格的羟丙甲纤维素 ¾ 常用的辅料：乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素等 案例分析案例分析--11：消炎镇痛药缓释片的研制：消炎镇痛药缓释片的研制22 ■■ 处方研究处方研究 ¾¾ 规格：规格：100 mg100 mg ¾¾ 基本处方：基本处方： 主药：主药：100100 gg 乳糖：乳糖：80 g80 g 磷酸氢钙：磷酸氢钙：30 g30 g 羟丙甲纤维素：羟丙甲纤维素：120 g120 g 硬脂酸镁：硬脂酸镁：q.sq.s 滑石粉：滑石粉：q.s q.s 制得：制得：10001000片片 案例分析案例分析--11：消炎镇痛药缓释片的研制：消炎镇痛药缓释片的研制33 ■■ 工艺设计工艺设计 ¾ 湿法制粒：HPMC遇水后非常粘，选乙醇作润湿剂。 ■■ 工艺研究工艺研究 ¾ 操作过程： 1.将主药、磷酸氢钙、乳糖及羟丙甲纤维素按处方量投入高速混 合制粒机中混合10分钟，将乙醇喷洒于其中，进行高速搅拌制 粒，50℃干燥约3小时。 2.将干颗粒过20目筛整粒，然后按处方量加入硬脂酸镁和滑石 粉，置于混合机中混合10分钟，即得中间体。 3.将中间体称重，送检，合格后压片。 案例分析案例分析--11：消炎镇痛药缓释片的研制：消炎镇痛药缓释片的研制44 ■■ 过程质量控制的指标：过程质量控制的指标： ¾ 释放度 重要指标 » 用于处方工艺筛选； » 用于控制产品质量，确定产品是否可以放行； » 用于验证批内与批间产品质量是否一致； ¾¾ 片剂通则片剂通则 其他指标其他指标 »» 外观性状外观性状 »» 片剂硬度片剂硬度 »» 片重差异片重差异 »» 产品收率产品收率 案例分析案例分析--11：消炎镇痛药缓释片的研制：消炎镇痛药缓释片的研制55 ■■ 过程控制的主要变量：过程控制的主要变量： ¾¾ 辅料种类或用量的改变辅料种类或用量的改变 1. 乳糖 2. 磷酸氢钙 3. 羟丙甲纤维素 ¾¾ 生产工艺过程中关键参数改变生产工艺过程中关键参数改变 1. 乙醇浓度及用量 2. 乙醇的加入方式 3. 搅拌速度及时间 4. 干燥方法及时间 案例分析案例分析--11：消炎镇痛药缓释片的研制：消炎镇痛药缓释片的研制66 案例分析案例分析--22：头孢抗生素缓释片的处方优化：头孢抗生素缓释片的处方优化11 ■■ 在长期实验的考察中发现原申报临床的处方质量不够稳定，长在长期实验的考察中发现原申报临床的处方质量不够稳定，长 期留样期留样1818个月后会发生药物突释现象，释放度会变快。个月后会发生药物突释现象，释放度会变快。 ■■ 为提高产品质量，对处方进行了变更研究，发现将部分羟丙甲为提高产品质量，对处方进行了变更研究，发现将部分羟丙甲 纤维素替换成山嵛酸甘油酯，产品的稳定性会明显提高。纤维素替换成山嵛酸甘油酯，产品的稳定性会明显提高。 ■■ 变更研究内容：变更研究内容： ¾¾ 缓释材料变更缓释材料变更 ¾¾ 填充剂变更填充剂变更 ¾¾ 变更程度：变更程度：ⅢⅢ类。类。 案例分析案例分析--22：头孢抗生素缓释片的处方优化：头孢抗生素缓释片的处方优化22 ■■ 变更前后处方比较：变更前后处方比较： 处方 变更前(g) 变更后(g) 变更幅度(%)* 主药（折纯） 375 375 0 羟丙基甲基纤维素K4M 62 20 67.74* 山嵛酸甘油酯ATO 888 0 30 种类变更 微晶纤维素 20 0 3.77 聚乙烯吡咯烷酮VA64 0 20g 3.77 乳糖 50 80 5.66 硬脂酸镁 3 5 0.38 片重 0.530 0.555 13.58* **注：释药控制性辅料以原用量为基础计算；填充剂辅料以原处方理论片重为基础计算。注：释药控制性辅料以原用量为基础计算；填充剂辅料以原处方理论片重为基础计算。 案例分析案例分析--22：头孢抗生素缓释片的处方优化：头孢抗生素缓释片的处方优化33 ■■ 变更事项变更事项————缓释材料：缓释材料： 原：羟丙基甲基纤维素原：羟丙基甲基纤维素K4M 62 g/1000K4M 62 g/1000片片 现：山嵛酸甘油酯现：山嵛酸甘油酯ATO 888 30 g/1000ATO 888 30 g/1000片片 羟丙基甲基纤维素羟丙基甲基纤维素 K4M 20 g/1000K4M 20 g/1000片片 《《已上市化学药品变更研究的技术指导原则已上市化学药品变更研究的技术指导原则》》规定：规定： 缓释控释制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大于缓释控释制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大于 10%10%，或释药控，或释药控 释性辅料种类发生变化属于释性辅料种类发生变化属于ⅢⅢ类变更类变更。。 案例分析案例分析--22：头孢抗生素缓释片的处方优化：头孢抗生素缓释片的处方优化44 ■■ 变更事项变更事项————填充剂用量变化：填充剂用量变化： ■■ 《《已上市化学药品变更研究的技术指导原则已上市化学药品变更研究的技术指导原则》》规定：规定： ¾¾ 填充性辅料变更幅度总和超过填充性辅料变更幅度总和超过 10 %10 %，属于，属于 ⅢⅢ类类类变更。类变更。 ¾¾ 本处方中填充剂用量变更幅度总和本处方中填充剂用量变更幅度总和13.58%13.58%，，属于属于 ⅢⅢ类类变更变更。。 案例分析案例分析--22：头孢抗生素缓释片的处方优化：头孢抗生素缓释片的处方优化55 ■■ ⅢⅢ类变更所需研究验证工作：类变更所需研究验证工作： 11、通过详尽的处方研究，证明变更的合理性。涉及生产过程变更的，、通过详尽的处方研究，证明变更的合理性。涉及生产过程变更的， 需对新的生产过程进行研究和验证。需对新的生产过程进行研究和验证。 22、根据变更具体情况，制剂特点及药物性质，选择适当的项目对变更、根据变更具体情况，制剂特点及药物性质，选择适当的项目对变更 前后药品进行比较研究前后药品进行比较研究((如如::水分、释放度、含量、有关物质水分、释放度、含量、有关物质)) 。。 33、对连续生产的三、对连续生产的三批生产规模产品进行批生产规模产品进行3~63~6个月加速及长期留样考察，个月加速及长期留样考察， 并与原产品稳定性情况进行比较。并与原产品稳定性情况进行比较。 44、考虑到、考虑到ⅢⅢ类类变更变更对药品质量、安全性、有效性可能产生较显著的影对药品质量、安全性、有效性可能产生较显著的影 响，需考虑进行人体生物等效性研究和响，需考虑进行人体生物等效性研究和//或临床试验。如申请免除生或临床试验。如申请免除生 物等效性研究，需进行充分的研究和分析。物等效性研究，需进行充分的研究和分析。 案例分析案例分析--22：头孢抗生素缓释片的处方优化：头孢抗生素缓释片的处方优化66 案例分析案例分析--33：头孢抗生素颗粒剂的工艺验证：头孢抗生素颗粒剂的工艺验证11 成品包装 原辅料混合 颗粒分装 过筛整粒 沸腾干燥 搅拌制粒 工艺流程 批号、效期打印 混合方式、时间 热封温度、冲切 过筛目数 风量、温度、时间 浆量、转速、时间 工艺参数 标准、稳定性 含量均匀度 装量、密封性 粒度分布 水份、含量 粒度、外观 评价指标 投料量(kg) 110 108 106 104 102 100 加浆量(kg) 32.5 32.0 31.5 31.0 30.5 30.0 加浆时间 1 min 1 min 1 min 1 min 1 min 1 min 搅拌时间 5 min 5 min 5 min 5 min 5 min 5 min 风 机 频 率 0~5min 50Hz 50Hz 50Hz 50Hz 50Hz 50Hz 5~10min 45Hz 45Hz 45Hz 45Hz 45Hz 45Hz 10~15min 40Hz 40Hz 40Hz 40Hz 40Hz 40Hz 15~25min 35Hz 35Hz 35Hz 35Hz 35Hz 35Hz 案例分析案例分析--33：头孢抗生素颗粒剂的工艺验证：头孢抗生素颗粒剂的工艺验证22 ■■ 头孢抗生素颗粒剂的工艺验证参数：头孢抗生素颗粒剂的工艺验证参数： ■■ 头孢抗生素颗粒剂的工艺操作：头孢抗生素颗粒剂的工艺操作： ¾ 称好处方量的原辅料真空吸入高速搅拌制粒机，进行混合5分钟。 （参数：搅拌桨30rpm，切刀：低速）； ¾ 在搅拌状态下（参数：搅拌桨15rpm，切刀：关）加入粘合剂浆 液，控制在1分钟内加完，加完浆后将搅拌转速调至18rpm，切刀 开至高速； ¾ 高速搅拌制粒时间从加浆开始计时至5分钟，停机出料，进行沸腾 干燥。 ¾ 沸腾干燥的风机频率随时间进行调节。 案例分析案例分析--33：头孢抗生素颗粒剂的工艺验证：头孢抗生素颗粒剂的工艺验证33 工艺研究、中试放大、质量控制与工艺验证流程工艺研究、中试放大、质量控制与工艺验证流程 处方设计 工艺设计 小试研究 中试优化 放大生产 合格产品 价 评 价 评 价 评 调 整 优 化 调 整 优 化 合 格 合 格 合 格 不合格 不合格 不合格 不合格 不合格 不合格 结语结语 ■■ 剂型的选择要合理：药物的理化性质和生物学性质、临床用药的安全性剂型的选择要合理：药物的理化性质和生物学性质、临床用药的安全性 和顺应性、质量稳定性和可控性、工业化生产的可行性。和顺应性、质量稳定性和可控性、工业化生产的可行性。 ■■ 辅料的筛选要优化：辅料的筛选要优化： 主药与辅料的相容性要进行研究、辅料的选用要择主药与辅料的相容性要进行研究、辅料的选用要择 优、辅料的来源要规范、辅料的用量要合理。优、辅料的来源要规范、辅料的用量要合理。 ■■ 内包材确定要科学：内包材确定要科学：注意考察内包材对产品质量的影响，要根据药品特注意考察内包材对产品质量的影响，要根据药品特 性和剂型特点来选择内包材，并通过稳定性进行确定。性和剂型特点来选择内包材，并通过稳定性进行确定。 ■■ 工艺的确定要验证：注意考察各环节工艺参数对产品质量的影响，并确工艺的确定要验证：注意考察各环节工艺参数对产品质量的影响，并确 定制备工艺的关键环节，考虑工艺放大过程中的可延续性。定制备工艺的关键环节，考虑工艺放大过程中的可延续性。 ¾¾ 工艺研究阶段重点验证生产过程中药品的质量及重现性。工艺研究阶段重点验证生产过程中药品的质量及重现性。 ¾¾ 放大生产阶段应验证工艺是否适合工业化生产、是否稳定可控等。放大生产阶段应验证工艺是否适合工业化生产、是否稳定可控等。 ¾¾ 为保证工艺放大不影响制剂质量，需要对多批的小试、中试规模和工业为保证工艺放大不影响制剂质量，需要对多批的小试、中试规模和工业 生产规模的产品进行全面的质量对比研究，积累数据，以进一步验证工生产规模的产品进行全面的质量对比研究，积累数据，以进一步验证工 艺的合理性。艺的合理性。 我的联系方式我的联系方式:: 沈阳药科大学药剂教研室（新科研楼206-209室） 潘卫三 E-mail: ppwwss@163.comppwwss@163.com TEL:024-81915133 化学药品制剂工艺研究的�处方研究、中试放大、质量控制与工艺验证 主要内容 概述1 概述2 处方工艺研究 中试放大研究 过程质量控制 生产工艺验证 工艺研究阶段的验证 放大生产阶段的验证 案例分析-1：消炎镇痛药缓释片的研制1 案例分析-1：消炎镇痛药缓释片的研制2 案例分析-1：消炎镇痛药缓释片的研制3 案例分析-1：消炎镇痛药缓释片的研制4 案例分析-1：消炎镇痛药缓释片的研制5 Slide Number 16 案例分析-2：头孢抗生素缓释片的处方优化1 案例分析-2：头孢抗生素缓释片的处方优化2 案例分析-2：头孢抗生素缓释片的处方优化3 案例分析-2：头孢抗生素缓释片的处方优化4 案例分析-2：头孢抗生素缓释片的处方优化5 案例分析-2：头孢抗生素缓释片的处方优化6 案例分析-3：头孢抗生素颗粒剂的工艺验证1 Slide Number 24 Slide Number 25 工艺研究、中试放大、质量控制与工艺验证流程 结语 Slide Number 28