细胞免疫治疗在肿瘤综合治疗中的临床应用—81医院贾绍昌2014-05

细胞免疫治疗在肿瘤综合治疗中的临床应用贾绍昌中国人民解放军第81医院全军肿瘤中心肿瘤生物治疗科 目录 工贸企业有限空间作业目录特种设备作业人员作业种类与目录特种设备作业人员目录1类医疗器械目录高值医用耗材参考目录 肿瘤免疫治疗历史与现状细胞免疫治疗在肿瘤综合治疗中策略探讨问题和期待第一部分肿瘤免疫治疗历史与现状肿瘤免疫治疗的历史NatRevDrugDiscov,2011;10(8):591-600Cancerimmunotherapy--theendgamebegins.NEnglJMed,2008;358(25):2664-2665.Cancerimmunotherapycomesofage.Nature,2011;480(7378):480-489Cancerimmunotherapycomesofage.JClinOncol,2011;29(36):4828-4836Afightforlifethatunitedafield.Nature.2011;478(7368):163-4Immunotherapyearnsitsspotintheranksofcancertherapy.JExpMed,2012;209(2):201-209Tumourimmunotherapy--leukocytestakeupthefight.NatRevImmunol,2012;12(4):237肿瘤免疫治疗种类•抗体•肿瘤疫苗•树突状细胞疫苗•过继细胞治疗•细胞因子……肿瘤免疫治疗的里程碑（一）前列腺癌DC疫苗Provenge(sipuleucel-T)2010-04-292010年FDA批准Provenge（sipuleucel-T）用于进展期前列腺癌患者另一些被批准的DC肿瘤疫苗以树突状细胞为主的治疗性肿瘤疫苗使肿瘤个体化治疗成为可能•目前正在研制的多种治疗性疫苗能启动T细胞，并诱导慢性活化的非保护性CD8+T细胞成为健康的CD8+T细胞，发挥CTL抗肿瘤杀伤效应，还可以产生记忆性T细胞，防止肿瘤复发。PaluckaKetal.Immunity.2013Jul25;39(1):38-48.过继性细胞治疗是肿瘤免疫治疗的又一个新兴领域•目前该领域的主要研究方向为以合成生物学为基础的工程T淋巴细胞。主要的问题是工程T细胞对肿瘤特异性的增加和自动细胞培养体系的建立。KalosMetal.Immunity.2013Jul25;39(1):49-60.肿瘤免疫治疗的里程碑（二）两种单克隆抗体1.Ipilimumab/Yervoy(anti-CTLA-4)2011-03-052.BMS-936558(Anti-PD-1)Ipilimumab作用机制第二部分肿瘤综合治疗中细胞免疫治疗策略探讨1.什么是细胞免疫治疗2.细胞免疫治疗特点3.肿瘤生物治疗科临床 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 4.细胞免疫治疗在肿瘤综合治疗中的应用1.什么是细胞免疫治疗被动免疫治疗（过继性细胞免疫治疗）①适应性细胞免疫治疗（如TIL,αβT细胞等）②固有免疫细胞治疗（如NK细胞等）③其他类型细胞治疗（LAK/CIK/CD3AK）主动免疫治疗如：DC疫苗、Mφ疫苗、瘤苗、肿瘤细胞-DC融合瘤苗，etc2.细胞免疫治疗特点很高的安全性和耐受性①疗效的持久性②真正的个体化治疗③适应症的广泛性和禁忌症的相对性①Cytotherapy,2012;14(1):80-90②Science,2010;330(6003):440-3③Vaccine,2010;28Suppl3:C14-24自体免疫细胞治疗优势——与分子靶向治疗相比TissueAntigens.2012Jan;79(1):1-3.3.肿瘤生物治疗科细胞免疫治疗临床方案•树突状细胞疫苗（DC疫苗）•细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）ProductI——DC疫苗DC疫苗的培养及治疗方式ProductII——CIK细胞1991年，斯坦福大学骨髓移植中心的Schmid-Wolf等首次报道以IFN-γ、anti-CD3McAb、IL-1和IL-2共培养PBMC，诱导获得了一群具有强大抗肿瘤活性的异质细胞，故命名为细胞因子诱导的杀伤细胞（Cytokineinducedkillercells,CIKcells）4.细胞免疫治疗在肿瘤综合治疗中的应用自体免疫细胞治疗与手术的结合自体免疫细胞治疗与化学治疗的结合自体免疫细胞治疗与放射治疗的结合自体免疫细胞治疗的治疗方式的多样性（如瘤体注入、介入、体腔灌注，etc）典型病例1.自体免疫细胞治疗与手术的结合术后48时以上、无活动性出血者可行采集利于术后康复（细胞免疫功能增强及功能状态的改善）瘤负荷小、利于免疫细胞杀伤肿瘤对后续放化疗有增敏作用取自身肿瘤组织，制备特异性DC疫苗2.自体免疫细胞治疗与放化疗的结合免疫系统及免疫治疗对放化疗的影响一方面是放化疗疗效中的免疫因素；另一方面是免疫治疗对放化疗疗效的影响放化疗对肿瘤免疫及免疫治疗的影响一方面是放化疗对免疫系统的影响(传统观点vs新理解)；另一方面是放化疗对免疫治疗疗效的影响2.1免疫系统及免疫治疗对放化疗的影响2.1.1放化疗疗效中的免疫因素如：放化疗中的肿瘤免疫原性改变化放疗导致肿瘤细胞免疫原性死亡免疫原性分子在细胞膜上的表达DNA损伤反应、死亡受体、肿瘤抗原、MHCI类分子及共刺激分子、钙结合蛋白、热休克蛋白（HSPs）化疗导致肿瘤细胞免疫原性物质的释放高速泳动族蛋白B1（high-mobilitygroupbox1，HMGB1）、核酸及其代谢产物（基因组双链DNA、尿酸）、热休克蛋白（HSPs）化疗所致肿瘤微环境改变对肿瘤免疫原性的影响2.1免疫系统及免疫治疗对放化疗的影响2.1.2免疫治疗对放化疗疗效的影响•Antonia等对29例小细胞肺癌予以p53疫苗治疗，57.1%的患者产生了p53特异性的T细胞反应，仅1例患者获得了临床反应，但在后续化疗时，61.9%的患者获得了临床反应。说明即使患者未能从生物治疗中获得直接的疗效，亦可为后续治疗提供一个很好的基础。ClincancerRes,2006,12:878-887方案1：DC疫苗/CIK过继治疗放疗/化疗疗效评估irRC免疫监控2.2放化疗对免疫系统及免疫治疗的影响2.2.1放化疗对免疫系统的影响(传统观点vs新理解)如：淋巴细胞减少(lymphopenia)的进一步认识1、定义：指机体外周淋巴细胞绝对总数的减少，成人小于800/ul、儿童小于3000/ul为特征。2、传统观点认为，放化疗导致淋巴细胞数量减少，免疫功能受损，不利于抗肿瘤免疫应答的诱生。新认识——淋巴细胞减少状态下免疫格局改变放化疗导致淋巴细胞数量减少，不仅改变了淋巴细胞的数量，各淋巴细胞亚群的比例及其功能发生选择性的显著变化；而且对细胞因子诱生的免疫微环境也产生多种影响。肿瘤免疫格局改变实际上是“免疫系统的免疫重建”（immunereconstitution）免疫格局改变的不利点1、放化疗初期，淋巴细胞亚群(B、CD4+T、CD8+T、NK)快速下降2、放化疗后第4-7天，大量淋巴细胞凋亡，数量达到最低谷免疫格局改变的有利点：1、不同淋巴细胞亚群下降比例不一致①Treg明显下降；②MSC、NK细胞抑制效应削弱2、非对称性淋巴细胞自稳性增生①CD3+T细胞优于CD19+B细胞②CD4+CD25-T细胞(优先自稳性增殖)＞＞CD4+CD25+T细胞③初始T(CD44lowCD62Lhigh)→记忆或效应T(CD44highCD62Llow)3、APC活性与功能改变①Ag释放↑→APC摄取↑；②APC共刺激分子↑；③ACT的T细胞被APC活化概率↑；④APC数量↓，但活化T细胞能力↑4、肿瘤免疫微环境改变负性免疫细胞的消除，使得自身或肿瘤抗原特异性T细胞所需细胞因子相对增加免疫格局改变的可用点在淋巴细胞数量最低时期特异性肿瘤疫苗→淋巴细胞选择性高效增殖(针对肿瘤抗原）ACT，如肿瘤特异性CD8T细胞，其与体内残余细胞竞争内源性细胞因子的能力明显增强，特异性T细胞大量扩增应用一：放化疗序贯细胞免疫治疗AnnNYAcadSci.2010Apr;1194:169-78.2.2放化疗对免疫系统及免疫治疗的影响2.2.2放化疗对免疫治疗的影响NatRevImmunol.2008;8(1):59-732.2放化疗对免疫系统及免疫治疗的影响2.2.2放化疗对免疫治疗的影响(续前)应用二：细胞免疫治疗前化学药物预处理MechanismsCTXenhancestheantitumorefficacyofimmunotherapyAnnNYAcadSci.2010Apr;1194:169-78.方案2：放疗/化疗DC疫苗/CIK过继治疗疗效评估irRC1.淋巴细胞减少状态免疫监控2.肿瘤细胞免疫原性死亡3.自体免疫细胞治疗的多样性/灵活性（1）体腔灌注：胸腔、腹腔、膀胱等（2）局部注射：皮下淋巴结引流区注射、B超引导下淋巴结注射、瘤体内直接注入（介入）（3）静脉输注B超引导下的DC疫苗淋巴结内注射B超显示下的淋巴结（红色箭头所指）4.典型病例病例一：张某某，女性，45岁诊断：双侧卵巢浆液性乳头状癌术后（IV期，多脏器及腹腔转移）病史特点：2010-04-20因“子宫肌瘤，双侧卵巢肿块”在外院行“全子宫切除及双侧附件切除术+阑尾切除+大网膜切除术+盆腔淋巴结活检术”，术后病理：卵巢原性浆液性乳头状癌。术后腹腔“顺铂”灌注化疗一次。2010-06-02“多西他赛+卡铂”化疗1周期，后未规范治疗，复查血清肿瘤指标CA125无异常。2011-08查CA12546u/ml示轻度升高（参考值＜37）2011-11B超和CT提示：肝脏、胰腺、脾脏右侧膈肌转移可能，腹膜转移，大量腹水，左侧胸腔少量积液。查CA1251390u/ml。予以“多西他赛+卡铂”化疗1周期。2011-12-01在我科行DC/CIK自体免疫细胞治疗，并与腹腔“恩度+顺铂”联合“腹腔自体免疫细胞灌注”。治疗前查血清肿瘤指标CEA、CA50、CA125，其中CA125636.8U/ml（参考值＜35）。腹部B超（2011-12-2）腹水探查示：大量腹水。治疗完毕复查腹部B超（2011-12-23）未见液性暗区。2012-08-04随访：CT检查腹腔未见腹水，CA12523U/ml.治疗前CA125636.8U/ml治疗后6个月CA12523U/ml病例二：徐某某，女性，56岁诊断：后腹膜平滑肌肉瘤IV期病史特点：2007-12左下腹疼痛2010-05左下腹发现包块2008-05-20江苏省鼓楼医院行“后腹膜肿块切除术”，术后病理诊断：平滑肌肉瘤，中-高分化。免疫组化支持诊断。2008-06-24至2008-10-22行“异环磷酰胺+表阿霉素+氮烯咪胺”方案化疗5周期，化疗期间评价SD；后定期复查2011-02复查B超提示：腹腔内肿块。CT检查亦证实后腹膜肿瘤。2011-03-02PET/CT检查示：左肾下极前方软组织影，FDG摄取增高，SUVmax：3.9，考虑肿瘤复发。2011-03-17在我院行“后腹膜平滑肌肉瘤联合左肾切除术”，术后病理证实肿瘤复发。后未行其他治疗。2011-08在我科行DC/CIK自体免疫细胞治疗，治疗前查血清肿瘤指标TSGF、CEA、CA724、CA199，其中CA19957.6U/ml（高于参考值＜37）2011-09治疗完毕即复查CA19923.8U/ml；2012-01-31再次复查CA19927.5U/ml影像学 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 均未见异常2008年术前检查2011年复发后术前检查2011-11细胞治疗后3个月复2012-08细胞治疗后12个月复查查第三部分问题和期待问题1、免疫治疗自身的规范化和最优化2、可测的机体免疫反应与临床反应的不一致性3、结合自体免疫细胞治疗的最佳综合治疗策略4、免疫治疗的评价 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 （irRC）和WHO/RESIST标准WHO标准和RECIST标准存在的缺陷（1）以影像学资料作为评价疗效的唯一标准，以局部疗效来判定疾病的整体治疗效果；（2）仅以瘤体缩小持续4周以上来评价，反映的是近期疗效；（3）以单一的客观标准来反映复杂的人体病变，忽视了人的主观感受以及生存时间。Ipilimumab治疗后IV期恶黑患者的临床反应（CTLA-4-blockingmAb）MelanomaRes.2011Apr;21(2):152-9DC疫苗及IFNa-2b治疗后IV期恶黑患者的临床反应MelanomaRes.2011Apr;21(2):152-9DC疫苗及IFNa-2b治疗后IV期恶黑患者的临床反应MelanomaRes.2011Apr;21(2):152-9免疫治疗（以肿瘤疫苗为例）的特殊之处•无明显剂量效应：有效性与毒副作用，未建立线性关系•药代动力学：定量检测较难•在剂量、免疫原性与临床终点之间可能不存在任何线性量效关系•需要一定时间才能够建立起免疫应答期待1、期待行业标准和国家规范2、期待基于循证医学的大规模的临床试验3、期待传统肿瘤治疗领域同行的帮助和理解4、期待联系免疫学和临床肿瘤学的转化医学/整合医学