包装材料和容器变更

包装、贮藏条件的变更研究思路主讲人：张宁讲习组成员：何伍蒋煜药品审评中心2007.04一、前言二、包装材料/容器变更研究的总体思路三、包装材料/容器变更分类及研究工作四、申报中存在的主要问题五、贮藏条件、有效期变更的研究思路六、小结一、前言药品包装材料和容器的组成：－直接接触药品的包装材料和容器－外包装－附属物（如给药器具、药棉、干燥剂等）药品包装材料/容器的总体要求：能对原料药或制剂提供足够的保护和原料药或制剂具有良好的相容性材料本身在拟定的剂型和给药途径下是安全的药品包装材料/容器的变更情况：－变更包装材料/容器的生产厂或供货商－变更直接接触药品的包装材料和容器（包括包材的类型、容器的大小和形状）－变更包装系统中的附属物－变更外包装目前申请包材/容器变更的具体情况：2006年3月－8月化药变更包装材料的补充申请受理量为409件，占化药补充申请比例的27％。主要变更原因：1.根据国家相关要求进行的变更（安瓿装粉针改为西林瓶装，天然胶塞改为溴化丁基胶塞）2.贮存中出现了需要改善的问题3.降低包装成本4.提高运输的方便性（如玻璃瓶改为共挤输液袋）二、包装材料/容器变更的总体研究思路包装材料和容器变更的基本要求研究工作的核心包装材料和容器变更的基本要求：能对保证产品质量和稳定性起到有益的作用，或至少不降低其保护作用药物和包装材料/容器之间不得发生不良相互作用使用符合药用要求、并已获得药品包装材料和容器注册证的包材包装材料/容器的保护作用－－能在有效期内为产品提供足够的保护，尽量避免外界因素（如光照、温度）对产品质量的影响～～根据产品特点，需考虑的因素有光照、氧气的接触、溶剂的挥发、水蒸气的吸附以及微生物污染等～避光：可考虑选择不透明、棕色包装容器～防止微生物污染：保证包装容器的密封性和完整性～避免氧气以及水蒸气的渗透：要考虑包装材料的可渗透性（如LDPE瓶），封口系统的密封性等～溶剂的挥发：要考虑包装材料的可渗透性，包装的密封性（如运输过程中由于压力的变化导致密封性的改变）以及容器的完整性药物和包装材料/容器之间不得发生不良相互作用－－药物和包材/容器之间不发生相互作用，或者即使发生了相互作用，对于包材/容器以及药物本身引起的变化不至于引发安全性的担忧。eg：塑料包装材料中抗氧剂、增塑剂、催化剂、引发剂可能会有迁移的可能，尤其是对于液体制剂而言，需考虑迁移或渗出量的影响不良相互作用：～活性成分/辅料的含量下降——由于吸附或包装材料中的渗出成份导致主药降解～沉淀～pH的改变～变色～脆碎度的改变～………….特别提醒某些情况下，包材/容器和药物之间的相互作用仅仅通过对药品按照质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 进行检验无法检测到，而是要充分考虑稳定性研究的结果。如果稳定性研究中出现了可能是由于包材/容器和药物之间的相互作用引起的变化，需对此进行认真 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 。～一次性的检验体现不出变化的趋势～检验项目的局限性变更研究工作的核心变更前后包装材料相关特性对比分析常规稳定性研究必要时需进行相互作用研究需综合考虑的因素：（1）药品的物理状态（固体、液体等）（2）药品的给药途径（眼用制剂、吸入制剂、注射给药制剂）（3）药物自身特点（降解途径等）（4）药品包装容器系统的特性（如防止儿童打开的特性，定量特性等）。药品的物理状态对于固体制剂或药物而言，与包材发生相互作用的可能性较小，故一般可不考虑相互作用研究。但是对于非固体和液体制剂而言，需考虑相互作用，尤其是含有有机溶剂的制剂。药品的给药途径考虑到各种给药途径的风险性以及对于微生物的控制要求，对于注射给药制剂、眼用制剂、吸入制剂的考虑通常比较严格，故研究工作要求比较细致ExamplesofPackagingConcernsforCommonClassesofDrugProductsDegreeofConcernAssociatedwiththeRouteofAdministrationLikelihoodofPackagingComponent-DosageFormInteractionHighMediumLowHighestInhalationAerosolsandSolutions;InjectionsandInjectablesuspensionsSterilepowdersandPowdersforInjections；InhalationPowdersHighOphthalmicSolutionsandsuspensions;TransdermalOintmentsandPatches;NasalAerosolsandSpraysLowTopicalSolutionsandSuspensions;TopicalandLingualAerosols;OralSolutionsandsuspensionsTopicalPowders;OralpowdersOraltabletsandCapsules相互作用研究迁移试验：考察在选定的贮存条件下，包装材料中的成份是否会渗出到产品中，具体渗出的成份以及渗出量。通常可先用提取试验进行预测吸附试验：如需重点关注影响产品性能的防腐剂、抗氧剂、稳定剂的吸附以及主药的吸附具体可参见药品包装材料与药物相容性试验指导原则提取试验：将一定量的包材（为了增加表面积，通常是切割成小块），置于制剂所用的溶媒系统中（也可选用更强的溶剂系统），在较高温度下（为了提高提取速率），放置一定时间，分析提取液中的成份。三、包装材料/容器变更具体分类及研究工作分类思路：剂型特点给药途径特点包装材料/容器与药物发生相互作用的可能性分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类Ⅰ类：微小变更Ⅱ类：涉及非无菌制剂的变更，并且无相互作用担心。Ⅲ类：涉及无菌制剂、定量给药装置的变更以及有相互作用担心等的变更等。变更药品的包装材料和容器（Ⅰ类变更）变更情况前提条件研究验证工作变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商11变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小和/或形状11前提条件1.包装材料的类型和质量标准未发生改变或更严格研究验证工作1说明变更原因，并详细描述变更后情况Ⅱ类变更1、变更直接接触药品的包装材料和容器2、变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小和/或形状3、变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物1、变更直接接触药品的包装材料和容器1.1具体变更情况及前提条件只涉及非无菌固体制剂（如片剂、胶囊、栓剂等），不含有机溶剂的非无菌半固体制剂及液体制剂（如软膏、乳膏、洗剂、口服溶液、混悬剂等）。此类变更应不降低产品的质量和稳定性，不改变原包装系统的特性（例如原包装系统具有防止儿童误打开的作用）。1.1.1变更包装瓶及/或封口系统－由聚氯乙烯（PVC）变更为聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）或玻璃。－由聚乙烯（PE）变更为玻璃或聚丙烯（PP）。1.1.2变更泡罩包装中的复合硬片－由聚氯乙烯（PVC）变为聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。－由聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）变更为聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。－由聚丙烯（PP）变更为聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。－由聚氯乙烯（PVC）变更为聚丙烯（PP）。－任何类型的塑料材料变更为双铝泡罩包装不同包装材料气体透过量的比较包材类型水蒸气透过量g/m2.24h氧气透过量cm3/m2.24h.0.1MpaPVC药用硬片<2.5<30PVC/PVDC药用硬片40g/m2<=0.8<=3.060g/m2<=0.6<=3.090g/m2<=0.4<=3.0研究验证工作—需重点关注变更前后包装材料对水蒸气的渗透情况。—某些情况下尚需考虑氧气的渗透情况或者透光情况。变更药品包装材料和容器（Ⅱ类变更）变更情况前提条件研究验证工作变更直接接触药品的包装材料和容器1,2,3,4,51,2,3,4,5前提条件1属于非无菌的固体制剂（如片剂、胶囊）、半固体（软膏、乳膏）或液体制剂（如溶液，混悬液）。如为半固体或液体制剂，其中不得含有机溶剂。2变更后材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用。3变更后包装材料与原包装材料相比，具有一致或更好的防止水分/氧气渗透能力，或者具有更好的避光功能。4产品的稳定性不得下降。5如原包装具有防止儿童误打开等特性，变更包装材料不得改变原有特性。研究验证工作1说明包装材料变更的原因，列出变更后包装材料的质量标准，以及在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。2变更前后包装材料相关特性的对比数据，如对水蒸气的渗透能力。3采用新包装样品进行3－6个月加速及长期留样稳定性试验，并与原包装产品稳定性情况进行比较。4对新包装产品进行检验。5对说明书、包装标签中的相关 内容 财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容 进行修订。eg:某阴道泡腾片，申请由PVC-铝塑包装修订为双铝包装技术分析～泡腾片对湿度比较敏感，双铝包装防潮性能优于铝塑包装～高湿影响因素试验证实双铝包装防潮性较好～三批新包装产品进行了6个月的加速和长期留样稳定性研究，结果提示防潮性能较好，产品稳定性与原包装相比得以改善。2.变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小和/或形状此项变更可能引起包装容器上部空间或表面积/体积比例的变化，可能影响产品的稳定性，研究验证工作需注意对变更前后产品稳定性进行比较。变更药品包装材料和容器（Ⅱ类变更）变更情况前提条件研究验证工作变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小和/或形状1,2,3,41,2,3,4前提条件1包装材料一致2产品稳定性不得降低3如原包装具有防止儿童误打开等特性，变更包装材料不得改变此特性。4变更后药品包装数量未发生变化研究验证工作1说明变更原因，并详细描述变更后的包装容器情况。2采用新包装样品进行3－6个月加速及长期留样稳定性研究，并与原包装产品稳定性情况进行对比。3对新包装产品进行检验。4对说明书及包装标签中的相关内容进行修订。3、变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物—在包装瓶中增加干燥剂注意：所用的干燥剂应和产品可以明显区分，以避免误服，并在包装标签中明确注明使用了干燥剂。eg:某产品，为无水合物，原选用的包装形式为双层聚乙烯袋装，贮存过程中发现有一定的吸水性，部分主药转化为一水合物形式，故包装中申请增加干燥剂，问题得以解决—在包装容器中增加或去除药棉等惰性填充物注意：变更后产品在运输和贮藏期间，其脆碎度以及其他相关物理性质不受影响。此类变更只需在某些情况下进行简单的研究验证工作变更药品包装材料和容器（Ⅱ类变更）变更情况前提条件研究验证工作固体制剂包装瓶中加入干燥剂11,2固体制剂包装容器中增加/去除惰性填充物21,3前提条件1原药品包装系统产品稳定性不存在问题2产品在运输和贮藏期间，其脆碎度及相关物理性质不受到影响。研究验证工作1说明变更原因，并详细描述变更情况2说明所用干燥剂的组成，并在包装标签中明确注明产品使用了干燥剂3证明产品在贮藏和运输期间，脆碎度及相关物理性质是否发生变化Ⅲ类变更此类变更一般对药品可能产生较显著的影响。包括不属于Ⅰ、Ⅱ类变更的情况，或者即使属于Ⅰ、Ⅱ类变更但不满足前提条件的情况。具体情况如：1、除Ⅱ类变更中提及的直接接触药品的包装材料改变（如口服制剂由瓶装改为泡罩包装，大输液由玻璃瓶包装改为聚乙烯输液瓶/输液袋）2、对于无菌制剂，任何可能影响到产品无菌性能的改变及其他质控指标的改变～将玻璃安瓿变更为带有橡胶塞的玻璃瓶。～从其他包装系统变更为预填充系统。～从单剂量包装变更为多剂量包装。～包装容器的大小和形状发生改变。～………………3、去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。4、包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化(例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统)。5、变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过(如外用软膏制剂已批准的聚合物材料用于眼用软膏制剂）研究验证工作——此类变更一般对药品可能产生较显著的影响，需进行全面的研究验证工作：说明变更原因并详细描述变更的具体情况。列出新包装材料和容器的质量标准，以及该容器或材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。对新包装样品进行3－6个月加速及长期留样考察，并与原包装产品的稳定性情况进行比较。对新包装产品进行检验。对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相应的研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致。对说明书包装标签中的相关内容进行修改。eg:某注射剂，申请由玻璃瓶装变更为预填充系统研究验证工作～分析预填充系统和原玻璃瓶组成是否一致～提供了新包装系统下的灭菌工艺验证资料～提供了新包装产品的加速和长期留样稳定性研究eg：某片剂，申请由PP-alu铝塑包装变更为PVC-alu铝塑包装研究验证：～包材特性分析～药物的主要降解途径是氧化降解，未发现水解反应等降解途径～稳定性研究也证明变更包装后产品的稳定性并未下降水蒸气透过率氧气透过率PVC－铝箔3.1g/（m2d）12cm3/（m2d·bar）PP－铝箔<0.4g/（m2d）<300cm3/m2d·bar稳定性研究中的特别关注点：稳定性研究中，除根据药品特点进行各项检查外，还需关注药物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份渗出或迁移至产品内，或者产品是否存在重量减少的情况等，并有针对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响。四、申报中存在的主要问题未说明包材变更的原因-不明确原因就不能有针对性地开展研究工作对变更后的包材组成描述不清晰，对变更后的包材特质了解不深入~铝塑泡罩包装的具体组成（PVC/铝，PVC/PE/PVDC/铝，PVC/PVDC/铝）~复合膜袋（聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋，聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋）包材类型水蒸气透过量g/m2.24h氧气透过量cm3/m2.24h.0.1Mpa聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋0.55.5聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋0.51500稳定性考察设计不全面--留样终点未进行无菌或微生物检查--对于标准中未设置有关物质检查的品种，稳定性研究中也未进行有关物质检查--未考察产品同封口系统可能的相互作用--未与原包装系统下的稳定性进行对比eg：某注射液，聚丙烯瓶装，原采用乙丙基橡胶塞，拟修订为氯丁基橡胶塞。研究工作：新胶塞的质量标准和检验报告密封性研究（灌装培养基，倒置浸泡在菌液中，观察微生物生长情况）新包装的稳定性研究（考虑了相容性研究，产品正立和倒置，并进行对比）容器密封性测试待确认的密封口培养基支架菌液如108个菌/ml容器大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌或粘质沙雷氏菌忽略了生产工艺对变更后包装材料的适应性--主要指注射剂灭菌条件对包装材料的影响（如由玻璃瓶改为共挤输液袋）未结合产品特点选择适宜的包装材料，未对研究结果进行综合分析eg某片剂原采用铝塑泡罩包装，拟修订为铝塑袋包装。理论分析：该药物易吸潮，首次服用开启后，剩余药片有吸潮的可能，修订为铝塑袋包装理论上不合适。研究结果：更改包装后水份无明显增加，但溶出度有明显下降。结论：不宜修改五、贮藏条件、有效期变更研究思路有效期的变更情况－－延长有效期－－缩短有效期贮藏条件的变更情况－－严格贮藏条件－－放宽贮藏条件Ⅱ类变更—不涉及关联变更的延长或缩短有效期，以及严格贮藏条件的变更支持变更的主要依据——长期留样稳定性研究结果变更药品有效期及/或贮存条件（Ⅱ类变更）变更情况前提条件研究验证工作延长产品有效期11，2，3缩短产品有效期、及/或严格贮存条件21，2，3前提条件1产品处方、生产工艺，生产过程质控方法、质量标准、直接接触药品包装材料/容器、贮藏条件均未发生变化2变更不是因稳定性试验中出现问题而引发研究验证工作1说明变更后的贮存条件和/或有效期2对至少3批产品进行稳定性考察，并与变更前的稳定性数据进行比较3对质量标准、说明书、包装标签等部分相关内容进行修订Ⅲ类变更－－Ⅱ类变更以外的变更情况－－可能对产品质量产生较显著的影响eg:放宽贮藏条件在生产工艺、处方变更同时修订有效期研究工作的核心——长期留样稳定性研究具体研究验证工作：详细说明变更后的贮藏条件和/或有效期，以及变更原因对至少3批产品进行稳定性考察如稳定性考察中检查项目和检查方法与变更前相比发生改变，需按照质量标准变更等有关技术要求进行相应的研究工作对质量标准、说明书、包装标签等部分相关内容进行修订六、包装材料/容器变更研究思路小结明确变更目的了解拟变更包装材料/容器的特性了解药物的自身特性对变更可能产生的影响进行分析有针对性地设计稳定性研究对研究结果进行综合分析六、有效期、贮藏条件变更研究思路小结以稳定性研究资料为支持关注可能的关联变更（变更包材、变更质量标准、变更处方工艺）谢谢