2021年合并肾功能不全房颤患者的抗凝策略全文

2021年合并肾功能不全房颤患者的抗凝策略（全文）房颤是老年人群中的常见心律失常。而随着年龄的增长和身体机能的减退，肾功能不全在老年人群中也非常常见。美国医保数据库分析显示65岁以上的房颤患者中，超过30％伴发肾功能不全。而随着年龄增长，肾功能不全比例逐渐增多，上海的流调数据表明，超过70岁以上人群中，肾功能不全比例＞44％，81－86岁人群，肾功能不全患病率达80％[1]。1、肾功能不全是房颤发生的独立危险因素：弗莱明翰研究结果显示，合并肾功能不全的患者，房颤患病率是普通人群的15倍。慢性肾功能不全队列（ChronicRenalInsufficiencyCohort，CRIC）研究中，发现随着肾功能不全的严重程度加重，患者的房颤患病风险也逐渐增加[2]。提示肾功能不全是房颤发生的独立危险因素。2、肾功能不全时房颤卒中的独立危险因素：有研究表明，在无房颤的终末期肾病患者中，心房内血栓形成发生率高达33％[3]。长期进行血液透析治疗的患者，其卒中发生率可高达1.72％每年。且长期透析合并卒中的患者预后差，一月生存率仅为53.4％，1年生存率为35.7％[4]。ATRIA研究表明，出现蛋白尿和估计的肾小球滤过率（eGFR）降低是非抗凝房颤发生血栓栓塞的独立危险因素，并随着eGFR的降低，发生血栓栓塞事件的风险也逐渐增高[5]。荟萃分析表明，合并肾功能不全可使房颤患者血栓栓塞风险增加46－122％[6,7]。血肌酐清除率（CrCl）每下降10ml/min，房颤患者的卒中或全身性栓塞风险增加11.5％[8]。可见肾功能不全与房颤的血栓栓塞事件密切相关。房颤合并肾功能不全患者发生血栓栓塞事件风险的机制是多方面的：一方面房颤时心房肌紊乱收缩，心房内血流降低，血流瘀滞；心房颤动时，通过多种途径，血液处于高凝状态而肾功能不全时，动脉出现钙化和硬化，增加心脑血管事件的发生。而长期行肾替代治疗的终末期肾病患者，血液处于高凝状态，这些因素，一起促进了血栓栓塞事件的发生。3、华法林在合并肾功能不全房颤患者的早期应用经验荟萃分析发现合理的华法林抗凝治疗可以使合并肾功能不全的房颤患者血栓栓塞风险降低61％，这与华法林在减少正常房颤人群的卒中发生率相当[6]。然而在合并肾功能不全的房颤患者，使用华法林存在一定弊端：(1)大型丹麦队列研究中，房颤伴慢性肾功能不全患者，应用华法林抗凝时，出血风险增加33％。随着肾功能损伤程度的加重，房颤患者使用华法林抗凝出血风险逐渐增加[9]。加拿大的大样本数据表明，在终末期肾病合并房颤患者，使用华法林抗凝，出血风险增加44％[10,11]。(2)此外应用华法林，可加重患者肾功能损伤，使用华法林时，INR＞3,常常出现意料之外的急性血肌酐上升和慢性肾病的急性加重。肾小管红细胞管型阻塞，是导致肾损伤的主要机制。而华法林相关肾病的发生增加CKD患者死亡风险[12,13]。4、新型口服抗凝药在肾功能不全患者中的应用优势：荟萃分析表明，新型口服抗凝药（NOAC）较华法林，可以使合并肾功能不全房颤患者的血栓栓塞风险进一步降低约20％[6]。Yao等[14]比较了现在临床常用的4种房颤抗凝药(华法林、阿派沙班、利伐沙班、达比加群)对肾功能的影响。随访两年，累积发生肾小球路过滤下降≥30％、血肌酐水平上升一倍、急性肾损伤、肾衰竭的发生率分别为24.4％,4.0％,14.8％,以及1.7％。相较于使用华法林，使用NOAC可使发生以肾小球路过滤下降≥30％的风险降低23％、发生血肌酐水平上升一倍的风险减少38％、发生急性肾损伤的风险降低32％。服用华法林，INR＞3时，患者发生肾小球滤过率降低＞30％、血肌酐上升1倍、急性肾损伤的几率显著高于NOAC抗凝治疗患者。服用华法林，INR＞3时，患者发生肾小球滤过率降低＞30％、血肌酐上升1倍、急性肾损伤的几率显著高于NOAC抗凝治疗患者。5、不同NOAC中，肾脏清除之间的差别：四种常见的NOAC清除途径如下：达比加群酯80％经肾脏清除，20％经肝脏清除；利伐沙班65％经肝脏清除，35％经过肾脏清除；阿哌沙班，73％经过肝脏清除，27％经过肾脏清除;艾多沙班50％经过肝脏清除，50％经过肾脏清除[15]。6、房颤合并轻中度肾功能不全患者中NOAC的应用：RE－LY研究中剔除了CrCl＜30mL/min的患者。在轻度肾功能不全的亚组中，研究分析表明，相比华法林，达比加群150mg组可以减少卒中和全身栓塞事件的发生风险32％，而大出血风险与华法林组相当，达比加群110mg组在减少卒中和全身栓塞事件的发生与华法林相当，大出血风险减少39％。在中度肾功能不全的患者中，达比加群150mg组较华法林可以有降低卒中和全身栓塞风险约44％，出血风险与华法林相似，而达比加群110mg组，卒中和栓塞风险与华法林相似，出血风险与华法林相似。其中中度肾功能不全组，颅内出血风险降低60％，轻度肾功能不全组，颅内出血风险降低71％[16]。ROCKET－AF研究剔除了CrCl＜30ml/min的患者。在肾功能不全亚组分析，中度肾功能不全的房颤患者，矫正利伐沙班剂量为15mg，卒中和栓塞时间与华法林组相当，但致命性出血风险降低约61％[17]。ARISTOTLE研究剔除了CrCl＜25ml/min的患者，其肾功能不全患者亚组中，阿哌沙班对比华法林在减少卒中风险相当，减少出血风险显著。这两方面的特点在肾功能不全亚组中同样得到证实，在轻度肾功能不全组，艾多沙班减少出血风险为20％，中度肾功能不全组出血风险减少38％[18]。ENGAGEAF－TIMI48研究剔除了CrCL＜30ml/min的患者，在肾功能正常的患者中，艾多沙班在减少卒中和栓塞的疗效存在劣于华法林的趋势。而在轻中度肾功能不全亚组分析中，艾多沙班在减少卒中和栓塞的疗效中与华法林相当。在轻度肾功能不齐全患者，艾多沙班可减少出血风险18％；中度肾功能不全患者，艾多沙班可减少出血风险24％[19]。AHA/ACC2014年房颤管理指南推出在轻度肾功能不全的房颤患者中，达比加群、利伐沙班和阿哌沙班的使用剂量均无需做调整。而在中度肾功能不全的房颤患者中，达比加群和阿哌沙班无需做剂量调整，而利伐沙班使用剂量推荐15mg一日一次。EHRA2018年发布的NOAC应用指南，以及2019AHA/ACC/HRS的指南对于轻度肾功能不全的NOAC应用剂量与AHA/ACC2014房颤指南推荐相似。而对于中度肾功能不全的患者，达比加群的应用剂量推荐了150mg和110mg两组剂量，利伐沙班推荐15mg一日一次，阿哌沙班剂量无需调整，艾多沙班推荐30mg。7、房颤合并重度以上肾功能不全患者的NOAC应用：早期的NOAC研究，包括RE－LY、PROTECT－AF、ARISTOTLE和ENGAGE－AFTIMI48研究均剔除了CrCL＜30ml/min或＜25ml/min的重度肾功能不全、终末期肾病的患者，以及进行透析治疗的终末期肾病患者,因此在重度肾功能不全的患者中，绝大多数NOAC的使用受到证据不足的限制。2019年的AHA/ACC房颤指南中仍推荐了达比加群75mg在重度肾功能不全中的应用，对于艾多沙班，该指南没有推荐。而2018年EHRA关于NOAC应用指南中明确表明禁止了达比加群在重度以上肾功能不全患者中的应用，对于艾多沙班则推荐了30mg一日一次。对于利伐沙班和阿哌沙班两份指南推荐相似：利伐沙班为15mg一日一次，阿哌沙班为2.5mg一日两次。新近的一些小规模的对照研究探讨了在终末期肾病中NOAC的应用，不同的研究结果之间存在一定争议：一项美国终末期肾病注册数据库资料的NOAC在重度肾功能不全患者的超适应症应用的有效性和安全性分析显示：在长达4年的随访中，3.1％的患者使用达比加群抗凝，2.8％的患者使用利伐沙班抗凝。应用达比加群的出血风险比华法林增加48％，应用利伐沙班的出血风险增加38％。其中致死性出血风险，达比加群比华法林增加78％，利伐沙班增加71％[20]。另一项1896例应用利伐沙班的合并重度肾功能不全或接受肾替代治疗的房颤患者队列与4848例华法林对照研究表明，利伐沙班在减少卒中和栓塞事件的有效性同华法林（1.3％vs2.16％/年），而利伐沙班大出血风险降低32％（3.73％vs6.16％/年）[21]。另一项研究纳入了73例CrCL＜25ml/min的重度以上肾功能不全应用阿哌沙班的房颤患者对比华法林的安全性和有效性的研究，大出血以及其他出血事件在阿哌沙班和华法林比较中无显著差异，卒中发生两组相同（7.5％）[22]，该研究样本量较少，对于ARISTOTLE中剔除的重度以上肾功能不全患者的阿哌沙班应用的安全性和有效性进行了一定程度的回答。另一项回顾性研究中，探讨了艾多沙班30mg在重度肾功能不全患者中的应用有效性和安全性，随访9月，艾多沙班抗凝患者无严重出血事件和栓塞事件发生[23]。新近美国发表的一份较大规模的回顾性数据资料对于NOAC在重度以上肾功能不全患者中的应用有所鼓励，研究发现相较华法林，NOAC使用可以减少重度以上肾功能不全和透析患者死亡风险24％，出血再住院风险31％，而栓塞性卒中和出血性卒中风险两组相似[24]。即便有一些新的数据支持，但仍缺乏高质量大规模的随机对照试验，探讨NOAC在重度以上肾功能不全患者中的应用，从药代动力学上考虑，利伐沙班、阿哌沙班都是可能的药物选择。8、总结：肾功能不全和房颤并存率高。合并肾功能不全对于房颤的抗凝带来困难，华法林可以应用于各节段肾功能不全的房颤患者，但其出血风险显著增高，并可诱导肾功能恶化。NOAC在合并轻中度肾功能不全患者中应用有一定优势。重度以上肾功能不全的房颤患者应用NOAC的证据有限，但有小样本证据表明了利伐沙班、阿哌沙班在这类患者中的应用价值，仍需要大样本的随机对照研究对重度以上肾功能不全的房颤患者的NOAC应用安全性和有效性进行探讨。