天然药物化学研究思路与实例孔令义中国药科大学）随着现代科学技术的进步和发展，天然药物化学（中药化学）的研究逐渐成为阐明中药物质基础、创制具有中国特色新药的重要手段。近二十多年来，本课题组应用天然药物化学的研究手段和思路，在传统中药和民间药物生物活性成分的研究方面进行了一些实践，取得了一些研究成果。一、阐明传统中药的物质基础，为解决中药其他科学问题奠定基础前胡是药典收载的常用中药，可降气化痰、宣风散热，主治风热咳嗽、痰热喘满等。在研究早期，我们应用活性跟踪指导化学成分分离的方法，从白花前胡根中分离并鉴定了具有选择性显著扩张肺动脉血管和舒展支气管平滑肌的香豆素类化合物。在此基础上，从白花前胡、紫花前胡及其三种代用品中共分离得到余个香豆素化合物，其中余个为新化合物。在化学研究的基础上，运用现代药理研究模型和方法，发现白花前胡总香豆素和主要单体化合物白花前胡甲素均可明显地抑制慢性哮喘鼠气道炎症、气道高反应和气道重构，从而表现显著的治疗急慢性哮喘的作用。此项研究，为中药前胡临床应用提供了科学依据，为阐明前胡的功效和制定完善的质量标准奠定了基础。二、发挥天然产物结构多样性的优势，寻找和发现具有新奇结构的化合物近年来，本课题在立足传统中药药效物质基础研究的同时，也利用天然产物结构多样性的优势，较系统的研究了多种中药和民间药物中具有新奇结构化合物。对来源于旋花科、楝科、姜科等个科的余种药用植物中的新奇结构化合物进行了研究，共分离鉴定单体化合物余个，其中新化合物余个，新骨架化合物个，其中个化合物人选“”杂志的“”。分离鉴定的化合物几乎包括天然产物的所有结构类型，尤以柠檬苦素、二萜和倍半萜、萜类及其杂合物、树脂糖苷、生物碱等为典型代表。三、通过生物转化获得结构新颖的化合物通过生物转化获得更具价值的结构修饰产物是新药研究的一条重要思路。我们深人研究了苦瓜过氧化物酶对阿魏酸、咖啡酸、香豆酸、芥子酸及香豆素等天然产物的生物转化，分离并鉴定了个转化产物，其中新化合物个。生物活性研究显示，部分产物比相应的底物具有更强的生物活性。本研究是我国首次应用从植物中分离得到的纯酶实现对中药有效成分的生物转化，填补了我国在这一研究领域的空白。四、通过结构依饰和全合成获得理想的化合物以天然化合物结构为线索，通过结构修饰和全合成获得更具价值的化合物是新药研发的一条重要思路。我们对白花前胡中具有显著钙离子拮抗活性的白花前胡丙素进行了结构修饰研究，合成了个具有凯林内酯母核的新化合物，并对前胡的活性成分角型二氢吡喃香豆素和线型二氢吡喃香豆素进行了全合成研究。此外我们还设计合成了个系列，个具有乙酰胆碱酯酶抑制活性和肾上腺素受体抬抗活性的香豆素类化合物，并进行了体外活性的筛选。五、天然产物高效分离方法的研究在开展中药化学成分研究的过程中，本课题组一直进行中药活性成分快速分离方法的研究。我们在国内最早开展了高速逆流色谱技术针对不同类型化合物的分离适应性和方法学研究；发明了将不同原理的色谱方法串联应用或联合使用（的新技术；在国际上首次利用制备型的、联用技术制备中药化学成分，实现了分离、制备、结构鉴定同步进行的理想结果。在今后的研究工作中，我们要在积极开展天然药物化学基础研究的同时进行相关学科研究，力求解决药物研究中的实际问题；在天然活性成分的快速发现、在线检测和制备分离方法上有所突破，提高研究效率；同时以天然药物化学为基础，运用多学科技术手段，开展中药复方化学成分研究，争取在中药复方物质基础的研究中有所突破。
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