药物化学重点

药物化学重点 第一章 绪论 《药物化学》是药学专业的基础课。药物化学是用现代科学方法研究化学药物的化学结构、理化性质、制备原理、体内代谢、构效关系、药物作用的化学机理以及寻找新药的途径和方法的一门学科，通过本课程的教学，使学生掌握上述有关内容的基础上，为有效、合理使用现有的化学药物提供理论依据，为从事新药研究奠定基础。 学生学习本课程后应达到如下要求: 1(掌握代 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 药物的药物名称包括英文名、结构式、熟悉化学名称。每一种药物都有它的特定名称，相互间不能混淆。药物的命名按照中国新药审批办法的规定包括通用名(汉语拼音)、化学名称(中文及英文)、商品名。 通用名: 中华人民共和国卫生部药典委员会编写的《中国药品通用名称》(化学工业出版社1997)是中国药品命名的依据。它是以世界卫生组织推荐使用的国际非专利药品名称(International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance,INN)为依据，结合我国的具体情况而制定的。 化学名: 英文化学名是国际通用的名称，只有用化学命名法命名药物才是最准确的命名，不可能有任何的误解与混杂。英文化学命名的原则现在多以美国化学文摘(Chemical tracts Service,CAS)。 2(掌握药物的分类、药物的理化性质及影响药效、毒性、药物质量以及研究最佳剂型和药物分析方法的主要性质。药物的分类主要按照药理作用和化学结构分类，各种分类方法都有其不同的作用。 3(熟悉药物化学制备及结构修饰的原理和方法，了解制备过程可能带来的特殊杂质，以保证药物质量。了解研究新药的思路、方法、转折点及新药的最新发展。 4(综合运用生物学、分子药理学、酶学和受体学说基础知识，熟悉各大类药物的作用机制——药效和副作用及临床上的适应症。 5(熟悉化学结构与生物活性的关系，了解定量构效关系及寻找新药的基本途径。 6(通过代表药物的体内代谢，了解原药及代谢物的药效、毒副作用及药物修饰的关系。 7(通过几种药物的合成，继续巩固和提高有机合成药物的基本操作技能。 第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs 第一节 镇静催眠药 (Sedative-hypnotics) 镇静催眠药没有共同的结构特征，属结构非特异性药物，即不作用于专一的受体，结构非特异性药物作用的强弱主要与理化性质有关。静催眠药镇按照结构类型主要有巴比妥类、苯二氮卓类和其他类。 1(巴比妥类 以苯巴比妥(phenobarbital)为例: 巴比妥类药物为取代的丙二酰脲类化合物，其母体结构为嘧啶三酮。分子中的内酰亚胺结构能够互变为烯醇式而呈弱酸性，pKa 为7.4，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中。由于苯巴比妥的酸性比碳酸还弱，所 1 ，可析出苯巴比妥沉淀。巴比妥类化合物分子结构中2个亚氨基上以苯巴比妥钠的水溶液吸收空气中的CO2 的氢被全部取代，则化合物失去中枢抑制作用，其中1个氢被取代仍保留生物活性。 巴比妥类药物属非特异性结构类型药物，其作用的强弱、快慢和作用时间的长短主要取决于药物的理化性质及体内代谢是否稳定。 巴比妥类药物的酸性对药效很重要，因为药物通常以分子形式吸收而以离子形式作用与受体，因而要求有适当的解离度。在生理pH7.4的条件下，巴比妥类药物在体内的解离程度不同，透过细胞膜和通过血脑屏障进入脑内的药物量也有差异，表现在镇静催眠作用的强弱和作用的快慢也就不同。巴比妥酸在生理条件下99%以上是离子状态，几乎不能透过细胞膜和血脑屏障，进入脑内的药量极微，故无镇静催眠作用。 药物作用时间的长短与药物在体内的代谢稳定性有关，容易代谢则药物作用时间短，反之则长。5位取代基的氧化是巴比妥类药物代谢的主要途径。当5为取代基为饱和直链烃或芳烃时，由于不易被氧化代谢，因而作用时间长。而当5位取代基为支链烃或不饱和烃时，氧化代谢迅速，主要以代谢产物形式排除体外，所以镇静催眠作用时间短。 2(苯并二氮杂卓类 以地西泮(Diazepam)为例: 本品具有酰按及烯胺的结构，迂酸或碱液，受热易水解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。水解开环发生在1，2位或4，5位，两过程平行进行。4，5位开环为可逆性水解。在体温和酸性条件下，4，5位间开环水解，当pH提高到中性时重新环合。口服本品后，在胃酸的作用下，4，5为间开环，当开环的化合物进入碱性的肠道，又闭合成原药，因此4，5位间开环不影响药效。在7位有吸电子基或1，2位骈合其他杂环时，水解反应几乎都是在4，5位间进行，所以作用强。在药物的构效关系和结构改造工作中，通常在7位用强吸电子基取代，而1，2位骈合其他杂环，如硝西泮、三唑仑等。 地西泮在体内的代谢途径为N-1去甲基，C-3的羟基化，形成的羟基代谢产物以葡萄糖醛酸结合排除体外。 第二节 抗癫痫药 Antiepileptics 早期的抗癫痫药因副作用较大在临床上现乙少用。目前临床上应用的抗癫痫药主要有苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠和普罗加比等。 普罗加比(Progabide)为拟氨基丁酸药。其结构由两部分组成:二苯亚甲基为载体部分;γ-氨基丁酰胺部分为活性部分。二苯亚甲基使药物更易进入脑内，在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢成氨基丁酸而发挥作用。 2 Progabide 由于分子结构中含有亚氨基基团，其水溶液不稳定，在室温、酸或碱性条件下易水解，，生成取代二苯甲基酮。溶液pH值为6-7时最稳定。 第三节 抗精神失常药 Antipsychotic Drugs 根据药物的主要适应症，抗精神失常药可分为抗精神病药、抗抑郁药、抗狂躁症药和抗焦虑药4类。 一(抗精神病药 这类药物又称强安定药或神经阻滞药。抗精神病药物是多巴胺(AD)受体阻断剂。目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关。本类药物能阻断中脑,边缘系统及中脑,皮质通路的DA受体，减低DA功能，从而发挥其抗精神病作用。 抗精神病药按其化学结构可分为5类: 1. 吩噻嗪类 以盐酸氯丙嗪(Chlorpromazine Hydrochloride)为例。 吩噻嗪类药物是一类重要的抗精神病药，其母环吩噻嗪的基本结构为2个苯环联结1个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物。3个环不在同一平面，2个苯环沿N,S軸折叠形成平面弯曲角α(page35)。根据其侧链基团不同分为二甲胺类、哌嗪类及哌啶类。 Chlorpromazine和多巴胺的X-线衍射结构测定表明，两者的构象能部分重叠，在Chlorpromazine 的构象中，侧链倾斜于有氯取代的苯环方向(见page37 图2,15)。Chlorpromazine 的苯环2位的氯原子引起分子不对称性，侧链倾斜于含氯原子的苯环一边是这类药物分子抗精神病作用的重要的结构特征，失去氯原子则无抗精神病作用。Chlorpromazine 为强抗精神病药，但其毒副作用大，为寻找毒副作用小，疗效好的新药，对Chlorpromazine 进行了大量的构效关系研究工作，其改造规律如下: 3 ? 2位氯原子取代是活性必必需的，用其他吸电子基取代也有效，取代基的吸电子作用越强，活性越强，如三氟甲基取代活性增强3,5倍。用弱吸电子基取代活性降低，而毒副作用也降低，如乙酰基取代。 ? 5位硫原子可由甲撑、乙撑、乙烯撑取代，仍具有抗精神病活性。 ? 10位氮原子可用甲叉取代仍保持药效。 ? 10位上的侧链可以改变，如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类型，由于改善了油水分配系数活性增强，如奋乃静的抗精神病作用为氯丙嗪的6,10倍。 2(噻吨类 以氯普噻吨 Chlorprothixene 为例 结构中具有噻吨母环和碱性侧链，属硫杂蒽类抗精神病药，是在吩噻嗪类抗精神病药结构改造中，将吩噻嗪环氮原子换为碳原子，并通过双键与侧链相连而发现的另一种结构类型的抗精神病药物。氯普噻吨分子结构中存在双键，有顺式和反式两种异构体顺式的抗精神病作用为反式的8倍，这可能是顺式异构体能与多巴胺分子部分重叠所致。 3(丁酰苯类 氟哌啶醇 Haloperidol 本品化学结构与吩噻嗪类不同，但药理作用、临床用途相似。为了克服本品的缺点，寻找作用好且毒性低的药物，对本类药物进行了大量的构效关系研究，见图2,21，并由此主要围绕碱性咱还进行结构改造，得到的药物见标2,15。 4(苯二氮卓类 在镇静催眠药中已介绍。 5(其它类 舒必利 Sulpiride 是在普鲁卡因胺结构改造中发现的苯甲酰胺类抗精神病药。本品选择性地拮 、D、D 受体，具有抗精神病作用和止吐作用。与典型的抗精神病药相比，既无镇静作用，又无和少抗D234 有锥体外系反应，副作用小。 二(抗焦虑药和抗抑郁药 焦虑症是以发作性和持续性情绪焦虑、紧张为主要特征的一组神经官能症。尽管有多种类型的药物用于治疗焦虑症，但苯二氮卓类药物仍是首选药。由于有效性高，在超剂量时仍然安全，以及与其他药物不易发生相互作用等有点，被认为是优良的抗焦虑药。如氯氮卓、地西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、阿普唑伦和氯沙唑伦等。 抑郁症是以情绪异常低落为主要临床表现的精神疾患，与正常的情绪低落的区别在于其程度和性质上超过了正常变异的界限，常有强烈的自杀意向。临床上应用的抗抑郁药可分为去甲肾上腺素重摄取抑制剂(三环类抗抑郁药)、单胺氧化酶抑制剂及5,羟色胺再摄取抑制剂，见表2,18,2,21。 盐酸丁螺环酮 Buspirone Hydrochloride 4 本品为一氮杂螺环癸烷二酮类化合物，其化学结构和药理作用既不同于苯二氮卓，也不同于吩噻嗪类及其类似物。研究表明焦虑及有关的精神紊乱与5,羟色胺(5,HT)神经传导亢进有关，Buspirone 对 受体的部分激动作用，降低5,HT神经传导而发挥作用。 5,HT1A 盐酸丙米嗪 Imipramine Hydrochloride Imipramine 开始是作为抗组织胺药进行合成研究的，在临床观察中发现有抗抑郁作用，而成为最早用于治疗抑郁症的三环类药物，从此开始了三环类抗意欲药物的研究，本品具有二苯丙氮杂卓的母环和碱性侧链。 盐酸阿米替林 Amitriptyline Hydrochloride Amitriptyline 是对丙米嗪类结构改造过程中，受硫杂蒽类药物一演变过程的启发，采用生物电子等排原理，以碳原子代替二苯并氮杂卓母核中的氮原子，并通过双键与侧链相连而发现的。 本品在肝脏首过效应，脱甲基生成主要的活性代谢产物去甲替林。去甲替林作为Amitriptyline 从代谢研究过程发现的新药，也作为临床用药，治疗抑郁症。 第四节 中枢兴奋药 Central Stimulants 中枢兴奋药是能提高中枢神经系统功能活动的药物，主要作用于大脑、延髓和脊髓，对中枢神经的不同部位有一定程度的选择性。中枢兴奋药作用部位的选择性是相对的，随着药物剂量的增加，不仅作用的强度加强，而且对中枢的作用范围也会扩大，选择性降低。用量过大时，可引起中枢神经系统广泛和强烈的兴奋，导致惊厥，经过惊厥有转为抑制，这种抑制不能再被中枢兴奋药所消除，因此可危及生命。 按照药物的作用部位和效用，可分为一下3类:?主要兴奋大脑皮层的药物即精神兴奋药，如咖啡因、哌醋甲酯等;?主要兴奋延髓呼吸中枢的药物，如尼可刹米、洛贝林等;?促进大脑功能恢复的药物，如茴拉西坦、甲氯芬酯等。 按照化学结构及来源可分为:?生物碱类;?酰胺类衍生物;?苯乙胺类;?其它类。 咖啡因 Caffeine 5 化学名为1，3，7,三甲基,3，7,二氢,1H,嘌呤,2，6,二酮一水合物，又称三甲基黄嘌呤。 可可豆碱和茶碱均为天然的黄嘌呤类衍生物，与Caffeine 结构相比只是在环取代甲基的多少及位置稍有不同。可可豆碱为3，7,二甲基黄嘌呤;茶碱为1，3,二甲基黄嘌呤。 可可豆碱、茶碱和咖啡因具有相似的药理作用，但它们的作用强度各不相同，其中枢兴奋作用为:咖啡因>茶碱>可可豆碱。它们的中枢兴奋作用与脂溶性有关:可可豆碱1位无甲基取代，氮原子为酰亚胺结构，胺上的氢可以解离二具有酸性，所以中枢作用最弱;茶碱少了7位甲基脂溶性没有咖啡因大，所以中枢兴奋作用比咖啡因小。兴奋心脏、松弛平滑肌及利尿作用为:茶碱>可可豆碱>咖啡因，因此咖啡因主要用作中枢兴奋药，茶碱主要用为平滑肌松弛药，利尿及强心药，可可豆碱现已少用。 茴拉西坦 Aniracetam 本品为γ,内酰胺类脑功能改善药，有较强的促进记忆力的功能及抗脑组织缺氧功能，其作用主要通过对谷氨酸受体通道的调节作用实现，此外，能促进海马部位乙酰胆碱的释放，增加胆碱能传递。临床主要用于治疗早期老年性痴呆及脑血管病造成的思维功能下降。 对本类药物广泛的研究过程中，通过改变2,吡咯烷酮的1，4，5位取代基团发现了一些较好改善脑功能的药物。 第五节 镇痛药 Analgesics 本节讨论的镇痛药主要指作用于中枢神经系统内不同型阿片受体的阿片样镇痛药，由于存在麻醉作用及成瘾性，因此称为麻醉性镇痛药(Narcotic Analgesics)。联合国国际麻醉药品管理局将本类药物列为管制药物。 镇痛药根据其与阿片受体相互作用的关系，可分为:阿片受体激动剂;阿片受体部分激动剂(混合型激动,拮抗剂);阿片受体拮抗剂。 吗啡 Morphine 6 分析Morphine 及其类似物的化学结构，具有一下3个特征:?分子中具有1个平坦的芳香结构。?1个碱性中心，并能在生理pH条件下大部分电离为阳离子。碱性中心和平坦结构在同一平面上。?含有哌啶或类似于哌啶的空间结构，而哌啶的烃基部分在立体结构中突出于平面的前方。根据Morphine 类药物结构特征，早期提出了吗啡类镇痛药与鸦片受体进行3点结合的受体图象，如图2,31所示。设想受体包括3个部分:?1个平坦的结构，可以和药物的苯环通过范德华力结合。?1个阴离子部位能和药物的正电中心结合。?1个方向合适的空穴与哌啶环相适合。这一学说成功应用若干年后，发现很多事实不能解释。如埃托啡与Morphine 结构形象相似，但埃托啡的镇痛活性却比Morphine 高万倍;也无法解释激动剂与拮抗剂的作用。 为了克服Morphine 易上瘾、呼吸抑制等副作用，进行了大量构效关系研究及结构修饰研究。对Morphine 的结构修饰主要集中在3位酚羟基，6位醇羟基，7，8位间的双键和17位叔胺基。除了17位氮原子上的取代之外，对其他位置的改造得到的化合物镇痛作用与成瘾性相平行，即镇痛作用提高，成瘾性也增强，反之亦然。 Morphine 结构中的17位氮原子上取代基的引入对活性有较大影响，可使药物由阿片受体激动剂转变位拮抗剂，如Naloxone 为阿片受体纯拮抗剂，Nalorphine则为阿片受体部分激动剂。 盐酸纳洛酮 Naloxone Hydrochloride 纳洛酮为阿片受体纯的拮抗剂，与吗啡类镇痛药的分子结构不同处为17为氮原子上的甲基由烯丙基取代。 Snyder 等人认为:在镇痛受体中除了在前面讨论过的几个结合部位外，还存在另外2个辅助的疏水连接区域，其中1个区域为激动剂结合位置，另1个则是拮抗剂结合位置。药物作为激动剂还是拮抗剂主要取决于与哪一个辅助疏水区域相结合，同时也影响药物发挥作用的强弱。见图2,33和图2,34，35。 盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride 本品是在研究可卡因类似物解痉作用时偶然发现的，分析结构可找出它与Morphine 结构有相似之处，相当于Morphine A、E环类似物。哌替啶不仅具有镇痛作用，而且具有解痉作用，口腹效果比Morphine 好，结构简单，便于合成。Pethidine 的发现推动了合成镇痛药的发展。对Pethidine 的结构改造主要围绕氮原子上的基团改变、酯基的改变及环上取代基的引入等。 7 喷他佐辛 Pentazocine 本品属苯吗喃类三环化合物，是第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药。 第三章 外周神经系统用药 Peripheral Nervous System Drugs 第一节 拟胆碱药 Cholinergic Drugs 躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质均为乙酰胆碱。乙酰胆碱在突触前神经细胞内合成。神经冲动使之释放并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，产生效应。之后，乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活。胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢，再为乙酰胆碱合成所用。所以理论上其中每一个环节都可能经药物的影响达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果。但事实上，迄今成功应用于临床的胆碱能神经系统用药，包括拟胆碱药和抗胆碱药都是作用于胆碱受体和乙酰胆碱酯酶2个环节之一。笼统地讲，拟胆碱药是一类具有和乙酰胆碱相似作用的药物，按其作用环节和机制的不同，可分为胆碱受体激动剂和阿乙酰胆碱酯酶抑制剂2种类型。 一(胆碱受体激动剂 与乙酰胆碱结合的受体称为胆碱受体，分M,胆碱受体和N,胆碱受体。乙酰胆碱直接作用于M,胆碱受体和N,胆碱受体，分别产生M样作用及N样作用，是胆碱受体激动剂。 氯贝胆碱 Bethanechol Chloride 乙酰胆碱具有十分重要的生理作用，在胃部极易被酸水解，在血液中也极易经化学水解或胆碱酯酶水解。并且乙酰胆碱的作用选择性不高，无临床实用价值。为了寻找性质较稳定，同时具有较高选择性的拟胆碱药物，以乙酰胆碱作为结构改造的先导物。Bethanechol 是人们对乙酰胆碱进行结构改造获得成功的一个例子。乙酰胆碱分子可分为如下3部分，通过对各个部分的结构改造，总结出如下构效关系。 位置1 被乙基或苯基取代活性下降。 8 位置2 若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相似。 位置3 若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用。 位置4 带正电荷的氮是活性必须的，氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若3个乙基则为抗胆碱活性。 对亚乙基桥部分，当改变主链长度时，活性随链长度增加而迅速下降。据此有人提出了“五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间以不超过5个原子的距离(H-C-C-O-C-C-N),才能获得最大拟胆碱活性。亚乙基桥上的氢原子若被乙基或含碳更多的烷基取代则导致活性下降。若1个甲基取代时，由于空间位阻，在体内不易被胆碱酯酶所破坏，因此作用时间可延长。若甲基取代在β位，则M样作用与乙酰胆碱相同，氮N样作用大大减弱，成为选择性M受体激动剂。 对乙酰氧基部分，当乙酰基位丙酰基或丁酰基等高级同系物取代时，活性下降。这与“五原子规则”时符合的。当乙酰基上的氢原子被芳环或较大分子量的基团取代后，则转变位抗胆碱作用。乙酰胆碱作用时间短和不稳定是由于其分子中酯基的快速水解。于是以相对不易水解得 基团取代乙酰氧基就成为一条合理途径。氨甲酰基由于氮上孤电子对的参与，其羰基碳的亲电性较乙酰胆碱低，因此不易被化学和酶促水解。 综合上述构效关系，让3部分的最佳结构组合起来就得到了Bethanechol Chloride，选择性的作用于M受体，口服有效。 目前对M胆碱受体激动剂的设计和合成研究的焦点集中在开发治疗阿尔茨海默(Alzheimer’s Disease，AD)和其他认知障碍疾病的药物。AD 是老年性痴呆的主要原因。AD患者的认知减退归因于大脑皮层胆碱能神经元的变性，变性是中枢乙酰胆碱的释放明显降低，结果使M1受体处于刺激不足的状态。由于M1受体的活化对学习和记忆非常重要，刺激不足会导致认知减退。因此选择性中枢拟胆碱药目前被认为使较有前途的抗痴呆药物的主要类型之一。虽然迄今还没有正式药物上市，但研究中的大量化合物的疗效已经预示出令人鼓舞的前景。 二(乙酰胆碱酯酶抑制剂 进入神经突触间隙的乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯酶(AChE)迅速催化水解，终结神经冲动的传递。抑制AChE将导致乙酰胆碱的积累，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChE inhibitors)，又称为抗胆碱酯酶药因不与胆碱能受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。 溴新斯的明 Neostigmine Bromide Neostigmine 的化学结构由3部分组成，即季铵碱阳离子部分、芳香环部分及氨基甲酸酯部分。分子中引入季铵离子一方面增强与胆碱酯酶的结合，另一方面降低中枢作用。引入N，N,二甲基氨基甲酸酯后不易水解。Neostigmine Bromide 及其类似物溴吡斯的明和苄吡溴铵为疗效较好的抗胆碱酯酶药。 如果酰化酶水解乙酰胆碱过程非常缓慢，在相当长一段时间内造成AChE的全部抑制，如有机磷毒剂，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡。所以这种不可逆胆碱酯酶抑制剂对人体使非常有害的。 第二节 抗胆碱药 Anticholinergic Drugs 对于因胆碱能神经系统过渡兴奋造成的病理状态，可用抗胆碱药物治疗。目前临床上使用的抗胆碱药主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，即胆碱受体拮抗剂。按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同，抗胆碱药通常分为3类:?M胆碱受体拮抗剂，可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等 9 胆碱受体，稳定突触后膜，阻断神经冲动在作用。?神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1 神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，临床用于治疗重症高血压。?神经肌肉阻断剂，与骨骼肌运动终板膜上的N受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，表现为骨骼肌松弛作用，临床用作辅2 助麻醉药。 一(茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂 硫酸阿托品 Atropine Sulphite Atropine 化学结构中具有莨菪烷(Tropane)骨架，莨菪烷3α位带有羟基即为莨菪醇。α,羟甲基苯乙酸简称莨菪酸。由(,),莨菪酸与莨菪醇形成的酯称为(,),莨菪碱。由于莨菪酸在提取分离过程中极易发生消旋化，所以Atropine是莨菪碱的外消旋体，其抗胆碱活性主要来自S(-)-莨菪碱，虽然S(,),莨菪碱抗M胆碱作用比消旋的Atropine强2倍，但左旋体的中枢作用比右旋体强8,50倍，毒性更大。临床应用Atropine更安全，而且外消旋体更易制备。 Atropine具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。将Atropine做成季铵盐，因难以通过血脑屏障，而不能进入中枢神经系统，不呈现中枢作用。如溴甲阿托品主要用于胃及十二指肠溃疡、胃酸过多症、胃炎、慢性下痢、痉挛性大肠炎等。 氢溴酸山莨菪碱 Anisodamine Hydrobromide Anisodamine 是上世纪60年代我国学者从我国特有茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物碱，其氢溴酸盐又称“654”，天然品称“654,1”，人工合成品胃消旋体，称“654,2”。与Atropine的结构比较6位多了1个羟基。 氢溴酸东莨菪碱 Scopolamine Hydrobromide 10 与Atropine 的结构比较Scopolamine 6，7位多了1个氧桥。 对比上述Atropine、Scopolamine和Anisodamine 等茄科生物碱的化学结构，很容易看出他们的区别只是6，7位氧桥和6位羟基的有无。氧桥和羟基的存在与否，对药物的中枢作用有很大影响。氧桥使分子的亲脂性增大，中枢作用增强。而羟基使分子极性增强，中枢作用减弱。Scopolamine有氧桥，中枢作用最强，对大脑皮层明显抑制，临床作为镇静药，是中药麻醉的主要成分，并且对呼吸中枢有兴奋作用。Atropine 无氧桥，无羟基，仅有兴奋呼吸中枢作用。Anisodamine有6位羟基，中枢作用最弱。 二(合成M胆碱受体拮抗剂 溴丙胺太林 Propantheline Bromide Propantheline 是从Atropine的结构改造中发展出的合成抗胆碱药之一。Atropine等茄科生物碱类由于药理作用广泛，临床应用中常引起多种不良反应。对Atropine进行结构改造，寻找选择性高，作用强，毒性低及具有新适应症的新型合成抗胆碱药，就成为胆碱能药物的发展方向之一。 分析Atropine的结构可以发现，虚线框中的部分位氨基醇酯，与乙酰胆碱很相似，只是醇氧原子与氨基氮原子之间相距3个碳原子，但其构象的空间距离与乙酰胆碱的2个碳的距离相当，托品烷的双环结构对维持活性构象意义重大。因此氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”。Atropine 的酰基部分带有苯基，这是与乙酰胆碱不同的关键所在，显然酰基上的大基团对阻断M受体功能十分重要。根据这一思路，通过基团变换，设计合成了多种季铵类和叔胺类抗胆碱药。这些M受体拮抗剂的化学结构有共同点，可用下式代表他们的基本结构。这一结构与胆碱受体激动剂有相似之处，这是因为M受体拮抗剂与激动剂共同竞争M受体，均通过含氮的正离子部分与受体的负离子位点结合，而分子中其他部分与受体的附加部分结合，则产生拮抗剂与激动剂的区别。 Atropine 11 下面对M受体拮抗剂的构效关系加以讨论。 和R部分的较大基团，通过1(在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的R12 疏水性力或范德华力与M受体疏水区结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R和R为碳环或杂环时12可产生强烈的拮抗活性，尤其2个环不一样时活性更好，如格隆溴铵和奥芬溴铵，R和R分别为苯环、环12戊基和苯环、环己基。两药均用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛等。 2(R可以是H，OH，CHOH或CONH。由于R为OH或CHOH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比32232 R为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R为OH。 33 3(大多数强效抗胆碱药结构中X是酯键,COO,，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是,O,，如奥芬那君;还可以去掉酯键，如苯海索、丙环定和比哌立登等(见page 97)，因疏水性较大，易进入中枢，属于中枢抗胆碱药，临床用于抗震颤麻痹。 4(大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受体的负离子部位结合，对形成药物,受体复合物起重要作用。N上取代基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好。 5(环取代基到氨基氮原子之间的距离以n,2为最好，碳链长度一般在2,4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。 三(N胆碱受体拮抗剂 N胆碱受体拮抗剂按照对受体亚型的选择性不同，可分为神经节N受体阻断剂和神经肌肉接头处N12受体阻断剂，前者用作降压药，后者可使骨骼肌松弛，临床作为肌松药，用于辅助麻醉。临床上常用的肌松药见课本。 第三节 拟肾上腺素药 Adrenergic Drugs 拟肾上腺素药是一类通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药。由于化学结构均为胺类，且部分药物又具有儿茶酚(1，2,苯二酚)结构部分，故又有拟交感胺和儿茶酚胺之称。 目前临床上使用的拟肾上腺素药物按其是否与α受体或β受体发生作用，分作三类。通常把直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体而产生α型作用和/或β型作用的药物成为直接作用药物，即肾上腺素受体激动剂。有些药物不与肾上腺素受体结合，但能促进肾上腺素能神经末梢释放递质，增强受体周围去甲肾上腺素浓度而发挥作用，这些药物成为间接作用药。第三类兼有直接和间接作用的药物称为混合作用药。本节主要介绍直接作用药和混合作用药。 根据肾上腺素受体激动剂对α受体和β受体的不同选择性，具有兴奋α受体的药物，临床用于升1 高血压和抗休克;兴奋中枢α受体的药物，用于降血压;兴奋β受体的药物，用于强心和抗休克;兴奋β1 受体的药物，用于平喘和改善微循环，及防止早产。 2 肾上腺素 Adrenaline 12 Adrenaline 同时具有较强的α受体和β受体兴奋作用，临床用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。 Adrenaline 具有β苯乙胺的结构骨架。事实上，目前临床应用的拟肾上腺素药物绝大多数都具有这样的基本结构，即取代苯基与脂肪族伯胺或仲胺以二碳链相连，碳链增长或缩短均使作用降低。 β,碳上通常带有醇羟基，此醇羟基再激动剂与受体相互结合时，通过形成氢键发挥作用。因此β,碳的绝对构型，即β,OH立体结构排列对活性有显著影响。天然肾上腺素受体激动剂的β,碳均为R构型，合成药物也均以R构型为活性体。R构型Adrenaline 为左旋体，其活性比右旋体强12倍，消旋体的活性只有左旋体的一半。左旋Adrenaline水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化而致活性降低。消旋化速度与pH有关，在pH4以下速度较快，所以Adrenaline水溶液应注意控制pH。 盐酸麻黄素 Ephedrine Hydrochloride Ephedrine 属于混合作用型药物，对α和β受体均有激动作用，呈现出松弛支气管平滑肌，收缩血管，兴奋心脏等作用。另外，Ephedrine 的极性较儿茶酚胺类为小，因此较易通过血脑屏障进入中枢神经系统，故还具有中枢兴奋作用。 与肾上腺素类药物相比，Ephedrine 具有2个特点。一是苯环上不带有酚羟基。苯环上酚羟基的存在一般使作用增强。尤其以3’，4’,二羟基化合物的活性最强。但具有此儿茶酚结构的化合物极易受儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)的代谢而口服活性较低，而Ephedrine没有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强度较Adrenaline为低，但作用时间比后者大大延长。苯环上没有酚羟基还使化合物极性大为降低，所以Ephedrine 具有较强的中枢兴奋作用。Ephedrine 的第二个结构特点是α,碳上带有1个甲基，因空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，故也使稳定性增加，作用时间延长。单α,碳上的烷基亦使活性减低，中枢毒性增大。若甲基换以更大的取代基，则活性更弱，毒性更大。 沙丁胺醇 Salbutamol Salbutamol 结构中的叔丁胺基对其作用选择性至关重要。拟肾上腺素药物N上取代基对α和β受体效应的相对强弱有显著影响，见表3,6。无取代基如去甲肾上腺素主要为α受体效应，对β受体作用微弱。当取代基逐渐增大，α受体效应减弱，β受体效应则增强。肾上腺素为甲基取代，兼作用于α和β受体。当取代基增大为异丙基如异丙肾上腺素，主要为β受体效应，α作用极微。Nqdj对受体选择性的这种影响可以解释微在β受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基。而α受体结合部位没有这样的口袋。取代基的增大有助于和β受体的疏水键合，并可使β受体变构以 13 便于与拟肾上腺素药的β,羟基形成氢键。使β效应增强最有效的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。不同的取代基可以对不同的β受体亚型产生选择性作用，如N,叔丁基通常增强对β2受体的选择性，而N,异丙基只产生一般β受体激动作用。当一般β受体激动剂兴奋β2受体，作为支气管扩张剂用于平喘时，其同时具有的对β1受体的兴奋作用会带来一系列的心脏毒性，而选择性β2受体激动剂则可大大降低和消除这些不良反应。 第四节 组胺H1受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists 目前临床应用的H1受体拮抗剂品种较多，按化学结构可分为6大类:乙二胺类，氨基醚类，丙胺类，三环类，哌嗪类，哌啶类等。 盐酸曲吡那敏 Tripelennamine Hydrochloride 为乙二胺类抗组胺药，其H1受体拮抗作用较强而持久，具有一定的抗M胆碱和镇静作用。 盐酸苯海拉明 Diphenhydramine Hydrochloride 为氨基醚类抗组胺药。对中枢神经系统有较强的抑制作用。自上世纪40年代应用于临床后，，对它的结构改造就没有停止过，并因此获得一系列氨基醚类抗组胺药。如分子中的1个苯基的对位引入甲氧基、氯或溴原子，副作用减轻。 马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate 为丙胺类抗组胺药，服用后吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久，主要是以N,去一甲基、N,去二甲基、N,氧化物等代谢物随尿排出。 14 Chlorphenamine 的特点是抗组织胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。 丙胺类结构变化的成功之一是其不饱和类似物，如吡咯他敏、曲普利啶和阿伐斯汀。特别是阿伐斯汀具有选择性的阻断组胺H1受体的作用，结构中的丙烯酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用，也无抗M胆碱作用。 盐酸赛庚啶 Cyproheptadine Hydrochloride 为三环类抗组胺药。具有较强的H1受体拮抗作用，并具有轻、中度的抗5,羟色胺及抗胆碱作用。 盐酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride 为哌嗪类抗组胺药，选择性组预H1受体，作用强而持久，对M胆碱受体和5,羟色胺受体的作用极小。由于Cetirizine 易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的两极少，属于非镇静性抗组胺药。 阿司咪唑 Astemizole 15 为哌啶类抗组胺药，为强效的H1受体拮抗剂，作用持续时间长，不具有抗胆碱和局麻作用。是目前非镇静性抗组胺药的主要类型。 经典的H1受体拮抗剂由于脂溶性较高，易于透过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和镇静的副作用。另外，由于H1受体拮抗剂选择性不够强，常不同程度的呈现出抗肾上腺素、抗5,羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用。因此限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性就成为设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非镇静性H1受体拮抗剂。 第五节 局部麻醉药 Local Anesthetics 局部麻醉药按化学结构分为:芳酸酯类、酰胺类、氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类和脒类等。 一(芳酸酯类 盐酸普鲁卡因 Procaine Hydrochloride Procaine的发现及酯类居麻药的发展过程，提供了从剖析天然产物分子结构进行药物化学研究的一个经典例证。对可卡因的结构改造中发现:苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中占有重要地位。合成 了一系列氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯，最终发现了Procaine。 Procaine易水解失效，为了克服这一缺点，提高酯基的稳定性，对苯环、酯键、侧链进行改造获得一系列酯类局麻药。 在Procaine 的苯环上以其他取代基取代时，可因空间位阻而使酯基水解减慢，因而使局部麻醉作用增强，如氯普鲁卡因的局麻作用比Procaine强2倍 毒性小约1/3。苯环上的氨基引入烷基，可增强局部麻醉作用，如丁卡因的局部麻醉作用比普鲁卡因强10倍。 在Procaine侧链上引入甲基，因空间位阻作用使酯键不易水解，故使麻醉作用延长，如海克卡因和美普卡因等。 16 二(酰胺类 Lidocaine Hydrochloride 利多卡因以其结构中的酰胺键区别于普鲁卡因的酯键。酰胺键较酯键稳定，另外利多卡因酰胺键的2个邻位均有甲基，由于空间位阻原因，使利多卡因更稳定。在酸、碱溶液中均不易水解，体内酶解的速度也比较慢，此为利多卡因较普鲁卡因作用强，维持时间长，毒性大的原因。 三(氨基酮类 盐酸达克罗宁 Dyclonine Hydrochloride -代替酯基中的,O,则成为酮类化合物。达克罗宁具有很强的表面麻醉作用，对粘 以电子等排体,CH2 膜穿透力强，见效快，作用较持久，毒性较Procaine低。但因刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉注射，只作表面麻醉药。达克罗宁结构中的羰基比普鲁卡因结构中的酯基和利多卡因结构中的酰胺基都稳定，所以麻醉作用更持久。 四(氨基甲酸之类 卡比佐卡因 Carbizocaine 表面麻醉作用比Cocaine强251倍，浸润麻醉作用比Procaine强416倍。与传统麻醉药不同的是，当pH由7.2降至6时，其麻醉作用 可增强5.8倍，故可用于由炎症的组织的麻醉。 五(局部麻醉药的构效关系 局部麻醉药的化学结构类型很多，很难表示它们的基本结构。但绝大多数局麻药具有图3,11所示的结构骨架，其中亲水性和亲脂性部分应当保持一定的平衡。 第四章 循环系统药物 Circulatory System Agents 第一节 作用于离子通道的药物 Drugs Acting in Ion Channel 离子通道是一类跨膜的生物大分子，其作用类似于活化酶具有离子泵的作用。产生和传导电信号，参与调节人体多种生理功能。根据通道对所运送的离子的选择性不同，又可分为钠通道、钾通道、钙通道、氯通道等不同类型，每一类又可分为不同亚型，，目前以钙通道有关的药物研究得最成熟。 17 一(钙通道阻滞剂 Calcium Channel Blocker 2，2，经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ca浓钙通道阻滞剂是在通道水平上选择性地阻滞Ca 度的药物。钙通道阻滞剂有选择性和非选择性的区分。这与钙离子通道存在多种亚型，以及在各种组织器官的分布以及生理特性有密切关系。L,亚型钙通道最为重要，存在于心肌。血管平滑肌和其他组织中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径。二氢吡啶类钙拮抗剂具有L,亚型钙通道特殊选择性。L,亚型钙通道又称二氢吡啶敏感钙通道。 按世界卫生组织(WHO)对此类药物的划分，可分为:(一)选择性钙通道阻滞剂:1. 苯烷胺类，如维拉帕米;2.二氢吡啶类，如硝苯地平;3.苯并硫氮卓类，如地尔硫卓;(二)非选择性钙通道阻滞剂:4.氟桂利嗪类;5.普尼拉明类。 硝苯地平 Nifedipine 在钙通道阻滞剂中二氢吡啶类为特异性高，作用很强的一类药物，具有很强的扩张血管作用，在整体条件下不抑制心脏，适用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗死等。 Nifedipine 以后的钙离子阻滞剂重要从下列一些方面提高作用价值。?更高的血管选择性;?针对某些特定部位的血管系统，如冠状血管、脑血管，以增加这些部位的血流量;?减少迅速降压和交感激活的副作用;?改善增强其抗动脉粥样硬化作用。。由此得到的药物见表4,1。 地尔硫卓 Diltiazem Diltiazem 也是一个高选择性的钙通道阻滞剂，具有扩血管作用，特别是对大的冠状动脉和侧支循环均有较强的扩张作用。 构效关系研究表明:?2位上的4,甲氧基苯基;?3位上的乙酰氧基和乙氧基羰基;?5位上的二甲氨基乙基;?7位或5位上的氢?d-cis 构型是Diltiazem 发挥强二持久的扩冠作用的基本因素，见图4,4。 二(钠通道阻滞剂 Sodium Channel Antigonists ，钠通道的阻滞剂的作用机制主要是抑制Na离子内流，抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度，使其传导速度减慢，延长有效不应期。钠通道分为a，b，c三个亚型。 Ia 类钠通道阻滞剂的代表药物为奎尼丁(Quinidine)。 Ib 类钠通道阻滞剂的代表药物有美西律、利多卡因、妥卡胺等。 18 Ic 类钠通道阻滞剂的代表药物为醋酸氟尼卡。 三. 钾通道阻滞剂 Potassium Channel Antigonists 见课本 四(钾通道开放剂 Potassium Channel Openers 见课本 第二节 作用于受体的药物和有关递质的药物 Drugs Acting in Receptor and Related Transmitler 一(中枢降压药 盐酸可乐定 Clonidine Hydrochloride 可乐定存在亚胺型和氨基型2种互变异构体，其中亚胺型是主要的异构体。 最新的药理学研究表明，可乐定的降压机制是兴奋中枢侧网状核的咪唑啉受体(Imidozoline 亚型来实现的。除了对咪唑啉受体有亲和作用外还对α,受体、胆碱受体、阿片受体、多巴Receptor)I1 胺受体有一定作用，所以可乐定有口干、镇静、嗜睡的副作用，也用于吗啡成瘾的戒断治疗。 二(Β,受体阻滞剂 上世纪70,80年代，β,受体阻滞剂的研究有了飞速的发展，发明了许多有临床应用价值的β,受体阻滞剂，使得对β和β受体亚型的区分有了新的认识。β受体存在于心脏，β分布于血管和支气管平1212 滑肌。但是现在已发现同一器官可同时存在β和β亚型，如心房以β为主，但同时含有1/4的β受体。1212在人的肺组织中，β与β受体的比例为3:7。 12 根据已经应用的各种结构的β,受体阻滞剂对这2中受体亚型亲和力的差异，可以将β,受体阻滞剂分为三种类型:?非选择性β,受体阻滞剂，同一剂量对β和β,受体产生相似幅度的拮抗作用;?选择12 性β受体阻滞剂;?非典型的β,受体阻滞剂。常见的β,受体阻滞剂见表4,8。 1 (一)非选择性β,受体阻滞剂 β肾上腺素受体阻滞剂(又称β,受体拮抗剂)的发现应用是20世纪药学进展的里程碑之一，广泛应用于心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常等。 以及对偏头痛、青光眼的治疗。 19 异丙肾上腺素是一个较强的β,受体兴奋剂，当苯环上羟基移位后，作用减弱数十倍。1950年将异丙肾上腺素的2个酚羟基由氯原子置换后得到3，4,二氯肾上腺素，具有阻断拟交感神经递质引起的支气管扩张效应、子宫松弛、兴奋心脏的效应，是一个β,受体阻滞剂(具有部分激动作用)，进一步用碳桥取代2个氯原子得到丙萘洛尔。该药在动物试验发现有致癌倾向。不过在丙萘洛尔的芳基乙醇胺结构中引入1个甲氧基团后，β,受体阻滞剂的芳基氧丙醇胺的基本结构被肯定下来，其阻断β,受体作用吡芳基乙醇胺类强，同时诞生了第一个获得临床成功的药物普萘洛尔。 自普萘洛尔问世以来，先后发明了数以千计的类似药物，这些药物结构具有异丙肾上腺素的骨架，通常分为2种类型:乙醇型和氧代丙醇型。结构由3部分组成:?取代芳环或杂环;?乙醇型或氧代丙醇型，醇羟基均为仲醇结构;?含有较大的2个以上碳原子取代基的仲胺。 盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride 普萘洛尔是临床常用的β,受体阻滞剂，对β1和β2,受体的选择性很低。 Β,受体阻滞剂具有抑制心脏的的副作用，与其脂溶性有关，以软药设计原理得到的一些超短效的药物，如艾司洛尔(Esmolol)在结构中引入易变部分。Esmolol的芳环4,取代碳链末端由1脂肪酸甲酯，很容易被血浆酯酶水解，水解后的代谢产物只有微弱的活性。Esmolol的体内半衰期只有8分钟，适用室性心律失常和急性心肌局部缺血，几乎无副作用。 (二)选择性β1受体阻滞剂 美托洛尔酒石酸盐 Metoprolol Tartrate 20 认识到β1和β2受体亚型的分布和生理功能的不同，发展有选择性作用于β1受体的药物应该具有无支气管收缩副作用的优点。以普拉洛尔开始，出现了大量选择性β1受体阻滞剂药物。这些药物的化学结构类型都为4,取代苯氧丙醇胺。其4,取代基的不同又分为:4,胺取代(包括酰胺、脲、磺酰胺等)和4,醚取代。药物结构中4,胺取代的胺基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用。 Metoprolol是第一个被 证明 住所证明下载场所使用证明下载诊断证明下载住所证明下载爱问住所证明下载爱问 为具有β1,受体选择性的4,醚取代苯氧丙胺类结构，没有β任何降激动作用。 (三)非典型的β,受体阻滞剂 拉贝洛尔 Labetalol 单纯的β,受体阻滞剂血流动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产生相互拮抗。所以兼有扩张血管的α,受体阻滞剂作用更加优越。Labetalol 是水杨酰胺衍生物，侧链为 和β,受体阻滞作用，应用于重症高血压和充血性心衰的治疗，具有协同作用。 苯丙胺取代，有α1 (四)β,受体阻滞剂的前药化 见课本page 160。 三(作用于交感神经末梢的药物 利舍平 Reserpine Reserpine 抑制转运Mg,ATP 酶的活性以影响去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5,羟色胺进入神经细胞内囊泡中储存，使这些神经递质不能被重新吸收、储存以备再次利用，很快被单胺氧化酶破坏失活，导致神经末梢递质耗竭，肾上腺素能转的受阻，降低交感紧张和引起血管舒张。Reserpine 能进入中枢神经系统，耗竭中枢的神经递质去甲肾上腺素和5,羟色胺，因此可以治疗某些精神病。 胍乙啶(Guanethidine)具有进入神经细胞囊泡中将去甲肾上腺素取代出来的作用，因此也起到和Reserpine 相似的耗竭神经递质的作用，故有降压作用。胍乙啶不能透过血脑屏障，没有中枢神经反应。 四(α,受体拮抗剂 α,受体拮抗剂主要有咪唑类，氯代烷胺类和选择性α1受体拮抗剂。 咪唑类中有酚妥拉明和妥拉苏啉，为选择性不高的α,受体拮抗剂，还有刺激胃肠道平滑肌，通过释放组胺刺激胃酸分泌等副作用。 酚苄明是1种β,卤代烷胺类化合物，存在与抗癌药氮芥一样的β,氯乙胺结构，故是一种高度反应活性的烷化剂，可对α,受体发生烷化作用。因为酚妥明和α,受体酯键的共价键结合是不可逆的，所 21 以其α,阻断作用长而持久，直到新的α,受体被生物合成出来。邻近α,受体的其他分子不可避免的也会受到烷化作用，所以其选择性很差毒性很大。 受体拮抗剂有哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪和吲哚拉明等。 选择性α1 五(NO供体药物 一氧化氮NO是一种上世纪80年代发现确定的一种重要的执行信使作用的分子，又称内皮舒张因子，是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管降低血压。NO供体药物为治疗心绞痛的主要药物，除了有机硝酸酯外，，还有吗多明(Molstdomine)和硝普钠(Sodium Nitroprusside)。 六(直接松弛血管平滑肌的药物 肼屈嗪 Hydralazine Hydralazine 能舒张外周血管，增加心输出量和肾血流量。它的降压机制尚不清楚。 七(血管紧张素II受体拮抗剂 洛沙坦 Losartan Losartan 为第一个上市的血管紧张素II受体拮抗剂。在影响调节血压的肾苏,血管紧张素系统(RAS)的药物中，血管紧张素II受体拮抗剂为作用最直接的药物，具有良好的抗高血压作用。血管紧张素II(AngII)受体拮抗剂直接阻断AngII分子与相应受体的结合达到抗高血压作用，这与ACE抑制剂减少血液中的AngII的分子数量不同。 八(β,受体激动剂(应在拟肾上腺素药中介绍) 多巴酚丁胺 Dobutamine 22 多巴酚丁胺是心脏β1受体选择性激动剂，还能激活腺苷环化酶，使细胞内cAMP水平升高，促使钙离子内流增强心肌收缩力，临床尚用于治疗心衰、抗休克。 第三节 酶抑制剂 Enzyme Inhibitors 一(血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂 常见的ACE抑制剂见表4,14。 卡托普利 Captopril Captopril 是血管紧张素转化酶抑制剂的代表药物，具有舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收，降低血容量的作用。 Captopril是第一个可以口服的ACE抑制剂，有皮疹、嗜酸性粒细胞增高、味觉丧失及蛋白尿等副作用，与其结构中的巯基有关。因此合成出不含巯基的ACE抑制剂，以减少这些不良反应。 依那普利马来酸盐 Enalapril Maleate Enalapril 是依那普利酸的乙酯，或者是一种长效的血管紧张素转化酶抑制剂，Enalapril 是依那普利酸的前药。 二(磷酸二酯酶抑制剂 磷酸二酯酶抑制剂(PDE)是广泛存在于人体细胞中的一种酶，其功能是将环磷酸腺苷cAMP和环磷酸鸟苷cGMP开环酯化，起着调节体内cAMP和cGMP浓度的关键作用。米力农和氨力农选择性的抑制心肌细胞膜上的PDE，阻碍心肌细胞那的cAMP降解，高浓度的cAMP激活多种蛋白激酶，使心肌膜上钙通道开放，促Ca2，内流，经一系列生理效应，引起心肌纤维收缩，达到强心作用。 第四节 利尿药 Diuretics 利尿药可分为:?渗透性利尿药;?碳酸酐酶抑制剂;?髓袢升支利尿药;?保钾利尿药。 一(渗透性利尿药 渗透性利尿药为一类不易代谢的低分子量的化合物，能过滤通过肾小球到肾小管，而且不再被重吸收，形成高渗而阻止重吸收。多羟基化合物(如甘露醇、异山梨醇)，糖(葡萄糖、蔗糖)、尿素都是这类性质的药物。 23 二(碳酸酐酶抑制剂 乙酰唑胺 Acetazolamide 和水催化合成碳酸的作用，碳酸解离出的氢离子在肾小管与钠离子交换而 碳酸酐酶具有将体内的CO2 促进钠离子的重吸收。当碳酸酐酶的作用被抑制后,势必影响尿液的pH和离子成分，由此导致Na浓度增加，机体维持渗透压，也增加了排尿量。 氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 苯磺酰胺类化合物有一定的利尿作用，在苯磺酰胺的间位再引入磺酰胺基团后排钠离子和氯离子的作用显著增强。在苯环上引入氯原子和氨基后，可进一步增加活性。不过也是弱的碳酸酐酶抑制剂，当氨基被酰化后，环合成新的一类化合物苯并噻二嗪类。噻嗪类利尿剂抑制钠离子和氯离子的重吸收。这类药物重要治疗心因性水肿和因肝肾疾病引起的水肿，也治疗高血压。 三(髓袢升支利尿药 呋塞米 Furosemide 虽然从化学结构看，Furosemide 是5,磺酰胺取代的邻氨基苯甲酸衍生物，但是Furosemide 完全没有碳酸酐酶的抑制作用，它的主要活性作用部位是在肾髓袢升支，有很强的抑制重吸收作用，也能影响近曲小管和远曲小管。这类药物起效快，但作用时间短。 依他尼酸 Etacrynic Acid 24 某些化合物可与酶系统中的巯基结合，抑制肾小管对Na，的重吸收从而达到利尿作用，与羰基相邻的双键活性强，能与巯基结合的特点，所以设计出对位不饱和酮取代的苯氧乙酸类化合物，具有较强的利尿作用。在苯环的2，3位引入氯原子或甲基可增强活性，烯基末端上的氢原子对药物有重要作用，这使得分子具有一定的酸性，在肾中能和巯基进行烷化反应。 四(保钾利尿药 螺内酯 Spironolactone 坎利酮是螺内酯的体内活性形式，也是醛固酮受体的拮抗剂。螺内酯是盐皮质激素的完全拮抗剂，有抑制排钾和钠重吸收的作用，从而具有利尿作用。 第五节 调血脂药物 Lipid Regulators 根据药物的作用效果可以把调血脂药物分为2类:?重主要降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物，包括胆酸结合树脂和羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂以及植物甾醇类;?主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物，包括烟酸类和苯氧乙酸类。 一(苯氧乙酸类药物 氯贝丁酯 Clofibrate 25 胆固醇在体内的生物合成是以乙酸为起始原料，所以利用乙酸衍生物，可以干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的，最终发现了苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用，对数百个苯氧乙酸衍生物进行筛选，其作用最为显著的是Clofibrate。 这类药物结构中，芳基对位往往有氯离子取代，其作用是为了防止和减慢药物在体内的羟基化代谢而延长作用时间。如果以烷基、氧基或三氟甲基置换，基本不影响药物的降脂活性。 二(烟酸及其衍生物 烟酸 Nicotinic Acid 烟酸类是一种维生素，曾发现大剂量的烟酸可降低血浆中的甘油酸酯，但降血脂作用与其维生素作用无关。烟酸的刺激性较大，通常以烟酸酯作药用，进入体内分解释放出烟酸发挥作用。 三(羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 洛伐他丁 Lovastatin Lovastatin 是一种无活性前药，在体内水解为羟基酸衍生物成为羟甲戊二酰辅酶A(HMG,CoA)还原酶的有效抑制剂。 人体内源性胆固醇是由乙酸经26步生物合成步骤在细胞质中进行完成的。其中，羟甲戊二酰辅酶A还原酶是合成全过程的限速酶，能催化HMG,CoA还原为羟甲戊酸，为体内合成胆固醇的关键一步。Lovastatin 等作为酶抑制剂，分子中部分结构3,羟基己内酯和其开环衍生物与HMG-CoA还原酶的底物,羟甲戊二酰辅酶A的戊二酰部分具有结构相似性。所以对酶具有高度亲和性而产生抑制作用，最终有明显的降低胆固醇作用。 第五章 消化系统药物 第一节 抗溃疡药 Anti,ulcer Agents 受体拮抗剂 一(H2 西咪替丁 Cimetidine 26 Cimetidine 是第一个上市(1976年)的H2受体拮抗剂，其化学结构有咪唑五元环，含硫醚的四原子链和末端取代的胍三部分组成。20世纪60年代在发现胃壁里存在促进胃酸分泌的组胺H2受体后，就试图得到拮抗H2受体的抗胃溃疡的新药。因H1受体拮抗剂没有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作从组胺的结构改造开始。保留咪唑还，改变侧链取代。在找齐合成的200多个组胺衍生物中发现侧链端基胍的类α,脒基组胺有拮抗H2受体的作用。以后将侧链端基换成碱性较弱的甲基硫脲，将侧链增长为四个似物Nα碳原子得到咪丁硫脲，比N,脒基组胺拮抗作用强100倍，选择性耗，成为第一个H2受体拮抗剂，但口服无效。 为了得到口服活性高的H2受体拮抗剂，研究者采用动态构效分析方法，发现在生理pH条件下，咪唑衍生物存在阳离子和2个不带电荷[1，4]和[1，5]互变异构体见图5,3。各化学质点的相应比例受环上取代基的影响。咪丁硫脲的主要质点是阳离子，[1,4]互变异构体最少;而组胺的主要质点是[1,4]互变异构体。两者占优势的质点各不相同。研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要为[1，4]互变异构体，即与组胺相同侧拮抗作用可能增强。为进一步研究明确了方向:通过改变环上取代基，增加[1，4]互变异构体的量。 将咪丁硫脲侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5位接上一个供电子的甲基得到甲硫咪脲。在生理pH条件下其[1，4]异构体占优势。体外试验结果拮抗活性比咪丁硫脲强8,9倍;体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用也强5倍。但在初步临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症。据分析可能与甲咪硫脲分子中存在硫脲基有关。后来用硫脲的电子等排体胍的强盗窝替换硫脲基，因碱性强，易解离，活性较小。最后在胍的亚氨基氮上引入吸电子的氰基，减小了极性，使阳离子减少，得到西咪替丁。 西咪替丁用于治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发，对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效。 本品与雌激素受体有亲和作用，长期应用可产生男子乳腺发育和阳痿，妇女溢乳等副作用。 烟酸雷尼替丁 Ranitidine Hydrochloride 用呋喃环代替了西咪替丁的咪唑环，成了第二个上市(1983年)的H2受体拮抗剂。作用比西咪替丁强5,8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，且有速效和长效的特点。其副作用比西咪替丁效，无抗雄激素的副作用。 法莫替丁 Famotidine 法莫替丁具有噻唑母核，作用强度比西咪替丁大30,100倍，比雷尼替丁大6,10倍，可能使噻唑环上的胍基增强了与H受体结合力。 2 27 二(质子泵抑制剂 ，，/K,ATP酶，该酶催化胃酸分泌的第三步，使氢离子与钾离子交换。故质子泵抑制剂比H2受质子泵即H 体拮抗剂的作用面广。质子泵抑制剂是已知的胃酸分泌作用最强的抑制剂。H2受体还存在于胃壁细胞外，如在脑细胞。而质子泵仅存在于胃壁细胞表面，都质子泵抑制剂的作用较H2受体拮抗剂专一，选择性高，副作用较小。 奥美拉唑 Omeprazole 奥美拉唑在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的影响下，依次转化为螺环中间体、次磺酸和，，次磺酰胺形式，见课本图5,4。次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢产物，与H/K,ATP酶上的巯基作用，，，形成二硫键的共价结合，使H/K,ATP酶失活，产生抑制作用。事实上奥美拉唑是次磺酰胺的前药。因次磺酰胺的极性太大，不能吸收，不能作为药物应用。而在药物的作用部位能聚集奥美拉唑，并有使其活化的机制。这是奥美拉唑成了次磺酰胺的理想前药。 第二节 止吐药 Antiemtic 止吐药能阻断呕吐的神经反射环，该神经反射环受多种神经递质影响。传统的止吐药以其拮抗的受体分为:?抗组胺受体止吐药，?抗乙酰胆碱受体止吐药，?抗多巴胺受体止吐药，?5,HT受体拮抗剂。3其中抗胆碱药可有效地治疗运动性地恶心、呕吐，氮对预防癌症病人化疗引起地恶心、呕吐的作用很弱。多巴胺神经元大量分布在化学感受器触发带的肠道，是化疗引起的恶心，呕吐的传入部位。已从多巴胺受体抑制剂中得到了很强的止吐药。近年来发现影响呕吐反射弧的5,羟色胺受体的亚型5,TH，主要分布3在肠道，在中枢神经系统相对较少。因此开发出新型的5,HT受体拮抗剂，如昂丹司琼，特别适用于癌症3 病人因化疗和放疗引起的呕吐反射。 昂丹司琼 Ondansetron Ondansetron 具有高强度，高选择性的5,HT受体拮抗剂。 3 烟酸地芬尼多 Difenidol Hydrochloride 28 本品为抗乙酰胆碱受体止吐药。 马来酸硫乙拉嗪 Thiethylperazine Maleate 本品为抗多巴胺受体止吐药。 第三节 促动力药 Prokinetics 促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物，临床用于治疗胃肠道动力障碍的疾病，如返流症状，返流性食管炎，消化不良，肠梗阻等。 西沙必利 Cisapride Cisapride 可选择性地刺激肠肌间神经从的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，。促进食管、胃、肠道的运动。其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强。Cisapride 既不激活乙酰胆碱受体，也不抑制乙酰胆碱的降解。西沙必利不作用于目前人们熟知的受体(如多巴胺D2受体、α，β,肾上腺素能受体、5 受体、组胺H和H受体及阿片μ受体等)。在相当长的时间里人们不清楚西沙必利的作用机制。新的,HT212 研究显示:西沙必利的作用可能是激活了一种新发现的5,羟色胺受体(5,TH受体)而起作用。 4 第四节 肝胆疾病辅助治疗药物 adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases 一(肝病辅助治疗药 肝病辅助治疗药有联苯双酯(Bifendate)和水飞蓟素(Silibinin)等。 二(胆病辅助治疗药 利胆药可刺激肝增加胆汁分泌，使排出量增加，有利于胆系疾患的治疗。常用的胆病辅助治疗药见课本表5,5。 第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents 29 基本要求 1(熟悉解热镇痛药和非甾体抗炎药的发展和结构类型。 2(掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。 3(熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物的作用靶点。 基本概念 1(掌握代表药物阿司匹林、对乙酰氨基酚、羟布宗、甲芬那酸、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、双氯芬酸钠、吡罗昔康的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。 2(熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法。 教学学时:4学时 重点、难点和要点 第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics 解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。近年来的研究表明，前列腺素(Prostaglandine, PG)为一种发热物质解热镇痛药可能的作用机制是抑制前列腺素在下丘脑的生物合成。这类药物的大多数在体外均有抑制前列腺素环氧酶的作用，且解热镇痛作用一般与抑制还原酶的活性相平行。 解热镇痛药按化学结构主要分为水杨酸类、苯胺类和吡唑酮类。 阿司匹林 Aspirin Aspirin 是水杨酸类解热镇痛药的代表。近年来发现Aspirin 为不可逆的花生四烯酸还原酶抑制剂，能抑 (TXA)的合成，具有强效的抗血小板凝聚作用，因此，现在Aspirin 已经用于心血制血小板中血栓素A22 管系统疾病的预防和治疗。Aspirin 的副作用主要是对胃粘膜的刺激作用，甚至可引起胃及十二指肠出血等症。因此将Aspirin 制成前药，如成盐、酰胺或酯。见课本表6,2。 对乙酰氨基酚 Paracetamol Paracetamol 为苯胺类解热镇痛药。其解热镇痛作用与Aspirin 相当，但无抗炎作用，这可能归因于该药只能抑制中枢神经系统的PG的合成，而不影响外周系统的PG的合成。 第二节 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents 炎症是机体对感染的一种防御机制，重要表现为红肿、疼痛等。除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用，但长期和大剂量使用有胃肠道反应，对凝血和造血系统有严重的不良反应。因此在寻找作用强、 30 毒副作用较低的抗炎药物方面进行了大量研究工作。本节重点介绍吡唑酮类、邻氨基苯甲酸类、吲哚乙酸类、芳基烷酸类及其他结构类型的非甾体抗炎药。 羟布宗 Oxyphenbutazone 1946年瑞士合成了保泰松，抗炎作用较强，临床上用于类风湿性炎、痛风。但其毒副作用较大，除胃肠道副作用及过敏反应外，对肝及血象有不良反应。1961年发现保泰松的体内代谢物羟布宗同样具有消炎抗风湿作用，且毒性低，副作用小。 3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有关，3，5位的2个羰基增强了4-氢原子的酸性。4-位氢原子用甲基取代活性消失。 甲芬那酸 Mefenamic Acid 甲芬那酸位邻氨基苯甲酸类消炎镇痛药的代表，此类药物是采用生物电子等排原理设计以氮原子取代水杨酸中的氧原子的衍生物。此类药物较水杨酸类药物无明显的优点，除了甲芬那酸外，还有甲氯芬那酸(Meclofenamic Acid)、氯芬那酸(Chlofenamic Acid)和氟芬那酸(Flufenamic Acid)，临床上用于风湿性和类风湿性关节炎。甲氯芬那酸的作用最强，为甲芬那酸的25倍。甲氯芬那酸结构中由于位阻的关系，，使苯环与邻位氨基苯甲酸不共平面，这种非共平面结构可能更适合于抗炎药物受体的要求。分子 、SO、NCH或COCH置换，则活性降低。若将氨基中邻氨基苯甲酸中的氮原子若用其电子等排体O、S、CH2233 位移到苯甲酸的对位或间位，与水杨酸结构相似性降低而活性消失。 吲哚美辛 Indometacin 5,羟色胺可能是炎症的化学致痛物质5-羟色胺的体内生物来源与色氨酸有关，同时发现风湿痛患者体内色氨酸的代谢水平较高。基于这些考虑，对吲哚乙酸类衍生物进行了研究，从300多个吲哚类衍生物中发现吲哚美辛。它是一个强力的镇痛消炎药，镇痛作用为阿司匹林的10倍，解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚。其副作用较严重。现已证实吲哚美辛的作用机制不是对抗5-羟色胺，而是抑制前列腺素的生物合成。 31 布洛芬 Ibuprofen 在研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸类化合物具有抗炎作用。在研究芳基烷酸类化合物的结构与抗炎作用的关系时，发现在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强。4-异丁基苯乙酸是这类化合物首先应用于临床的抗炎镇痛药。，但大剂量应用是，可使谷草转氨酶增高。在乙酸基的α-碳原子上引入甲基得到4-异丁基-α-甲基苯乙酸即布洛芬，不但消炎作用增强，而且毒性也有所降低，为临床上常用的消炎镇痛药。将布洛芬分子中的α-甲基用乙基取代，得到布替布芬(Butibufen),抗炎作用与布洛芬相似而致溃疡作用较轻。 自从发现布洛芬的镇痛消炎作用以后，基于芳基丙酸的基本结构相继开发了许多此类新药，而且新的品种还在不断问世。它们的抗炎镇痛作用大都强于布洛芬。 萘普生 Naproxen Naproxen是一个具有光学活性的药物，临床上用其S( )异构体。萘普生抑制前列腺素的生物合成作用为阿司匹林的12倍，布洛芬的3,4倍。 萘普酮(Nambumetone)胃肠道刺激作用最小，它在体内被代谢为6-甲氧基萘乙酸而具有抗炎活性。 双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium 双氯芬酸钠的结构特点是2个邻位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯乙酸中的苯环非共平面，此种结构有利于非甾体抗炎药与环氧酶的活性部分结合。 吡罗昔康 Piroxicam 本类药物通称喜康类药物(Oxicams)，为长效抗炎药。将吡罗昔康分子中的芳杂环2-吡啶基用2-噻吩基代替得到舒多昔康(Sudoxicam)，抗炎作用比吲哚美辛强，且胃肠道的耐受性好。在舒多昔康的5-位引入甲基得到美洛昔康(Meloxicam)，作用于环氧酶-2，几乎无胃肠副作用，抗炎作用比吲哚美辛强。 32 前列腺素已被工人是产生炎症的介质，当细胞受到损伤时便可释放前列腺素。体内花生四烯酸经环氧化酶(Cycloxygenase, COX)的作用转化为前列腺素。非甾体抗炎药的作用机制主要是抑制COX，减少了前列腺素的合成，从而起到抗炎作用。近年来发现至少有2中环氧化酶，即COX-1和COX-2，而现有的非甾类抗炎药的抗炎作用是一直了COX-2，不良反应则是抑制了COX-1。因此，研究选择性COX-2抑制剂则为炎症的治疗开拓新的前景。 胃壁细胞中的前列腺素具有抑制胃酸分泌的作用，非甾类抗炎药的作用机制为抑制前列腺素的生物合成，导致胃酸分泌增加而产生胃刺激作用，重者可引起溃疡。 根据对吲哚美辛及其衍生物构效关系的研究沈氏(T. Y. Shen)提出了受体活性部位的设想图形，对于酸性非甾类抗炎药也适用。 第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents 第一节 生物烷化剂 Bioalkylating Agents 烷化剂是抗肿瘤药物中使用的最早，也是一类非常重要的药物。这类药物甾体内能缺电子的活泼中间体和其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子(如DNA、RNA和某些重要的酶类)中含有丰富电子的基团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)发生共价结合，使其丧失活性和使DNA分子发生断裂。 生物烷化剂属于细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其他增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。 按化学结构，目前临床使用的生物烷化剂药物可分为:?氮芥类，?乙撑压胺类，?压硝基脲类，?磺酸酯类及卤代多元醇类，?金属铂类配合物等，见课本表7,1。 盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride Chlormethine Hydrochloride 与所有的氮芥类化合物一样，分子由2部分组成，即烷基化部分(双β-氯乙胺)及载体部分(R)。烷基化部分使抗肿瘤活性的功能基，载体部分的改变可以用以改善该类药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质。当甾体胃脂肪烃时，称脂肪氮芥。脂肪氮芥的氮原子碱性比较强(给电子作用强)，在生理条件下可使β-氯原子离去生成高度活泼的乙撑压胺离子，成为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用。盐酸氮芥的选择性差，毒性大。为了改变这一缺点，以大捏为先导化合物进行结构修饰，起原理时通过减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的高度活泼性，达到降低起毒性的目的。毒性降低是由于降低了氮芥的反应活泼性，所以抗肿瘤作用也降低，但耐受性要好一些。 在氮芥的氮原子上引入一个氧原子，得到氧化氮芥(Nitromin)。氧原子的引入是氮原子上的电子云密度减少，从而形成乙撑亚胺离子的可能性降低，使毒性核烷化能力都降低。氧化氮芥在体内被还原为 33 氮芥二发挥作用，因此与氮芥比较没有明显的特点。 另一种结构修饰的方法使将氮原子上的R用芳香环取代，得到芳香氮芥。芳环的引入可使氮原子上的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，起作用机制也发生了改变，不像脂肪氮芥那样很快形成稳定的环状乙撑亚胺离子，而是失去氮原子形成碳正离子中间体，再与亲核中心作用。如在芳环上有羧基，构效关系研究表明当羧基和苯环酯键碳原子数为3时效果最好，如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)，临床用其钠盐，水溶性好，易吸收。 还有一种结构改造的方法是在芳酸侧链上进行取代，如引入天然的氨基酸，以其增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力，提高药物的疗效。例如用苯并氨酸为载体的美法仑(Melphalan)。但是早期的这些增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力的设想并没有获得成功。 氮甲 Formylmerphan 本品是我国在分灶Melphalan和合成氨基酸氮芥过程中得到的产物。对氨基进行酰化常常是用来降低药物毒性的方法之一。本品在体内经代谢生成Melphalan而发挥抗肿瘤作用，毒性比Melphalan小。 环磷酰胺 Cyclophosphamide Cyclophosphamide是在氮芥的氮原子撒谎那个连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯。有报道认为在肿瘤组织中磷酰胺酶的活性高于正常组织，以此为目的合成了一些含磷酰胺基的前药，希望能在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥而发挥作用。另外磷酰基吸电子基团的存在，可使氮原子上的电子云密度得到降低，氮原子的亲核性也降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低。环磷酰胺在体外对肿瘤细胞无效，只有进入体内后，经过活化才能发挥作用。研究表明环磷酰胺在体内的活化的部位是肝脏而不是肿瘤组织。环磷酰胺的代谢途径参见课本图7-1。其中丙稀醛(Acrolein)、磷酰氮芥(Phosphamidemustard)、去甲氮芥(Normustard)都是较强的烷化剂。磷酰氮芥上的游离羟基在生理pH条件下解离成负氧离子，该负氧离子的电荷分散在磷酰胺的2个氧原子上，降低了磷酰基对氮原子的吸电子作用，而使磷酰氮芥仍具有较强的烷化能力。 噻替哌 Thiotepa 34 氮芥类，尤其是脂肪氮芥类药物是通过转化为乙撑亚胺活性中间体而发挥烷基化作用，在此基础上合成了一些直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物。同样为了降低乙撑亚胺基团的反应活性，在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用。在和DNA作用时，Thiotepa结构中的氮杂环丙环基团分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的3N和7-N进行烷基化。 卡莫司汀 Carmostine, BCNU Carmostine 属于亚硝基脲类抗肿瘤药，这类药物的结构特征是具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元，具有广谱的抗肿瘤活性。由于结构中的β-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，因此适用于脑瘤、转移性脑瘤及其中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等的治疗。其主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制。 在亚硝基脲的结构中，由于N-亚硝基的存在，使得连有亚硝基的氮原子与相邻的羰基之间的键变的不稳定，在生理pH环境下易发生分解，生成亲核性试剂与DNA的组分产生烷基化，达到治疗的作用。 白消安 Busulfan 烷化剂和体内大分子之间的反应，其实质是亲核性的取代反应。烷化剂上有较好的离去基团，在和 的反应;或通过直接和生物大分子按生物大分子反应时，和通过生成正碳离子的途径与生物大分子发生SN2 SN的方式进行烷基化。因此，凡是具有此类结构特征的有机化合物均有可能成为具有抗肿瘤作用的生物烷1 化剂。磺酸酯类和卤代多元醇类化合物即属于此类非氮芥类的烷化剂。 顺铂 Cisplatin Cisplatin的作用机制是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞的分裂。 当前铂配合物的研究方向是寻找高效低毒的药物、研究构效关系和探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制。为了克服Cisplatin 的缺点，用不同的胺类(乙二胺、环己二胺等)和各种酸根(无机酸、有机酸)与铂(II)络合，合成了一系列铂的配合物。 卡铂(Carboplatin)是上世纪80年代开发的第二代铂配合物，其生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂相似。肾毒性、消化道反应和耳毒性均较顺铂低。 35 第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents 抗代谢物通过抑制DNA合成所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途径，从而抑制肿瘤细胞的设那个村和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。抗代谢药物在肿瘤的化学治疗上仍占有较大的比重，约为40,左右。抗代谢抗肿瘤药物的抗瘤谱相对于烷化剂比较窄，临床上多用于白血病、茸毛上皮瘤，对某些实体瘤也有效。 抗代谢物的结构与代谢物很相似，且大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得。例如利 代替H，S或CH代替O、NH或SH代替OH等。常用的抗代谢药物有嘧用生物电子等排体原理，以F或CH322 啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物等。 氟尿嘧啶 Fluorouracil 本品为尿嘧啶衍生物。尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快。以卤原子代替氢原子合成的卤代嘧啶衍生物中，5-FU抗肿瘤作用最好。由氟原子取代尿嘧啶中的氢原子，由于氟的原子半径和氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，能在分在水平代替正常代谢物，因而是胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制剂。 氟尿嘧啶的疗效虽好，但毒性也较大，可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用。为了降低毒2性，提高疗效，研制了大量的衍生物。根据氟尿嘧啶的结构特点，其分子中的N是主要的修饰部位。替加氟、双氟氟尿嘧啶、卡莫氟、氟铁龙等均为前药，在体内转化为氟尿嘧啶发挥作用，所以毒性较氟尿嘧啶低。 巯嘌呤 Mercaptopurine，6-MP 巯嘌呤为嘌呤类抗肿瘤药。6-MP水溶性较差，研究者从人工合成胰岛素中用亚硫酸钠可使S-S键断裂形成水溶性R-S-S-Na衍生物中受到启发，合成了磺巯嘌呤钠，增加了药物的水溶性。生成的R-S-S-Na键可被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性分解、释放出6-MP。这对肿瘤可能有一定的选择性，因肿瘤组织pH较正常低，巯基化合物含量也比较高。 甲氨蝶呤 Methotrexate , MTX 36 叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育的重要因子，临床用作抗贫血药。叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解白血病。 本品为叶酸的拮抗剂，和二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强100倍，几乎是不可逆的和二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成，干扰修哦鸟苷鲜明的脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。 第三节 抗肿瘤抗生素 Anticancer Antibiotics 抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。现已发现的抗肿瘤抗生素有许多种，这些抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰 模板 个人简介word模板免费下载关于员工迟到处罚通告模板康奈尔office模板下载康奈尔 笔记本 模板 下载软件方案模板免费下载 的功能，为细胞周期非特异性药物。 抗肿瘤抗生素按化学结构可分为多肽类抗生素和蒽醌类抗生素。多肽类抗生素有放线菌素D、博莱霉素等;蒽醌类抗生素有阿霉素米托蒽醌等。 第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 Anticancer Compounds from Plants and their Derivatives 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物有喜树碱类、鬼臼生物碱类、长春碱类和紫杉烷类等。 第八章 抗生素 Antibiotics 第一节 概述 Introduction 抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。在临床应用上，多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗细菌感染性疾病。除了抗感染外，某些抗生素还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的活化学治疗。 抗生素的主要来源是生物合成(发酵)，也可以通过化学全合成和半合成方法制得。半合成抗生素是在生物合成抗生素的基础上发展起来的，针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱的特点等存在的问题，通过结构改造，旨在增加稳定性，降低毒副作用，扩大抗菌普减少耐药性，改善生物利用度和提高治疗效果。 本章主要介绍用于细菌感染疾病治疗种常用的抗生素，如β-内酰胺类抗生素、四环素类抗生素、氨基糖甙类抗生素、大环内酯类抗生素等。 抗生素杀菌作用的主要机制有四种?抑制细菌细胞壁的合成，如β-内酰胺类抗生素。哺乳类动物的细胞只有细胞膜而没有细胞壁，不受这类药物的影响。?与细胞膜相互作用，而影响膜的渗透性，这对细菌具有致命的作用。这类抗生素有多粘菌素和短杆菌素。?干扰蛋白质的合成。干扰蛋白质的合成意味着细胞存活所必需的酶不能被合成，这类抗生素包括利福霉素类、氨基糖甙类、四环素类和氯霉素类。?抑制核酸的转录和复制。抑制核酸的功能阻止了细胞分裂和(或)所需酶的合成。这类抗生素包括Nalicixic Acid 和二氯基口丫啶。 第二节 β-内酰胺类抗生素 β-Lactam Antibiotics 37 β-内酰胺类抗生素是指分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。而同时由于β-内酰胺环是由四个原子组成，分子张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活，因此β-内酰胺类抗生素的抗菌活性和化学不稳定性都与β-内酰胺环有关。根据β-内酰胺环是否连接有其他杂环的化学结构，β-内酰胺类抗生素又可分为青霉素类(Penicillins)、头孢菌素(Cephalosporins)和非典型的β-内酰胺抗生素类。 一(青霉素及半合成青霉素类 青霉素G Benzylpenicillin 青霉素的结构特征可从2个角度来分析:可以认为它是由β-内酰胺环。四氢噻唑环及侧链构成，也可以看成由Cys(半胱氨酸)、Val(结页氨酸)及侧链构成。 青霉素通常通过发酵的方法进行制备，从发酵的途径得到的天然青霉素类化合物至少有5种，见课本表8-1。在5种天然的青霉素中，青霉素G的含量最高，疗效最好。 青霉素V是在Penicillins的发酵液中加入人工合成的前体,苯氧乙酸得到的天然青霉素。在青霉素V的侧链结构中引入电负性强的氧原子，从而阻止了侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性。青霉素V在酸性溶液中比青霉素G稳定，不易被胃酸破坏可供口服。 青霉素V的发现，使人们对耐酸青霉素的结构特征有了较为充分的认识。在这类耐酸的半合成青霉素衍生物结构中，6位侧链的α碳上都有吸电性的取代基。这类青霉素有非萘西林、丙匹西林和阿度西林等。 青霉素G在长期的临床应用中，暴露出许多缺点，如对酸不稳定，只能注射给药，不能口服;抗菌谱窄，对革兰氏阳性菌效果比对革兰氏阴性菌的效果好，在使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶使细菌产生耐药性;有严重的过敏反应等。为了克服青霉素G的诸多缺点，自上世纪50年代，人们对青霉素进行结构修饰，合成出数以万计的半合成青霉素衍生物，找到了一些临床效果较好的可以口服的耐酸青霉素、广谱青霉素和耐酶青霉素。 苯唑青霉素 Oxacillin Sodium 在研究青霉素的衍生物过程中，人们发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定。人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻，阻止了化合物与酶化学中心的结合，从而降低了青霉素分子与酶化活性中心作用的适应性。甲氧西林及其一批耐酶抗生素是根据这一设想而设计和合成的。 苯唑西林是利用生物电子等排原理，在侧链结构中引入异口恶唑环，同时在C-3和C-5分别引入苯基和甲基，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。因此侧链含有苯异口恶唑环的青霉素的发现是耐酶青霉素的一大进展，这类化合物不仅耐酶而且耐酸，抗菌作用也比较强。其他一些耐酶青霉素见课本表8-2。 阿莫西林 Amoxicillin 38 阿莫西林等广谱的半合成青霉素的发现来自于对天然青霉素N的研究。青霉素对革兰氏阳性菌的作用比较强，对革兰氏阴性菌的效果较差。青霉素N在侧链上含有D-α-氨基己二酸单酰胺。青霉素N对革兰氏阳性菌的作用远低于青霉素G，但对革兰氏阴性菌的作用则优于青霉素G。进一步研究表明，青霉素N的侧链氨基是产生对革兰氏阴性菌抗菌活性的重要基团，在此基础上设计合成了一系列侧链带有氨基的半合成青霉素，从中发现活性较好的氨苄西林和阿莫西林。它们对革兰氏阳性菌的抗菌作用与青霉素相同或稍低，对革兰氏阴性菌的作用较强，但是使用后容易产生耐药性。 侧链含有氨基的半合成β-内酰胺类抗生素，由于侧链中游离的氨基具有亲核性可以直接进攻β-内酰胺环的羰基引起聚合反应，见课本pagr 298。 用羧基或磺酸基代替氨基引入侧链得到羧苄或磺苄西林，对绿脓杆菌和变形杆菌有较强的抗菌作用;将氨苄西林和阿莫西林的侧链用脂肪酸、芳杂环酸酰化后可显著扩大抗菌谱，尤其对绿脓杆菌有效。常用的广谱青霉素见课本表8-3。 二(头孢菌素及半合成头孢菌素 头孢菌素C Cephalosporin C 头孢菌素的母核是四元的β-内酰胺环和六元的氢化噻嗪环骈合而成。由于头孢菌素母核中的“四元环骈六元环”的稠合体系的张力比青霉素母核的环张力小，另外，头孢菌素分子结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，因此头孢菌素比青霉素稳定。但是由于C-3位乙酰氧基和C-2 与C-3间双键以及β-内酰胺环形成一个较大的共轭体系，易接受亲核试剂对β-内酰胺环羰基的进攻，导致β-内酰胺环开环失活，这是引起头孢菌素药物活性降低的主要原因。 头孢菌素C-3位的乙酰氧基金流入体内易被体内的酶水解而代谢失活。C-3的乙酰氧基水解生成活性较小的C-3羟基化合物，C-3的羟基与C-2位的羧基处于C-2和C-3双键的同一侧，这一特定的空间位置使C-3羟基和C-2羧基形成较稳定的内酯环。内酯结构没有了羧基，因此没有活性。 头孢菌素C抗菌效力低，可能是由于亲水性的α-氨基己二酰胺侧链所致。因此对头孢菌素C进行结构改造主要是改造侧链。 头孢菌素可以进行结构改造的位置有四处?7-酰胺基部分，是抗菌谱的决定性基团;?7-α氢原子，能影响对β-内酰胺酶的稳定性;?环中的硫原子，对抗菌效力有影响;?3-位取代基，能影响抗菌效力和药物动力学的性质。 头孢氨苄 Cefalexin 39 从青霉素的结构改造得到许多非常有益的经验，将中心成功的经验用于头孢菌素的研究，从而得到了许多新的半合成头孢菌素类化合物。氨苄西林和阿莫西林的侧链——苯甘氨酸是一个很好的半合成β-内酰胺化合物侧链。将苯甘氨酸和7-ACA相接后，得到第一个用于口服的半合成头孢菌素——头孢甘氨。但头孢甘氨在体内易迅速毒性转化为活性很差的去乙酰氧基代谢物，因此在临床上已不再使用。 根据头孢甘氨易代谢失活的特点，将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而达到头孢氨苄。由于头孢氨苄无C-3的乙酰氧基，比头孢甘氨更稳定，且口服吸收好。由于头孢氨苄的成功，认识到C-3位取代基的重要性。 头孢氨苄的母核位去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)，由头孢菌素C或7-ACA来制备比较困难，工业生产上利用来源较为广泛的青霉素G为原料，通过扩环的方式来制备。 临床上常用的半合成头孢菌素见表8,4。其中头孢他啶、头孢磺啶、头孢匹罗等3位含有带正电荷的季铵基团，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。 头孢噻月亏钠 Cefotaxime Sodium Cefotaxime 侧链上α位是顺式的甲氧月亏基，同时连有一个2-氨基噻唑的基团。甲氧月亏基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用，而2-氨基噻唑基可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力，这2个有效基团的结合使该药具有耐酶和广谱的特点。甲氧月亏基通常是顺式构型(Cis)，顺式异构体是反式异构体(Trans)的40,100倍。在光照情况下，顺式异构体会向反式异构体转化。 三(非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂 β-内酰胺酶抑制剂属于非经典的β-内酰胺抗生素。β-内酰胺酶 是细菌产生的保护性酶，使某些β-内酰胺抗生素在未达到细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机制。β-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机制而研发的一类药物。它们对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。 舒巴坦 Sulbactam Sulbactam为不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂。舒巴坦和β-内酰胺酶发生不可逆的酰化反应使酶失活，当抑制剂去除后酶的活性也不能恢复，其作用比较显著。当与氨苄西林合用时能显著的提高抗菌作用。可用于治疗耐药菌的感染。 克拉维酸 Clavulanic Acid 40 Clavulanic Acid是由β-内酰胺环与氢化异口恶唑环骈合而成，且在氢化异口恶唑环氧原子的旁2杂化的碳原子，形成乙烯基醚的结构，氧原子两键之间的夹角比硫原子的小，C-6无酰胺侧链边有一个SP 的存在。由此可克拉维酸的环张力比青霉素要大的多，因此易接受β-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻。当亲核试剂进攻β-内酰胺环时，导致开环。 第三节 四环素类抗生素 Tetracycline Antibiotics 四环素类抗生素是由放线菌产生的一类广谱抗生素及半合成抗生素，具有菲烷的基本骨架。 四环素 Tetracycline 四环素类抗生素在赶早状态下比较稳定，但遇日光可变色。在酸及碱性条件下都不够稳定，易发生水解。四环素类药物主要有以下化学性质: 1(酸性条件下不稳定 C-6羟基和C-5上的氢正好处于反式构型易发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水α 物。 在pH2,6条件下C-4位二甲氨基很易发生可逆反应的差向异构化。土霉素由于存在C-5羟基与C-4二甲氨基之间形成氢键，4位的差向异构化比四环素难。而金霉素由于C-7氯原子的空间排斥作用，使4位异构化反应比四环素更容易发生。 2(碱性条件下不稳定 在碱性条件下生成具有内酯结构的异构体。 3(和金属离子的反应 在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。这不仅给临床使用制成合适的溶液带来不便，而且还会干扰口服时的血药浓度。由于四环素类能合钙离子形成络合物，在体内，在体内该络合物呈黄色沉积在骨骼和牙齿上，对小儿服用会发生牙齿变黄，孕妇服用后其产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制。因此对小儿和孕妇应慎用或禁用。 第四节 氨基糖苷类抗生素 Aminoglycoside Antibiotics 用于临床的氨基糖甙类抗生素主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、巴龙霉素核核糖霉素等。带有R-因子的革兰氏阴性菌能产生多种酶使这类抗生素钝化。细菌产生的钝化酶(磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶)是这类抗生素产生耐药性的重要原因。 41 为了克服耐药性，将抗生素分子内特定的羟基或氨基进行化学改造，来制备和寻找对耐药菌有效的半合成氨基糖甙类抗生素。将氨基羟丁酰基侧链引入卡那霉素A分子的链霉胺部分得到阿米卡星，不仅对卡那霉素敏感菌有效，对卡那霉素有耐药性的绿脓杆菌、大肠杆菌和金葡菌均有显著作用。对上述细菌所产生的各种酶都稳定。 第五节 大环内酯类抗生素 Macrolide Antibiotics 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖缩合成碱性甙。这类药物主要有:红霉素(Erythromycin)、麦迪霉素(Midecamycin)、螺旋霉素(Spiramycin) 等。 这类抗生素对酸碱不稳定，在体内也易被酶分解，不论甙键水解、内酯环开环或脱去酰基，都可丧失或降低抗菌化活性。为了克服这些缺点，对这类抗生素的结构进行了研究和改造。发现大环内酯环或去氧糖分子中的羟基酰化后，性质可以显著改变，能增强其对酸的稳定性，增高血药浓度，延长作用时间，或降低毒性。如近年来应用的乙酰螺旋霉素、双乙酰麦迪霉素、乙基早期应用的红霉素乙酯等，由于分子中引入酰基，可能因空间位阻，阻止内酯环的破裂，或使整个分子的亲脂性增强，易被吸收和穿透细菌的细胞壁而较好的发挥作用。 第六节 氯霉素类抗生素 Chloramphenicol Antibiotics 氯霉素 Chloramphenicol 本品含有2个手性碳原子有4个旋光异构体，其中仅1R，2R(-)或D(-)苏阿糖型(Threo)有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。 为了避免氯霉素的苦味，增强抗菌活性，延长作用时间或减少毒性，合成了它的酯类和类似物。 琥珀氯霉素是氯霉素的丁二酸单酯。可与碱形成水溶性盐，如与无水碳酸钠混合制成无菌粉末，临用前加注射用水溶解后供注射用。 42 第九章 化学治疗药 Chemotherapeutic Agents 第一节 喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agrnts 1962年发现具有新的结构类型抗菌药萘啶酸至1978年的十几年中，从已合成的十多万个化合物中开发出十多种最常用的喹诺酮类药物，其中一些药物的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美。 从化学结构分类，喹诺酮类药物可分为:?萘啶酸类(Naphthyridinic Acids),?噌啉羧酸类(Cinnolinic Acid)s，?吡啶并嘧啶羧酸类(Pyridopyrimi9dinicAcids)，?喹啉羧酸类(Quinolinic Acids)。常用药物见表9-1。 吡哌酸 Pipemidic Acid Pipemidic Acid 与萘啶酸和吡咯酸不同之处，在于其分子中引入碱性的哌嗪基团，这个基团的引入，使得整个分子的碱性和水溶性增加，从而使其抗菌活性增加，这主要归于哌嗪基团能与DNA促旋酶B亚基之间相互作用，从而增加此药对DNA促旋酶的亲和力。 诺氟沙星 Norfloxacin 由于分子中引入6位氟原子和7位哌嗪基团，使得此类药物具有良好的组织渗透性，具有抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和阴性菌都有明显的抑制作用，特别是包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆大霉素风氨基糖甙类抗生素还强。 Norfloxacin的问世是喹诺酮类抗菌药的重要进展，并且对此类药物的构效关系有了进一步的认识。二氢吡啶酮部分是药效的基本结构，氟原子及哌嗪基为不可少的取代基。构效关系见图9-2。开发出的常用药物见表9-2。 环丙沙星 Ciprofloxacin Ciprofloxacin分子中1位位环丙基取代，虽然抗菌谱与诺氟沙星相似，但对肠杆菌、绿脓杆菌、流 )为0.008,感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度(MIC902μg/ml，这显然优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖甙类抗生素。 43 喹诺酮类药物的构效关系见图9-3。 第二节 抗结核药 Tuberculostatics 抗结核药根据化学结构分为合成抗结核药和抗结核抗生素。合成的抗结核药主要有异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇等。抗结核抗生素主要为氨基糖甙类抗生素。 链霉素为抗结核病的常用药，临床上用于治疗各种结核病，对急性、慢性浸润性肺结核有很好的疗效。缺点嗜结核杆菌对其易产生耐药性，对第八对脑神经有显著损害，对肾也有毒性。抗结核病药通常联合用药以减少耐药性的发生。 异烟肼 Isoniazid 当发现异烟肼的抗结核活性后，对异烟肼的构效关系进行了广泛的研究，合成了大量烟酸、异烟酸及取代的异烟肼衍生物。发现异烟腙具有生物活性，但它在肠道中不稳定，释放出异烟肼。因此推断异烟腙的抗菌活性可能来自于异烟肼本身。 异烟肼在体内大部分代谢为失活物质，主要代谢产物为N-乙酰异烟肼，占服用量的50,90,。乙酰化代谢分快型与慢型，由遗传决定。黄种人多为乙酰化代谢快型，而白种人多为乙酰化代谢慢型。这种乙酰化代谢速度的差异，决定了对不同的代谢类型的病人需要调节用药剂量。 对氨基水杨酸钠 Sodium Aminosalicylate Sodium Aminosalicylate 是依据苯甲酸和水杨酸能促进结核菌呼吸这一事实，从代谢拮抗原理于1946年找到了对氨基水杨酸，它的作用机制为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸的合成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。当对氨基水杨酸钠与异烟肼合用时，发现它能减少异烟肼的乙酰化，即对氨基水杨酸作为乙酰化的底物，增加异烟肼在血浆中的水平。 利福平 Rifampin 44 利福霉素是由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素A、B、C、D、E 等物质，仅利福霉素B得到纯品。利福霉素的化学结构为27个碳原子的大环内酰胺，环中含有一个萘核。利福霉素B抗菌作用很弱。为了寻找口服吸收好、抗菌谱广、长效和高效的抗结核药物，对利福霉素进行了结构改造，以利福霉素SV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙得到利福平，其抗菌活性是利福霉素的32倍，但缺点是细菌对其耐药性产生较快。以利福平为基础，进一步合成其新的衍生物，其中药效较为突出的有利福定和利福喷丁。 第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists 磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性传染病得到控制。这类药物从发现、应用道作用机制学说的建立，只有十几年的时间。有趣使作用机制的阐明，开辟了一天从代谢拮抗寻找新药的途径，对药物化学的发展起到了重要作用。 通过对磺胺类药物的深入研究，从其副作用中，发现了具有磺胺结构的利尿药和降糖药。现在磺胺类药物已很少使用，而降糖和利尿作用成为其主要用途。 磺胺类药物按作用时间长短可分为3类:短效磺胺如磺胺异恶唑、中效磺胺如磺胺嘧啶、长效磺胺如磺胺地托辛。 磺胺嘧啶 Sulfadiazine 对磺胺的结构改造中发现Sulfadiazine，是目前少数几个在临床上使用的药物之一。 有关磺胺类药物的发现、发展及作用机制的学说在有关教科书上都有介绍。磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA的利用。PABA是叶酸的组成部分。PABA在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸合成二氢叶酸，再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。磺胺类药物所以能和PABA竞争性拮抗是由于分子大小和电荷分布极为相象的缘故。由于磺胺类药物和PABA这种类似性，使PABA的生物合成中，磺胺类药物可以取代PABA的位置，生成无功能的化合物，妨碍了二氢叶酸的合成。 人体作为微生物的宿主，可以直接从食物中摄取叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠自身合成二氢叶酸，一旦叶酸合成受阻，生命不能继续，因此微生物对磺胺类药物都敏感。 甲氧苄啶 Trimethoprim Trimethoprim使在研究5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药，它对革兰氏阳性菌和阴性菌具有广泛的抑制作用。其作用机制为可逆性抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使生长繁殖受到抑制。与磺胺类药物合用，使细菌代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍到数十倍，同时使细菌的耐药性减少。 第四节 抗真菌药物 Antifugals Drugs 45 临床上使用的抗真菌药按结构分为3类:?抗真菌抗生素，?唑类抗真菌药，?其他抗真菌药。 一(抗真菌抗生素 常用的抗真菌抗生素见表9-6。 二(唑类抗真菌药 唑类抗真菌药为近年发展起来的一类合成抗真菌药，克霉唑和益康唑是这类药物的先驱。随后开发的大量唑类药物，不仅可以治疗浅表性真菌感染，而且还可口服治疗全身性真菌感染。 硝酸益康唑 Econazole Nitrate Econazole 及其他唑类抗真菌药通过抑制真菌细胞色素P-450，抑制真菌细胞内麦角甾醇的生物合成二起作用。 氟康唑 Fluconazole Fluconazole是根据咪唑类抗真菌药物构效关系的研究结果，以三氮唑替换咪唑环后，得到的抗真菌药。它与蛋白结合率较低，且生物利用度高并且具有穿透中枢的特点。 Fluconazole对真菌的细胞色素P-450有高度的选择性，它可使真菌细胞失去正常的甾醇，而使14α-甲基甾醇在真菌细胞内积蓄，起到抑制真菌的作用。 三(其他抗真菌药，见表9-8。 第五节 抗病毒药物 Antiviral Agrnts 病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体，病毒能利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖。病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内，待被某种发病因子激活就可以在动物或人体内产生细胞毒性或引起各类疾病。被感染的宿主能否存活，主要依赖于宿主细胞对病毒的免疫反应、感染的程度和病毒的类型。因为病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制，某些病毒又极易变异，所以至今还没有一种抗病毒药能有效地干扰病毒的复制而又不影响正常细胞代谢，目前还没有真正能完全治愈病毒感染疾病的药物。本节介绍常用的一些抗病毒药物，按化学结构分为3类:?三环胺类，?核苷类，?多肽类，常见药物见表9-9。 盐酸金刚烷胺 Amantadine Hydrochloride 金刚烷胺为对称的三环状胺，它可以抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入。 Amantadine的类似物还有金刚烷乙胺等。 46 三氮唑核苷 Ribavirin Ribavirin为广谱抗病毒药用于麻疹、水痘腮腺炎等也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道感染及静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎等也取得较好疗效。 阿昔洛韦 Acyclovir Acyclovir为开环的核苷类抗病毒药物，又称无环鸟苷，为广谱的抗病毒药物。Acyclovir为去氧鸟苷的合成类似物，由于与其他的核苷类抗病毒药物结构不同，因此具有独特的作用机制。Acyclovir对某些疱疹病毒感染十分有效，这些病毒能诱导病毒特殊胸腺激酶或DNA聚合霉的激活，Acyclovir能抑制这些霉的活性。因此它能明显减少病毒感染细胞DNA的合成，而对非感染细胞则无影响。 此外，还有更昔洛韦(Ganciclovir)、喷洛罗韦(Penciclovir)、法昔洛韦(Famciclovir)、西洛罗韦(Cidofovir)、万乃洛韦(valacyclovir)等。 第六节 抗寄生虫药 Antiparasitic Drugs 本节讨论抗肠虫药、抗血吸虫药和抗疟原虫药。 一(驱肠虫药 理想的驱肠虫药应对肠寄生虫具有高度的选择性，对人体应吸收极少、毒性低，对胃肠粘膜的刺激作用小。此类药物根据化学结构可分为哌嗪类、咪唑类、嘧啶类、三萜类和酚类见表9,11。 阿苯达唑 Albendazole Albendazole为苯并咪唑类化合物，是对四咪唑衍生物的研究后得到的驱虫药。四咪唑的左旋体为左旋咪唑，是一种广谱的驱肠虫药。试验证明此药可选择性的抑制虫体肌肉中的琥珀酸脱氢酶，使延胡素酸不能还原为琥珀酸，从而影响虫体肌肉的无氧代谢，减少能量的产生。虫体肌肉麻痹后随粪便排出。 保留四咪唑分子中的咪唑环，将氢化噻唑环打开，得到Albendazole等广谱驱肠虫药。 二(抗血吸虫病药 47 血吸虫病药分为锑剂和非锑剂两类，锑剂毒性达现已少用。非锑剂药物主要有吡喹酮、硝硫氰胺等。 吡喹酮 Praziquantel Praziquantel对血吸虫的糖毒性有明显的抑制作用影响虫对葡萄糖的摄入，促进虫体内糖原的分解，使糖原明显的减少或消失。Praziquantel对三种血吸虫均有效，而且对日本血吸虫的作用更突出。 三(抗疟药 疟疾是受疟原虫感染的雌性蚊子传染的疾病，引起疟疾的疟原虫大约有近百种，其中4种可在人体引起疟疾，它们是:?恶性疟原虫，?间日疟原虫，?三间疟原虫，?卵形疟原虫。 奎宁 Quinine Quinine为历史上少有的为人类解除痛苦的药物之一。早在17世纪就知道金鸡纳树皮可以治疗发热和疟疾，1820年就从金鸡纳树皮中提取得到了Quinine。由于奎宁的治疗剂量和中毒剂量的差异很小，加之有新的合成药物问世，曾使得奎宁等药物退居二线。但随着多重药物耐药物种疟原虫的出现，使奎宁重返第一线抗疟药。奎宁与四环素的复方制剂为十分有效的抗疟药。对于具有多重耐药性的疟原虫，奎宁和氯林可霉素的复方制剂使用3天后，治愈率高达90,。 奎宁在体内的主要毒性途径为羟基化，羟基化多发生在喹啉环的2位，其次发生在喹核碱环的6位，未代谢的原药占5,20,。代谢研究发现奎宁在体内代谢未2，2’-二羟基奎宁，其抗疟作用大大减弱。封闭2位就可以避免生物氧化的发生。因此开发了2位取代喹啉醇类抗疟新药。甲氟喹就是突出的例子，它能与细胞膜结合，有杀红内期原虫的长效作用。 磷酸氯喹 Chloroquine Phosphate 对奎宁的构效关系研究认为，具有氨基侧链的喹啉化合物是抗疟药的基本有效基团。将碱性侧链引入4-氨基喹啉衍生物获得了对裂殖原虫最显速效沙虫作用的药物，其中最为突出的是Chloroquine，它对人类健康作出了重大贡献。虽然在世界多数地区已经出现对恶性疟原虫的耐药性，但Chloroquine至今对三日疟原虫和卵形疟原虫都十分敏感，对间日疟原虫仍保持较高的治疗价值。 48 氯喹的作用机制为它进入疟原虫体后，其分子插入DNA双螺旋链之间形成稳定的复合物，从而有效DNA复制、RNA的转录和蛋白质的合成。氯喹及其衍生物在4位和7位分布有氨基和氯原子，氨基侧链2个，与DNA 两个链氮原子间均为4个碳，此碳链长度与疟原虫体DNA双螺旋浅沟之间的距离相适应，使两端N上的形成离子结合，而7位上的Cl则与双螺旋中鸟嘌呤上的带正电的氨基产生静电吸引。结果药物分子牢固的插入DNA双螺旋之间。如果药物的这2个基团结构发生改变则抗疟作用减弱或消失。 青蒿素 Artemisinin 青蒿素是我国科学家于1971年首次从菊科植物黄花蒿中提取的新型结构的倍半萜内酯，具有十分优良的抗疟作用。由于口服活性低、溶解度小、复发率高等缺点，各国科学家相继合成或半合成了大量衍生物。其中将C-10位羰基还原得到二氢青蒿素抗鼠疟作用比青蒿素强1倍。将二氢青蒿素醚化得到蒿甲醚、蒿乙醚。蒿甲醚对疟原虫红细胞内期裂殖体有较强的杀灭作用，与氯喹几乎无较差耐药性。 青蒿素的构效关系研究表明:内过氧化无对活性存在是必需的，脱氧青蒿素(双氧桥被还原为单氧)，完全失去抗疟活性。但只有内过氧化物还不能产生足够的抗疟活性，青蒿素的抗疟活性的存在归因于内过氧化物-缩酮-乙缩醛-内酯的结构。 第十章 利尿药及合成降血糖药 第一节 口服降血糖药 糖尿病:由于不同病因引起胰岛素分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组综合征。 分类: ?型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病IDDM) 即原发性糖尿病，占糖尿病人的10%，用胰岛素治疗 ?型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病 NIDDM) 占糖尿病人的90%，用口服降血糖药治疗 磺酰脲类 49 口服降血糖药 双胍类 辅助类型 如α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增效剂、非磺酰脲结构口 服降血糖药 甲苯磺丁脲 Tolbutamide 结构 化学名:4-甲基-N-[(丁氨基)羰基]苯磺酰胺，又名甲糖宁， 1、 酸性:含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠。可采用酸碱滴定法进行含量测定。 2、 水解:结构中脲的结构不稳定，在酸性溶液中易受热水解。此性质可用于甲苯磺丁脲的鉴别。 在硫酸中加热回流，水解析出甲苯磺酰胺沉淀，滤液中的硫酸正丁胺用氢氧化钠加热中和，即产生正丁胺的臭味。 合成: 50 作用: 1、刺激胰岛素分泌，减少胰岛素在肝脏的清除 胰岛素量增加 2、长期使用可改善外周组织胰岛素的敏感性 胰岛素作用加强 3、增加胰岛素受体的数量和增强与胰岛素的结合的能力 胰岛素作用加强 4、减少肝糖的产生 因此，甲苯磺丁脲的降血糖作用弱但安全有效，用于治疗轻中度?型糖尿病人，尤其是老年病人，注射剂用于诊断胰岛素瘤。 为6H。 代谢:属短效降血糖药，由胃肠道吸收，2~3H达到血药浓度峰值，持效6~12H，T1/2 在肝脏中对位降解氧化为羧基或羟基衍生物而失活，由肾排出。因此肝、肾功能不良者忌用。 构效关系:磺酰脲类口服降血糖药物具有苯磺酰脲的基本结构，不同药物的苯环及脲基末端有不同取代基。这些取代基的不同导致药物的作用时间和强度存在差别，因此治疗范围、适用人群和服药次数、剂量都不相同。 甲苯磺丁脲 R= —CH，易氧化为—COOH和—CHOH失活，所以短效 132 妥拉磺脲 R= —CH，易氧化为—COOH失活，但中间体—OH和—O—CH有活性，所以作用时间延长 133 氯磺丙脲 R= —CL，不易氧化，不易代谢，所以T长 11/2 醋酸己脲 R= —CO—CH，被还原成仲醇，使降血糖作用增加2.5倍，作用时间延长。 13 格列本脲结构 51 化学名:N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，又名优降糖。 性质: 1、 正常条件下贮存比较稳定，对湿度敏感。 2、 可水解 合成: 可由邻羟基苯甲酸经氯化、甲基化、酰氯化后，与苯乙胺缩合，在经氯磺化，氨化，与环己基异氰酸酯缩合来制备。 格列本脲在甲醇或氯仿-甲醇(1:1)溶液中能转化成4-[2-(5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨)-乙基]-苯磺酰胺基-甲酸乙酯(?)。故2000版中国药典规定要对其和合成中间产物4-[2-(5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨)-乙基]-苯磺酰胺(?)进行检查。 52 作用: 作为第二代降血糖药物其比第一代吸收快，血浆蛋白结合率高，作用更强，毒性更低。如格列本脲的降糖作用相当于同等剂量甲苯磺酰脲的200倍，属高效降糖药。用于中、重度?型糖尿病人。 代谢: 大部分第二代磺酰脲类降血糖药的化学结构中，苯环上磺酰基的对位引入了较大的结构侧链，脲基末端都带有脂环或含氮脂环。这些药物的体内代谢方式主要为脂环的氧化羟基化而失活。 格列本脲的代谢产物仍有15,的活性，一半经胆汁从肠道排出，一半从肾排泄，所以肾功能不良者可导致低血糖，应慎用。 盐酸二甲双胍 结构: 化学名:1，1,二甲基双胍盐酸盐 性质: 1、 具有一般脂肪胺的强碱性，Pka为12.4，其盐酸盐的 1,水溶液的 PH为6.68，近中性。 2、 其水溶液呈氯化物的鉴别反应。 AgCL(白色沉淀) 本品，AgNO3 3、 本品水溶液，10,亚硝基铁氰化钠,铁氰化钾,10,NaOH，三分钟后溶液呈红色。(Rimini 试验)， 属脂肪族伯胺的专属反应。 作用: 1、 增加糖代谢利用，减少糖在肠道内的吸收，有利于降餐后血糖。 2、 抑制肝糖的生成，有利于控制空腹血糖。 3、 改善外周组织胰岛素与其受体的结合和结合后作用。 其成为肥胖伴胰岛素抵抗的?型糖尿病人的首选药物。 53 代谢: 短(1.5,2.8H),少在肝脏代谢，不于血浆蛋白结合，几乎全部以原形从尿排出。所以肾功能吸收快，T1/2 不良者禁用，老年人慎用。 合成: 本品可由氯化二甲基铵和双氰胺在130,150?加热0.5,2H缩和来制备。 2000版中国药典规定，要对双氰胺进行杂质检查。采用薄层色谱法，用10,亚硝基铁氰化钠,铁氰化钾,10,NaOH溶液显色。 反应中生成的二甲双胍可经历分子重排，分解产生二甲基胍和氰胺 第二节 利尿药 分类: -1、高效利尿药:抑制髓袢升支粗段的髓质部和皮质部对Na、CL的再吸收，干扰肾脏的稀释和浓缩功能，如呋赛米 -2、中效利尿药:抑制髓袢升支粗段的皮质部和远曲小管前端对Na、CL的再吸收，只影响肾脏的稀释功能，对浓缩功能无影响，如氢氯噻嗪。 3、低效利尿药:作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制剂和远曲小管后段和皮质集合管，干扰Na再吸收和K分泌的保钾利尿药，如乙酰唑胺。 呋塞米 结构: 化学名:2,[(2,呋喃甲基)氨基],5,(氨磺酰基),4,氨苯甲酸，又名速尿，利尿磺胺 其为一个多取代的苯甲酸类化合物，2位有呋喃甲氨基，4位有氯，5位有磺酰氨基。 54 性质: 1、 酸性 Pka,3.9 2、 其钠盐水溶液加入硫酸铜试液生成绿色沉淀。 3、 其醇溶液加入对,二甲氨基苯甲醛后 显红色。 代谢:约53.1,,58.8,以原药形式排泄，，17.8,,21.3,与葡萄糖醛酸结合，大约有1.9,代谢为5,磺酰氨基,4,氯,邻氨基苯甲酸。 -、HCO、HO的排出量增加，即产生利尿作作用磺酰胺类利尿药主要是抑制了肾脏碳酸酐酶活性，引起Na32 用。 本品主要用于急性左心衰、肺水肿、脑水肿、高血压及慢性肾功能不全等。 合成:用2，4,二氯苯甲酸与氯磺酸进行氯磺化，在用氨水氨解，最后与糠胺缩和得本品。 其他常见高效利尿药 依他尼酸、阿左塞米、希帕胺、布美他尼、莫唑胺、替尼酸、依托唑林 氢氯噻嗪 结构: 化学名:6,氯,3，4,二氢,2H,1，2，4,苯并噻二嗪,7,磺酰胺,1，1,二氢化物，又名双氢克尿噻。 性质: 55 1、 酸性:因磺酰胺基有吸电子效应，所以呈酸性，易溶于无机碱水溶液，难溶于酸性和中性水溶液。,3,3g/100ml和1.09,10g/100ml。 在胃液和肠液中溶解度分别为1.08,10 2、 室温下稳定，对热、对光都稳定。 3、 易水解生成芳香胺化合物，这个反应受温度和溶液PH值的影响，且水解后的芳香胺经重氮化反应后 和酚或芳胺发生偶合产生稳定的偶氮染料。 作用: -本品对碳酸酐酶抑制作用弱，主要是抑制髓袢升支粗段的皮质部和远曲小管前端对Na、CL和HO的再吸收2而发挥作用。临床用于慢性心功能不全、原发性高血压、尿崩症、高尿钙症及肾钙结石等。 合成: 本品是以间氯苯胺为原料进过氯磺化、氨化、在于等克分子的甲醛缩和，即得 构效: 56 乙酰唑胺 结构: 化学名:N,[5,(氨磺酰基),1，3，4,噻二唑,2,基]乙酰胺 性质: 1、 弱酸性，Pka7.2，因磺酰氨基得H离子能解离之故。 2、 可与重金属盐形成沉淀，如和IgNO试剂可生成白色沉淀;与CuSO试剂生成蓝绿色沉淀。 343、 与乙醇和硫酸共热 乙酸乙脂(有特殊香味) 合成: 作用: 抑制碳酸酐酶的能力是磺酰胺类药物的100倍，作用时间长达8,12h。主要用于治疗青光眼、脑水肿、与汞剂合用用于消除心力衰竭性水肿。 57 长时间使用碳酸酐酶抑制剂利尿药，将使尿液碱化，而体液酸性上升，以致酸中毒，这时碳酸酐酶抑制剂就失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡。所以其利尿作用有限。 螺内酯 结构 化学名:17β,羟基,3,氧,7α,(乙酰硫基),17α,孕甾,4,烯,21,羧酸,γ,内酯，又名安体舒通。 性质: 1、 空气中稳定，室温放置7天未见变色。 2、 本品加入浓硫酸，呈红色，并有硫化氢特殊气体的臭味。 3、 本品与异烟肼在甲酸中生成可溶性黄色产物。 4、 本品与羟胺盐酸盐，三氧化铁在甲酸中生成红色络合物。其降解产物坎利酮无此颜色反应。 代谢: 口服本品，有70,立即吸收，在肝中脱去乙酰巯基，生成坎利酮和坎利酮酸。坎利酮是活性代谢物，是醛固酮受体拮抗剂。 作用 本品是盐皮质激素(如醛固酮)受体拮抗剂，具有保钾排钠的作用，作用于远曲小管和集尿管产生利尿作用。其作用方式是与非活性构象形式的醛固酮受体键合，阻止受体向活性构象翻转，从而抑制了受体与醛固酮的结合而发挥作用。 合成: 以5,雄烯,3β，17β二醇为原料，经格氏反应引入羧基，选择性还原炔键为烯键，在经矿酸处理生成不饱和内酯，内酯中双键再次被还原。经沃氏氧化后，再次用DDQ氧化在6，7位引入双键生成，在和乙硫羟酸反应生成本品。 58 结构修饰: 其主要副作用是高血钾症，有时与氢氯噻嗪合用。还有抗雄激素和微弱的孕激素作用。 所以结构修饰的目的在于合成无其他性激素作用的特异性药物，在螺内酯的化学结构中1，2位引入双键后可降低对雄激素、孕激素受体的亲和性。 氨苯蝶啶 结构 化学名:2，4，7,三氨基,6,苯基蝶啶。 性质: 弱碱性，Pka 6.2 合成: 以氰乙酸乙酯为原料，经氨解得氰乙酰胺，在吡啶、二氯乙烷中与三氯氧磷进行消除反应，然后与硝酸胍在乙醇钠存在下环合生成2，4，6,三氨基嘧啶，再用亚硝酸钠在酸性条件下进行亚硝酸化，最后与苯乙腈环合得本品。 59 代谢: 口服后，30分钟起效，代谢产物仍有活性。 作用: 影响远曲小管得离子交换，抑制钠得重吸收和钾的排出，起到利尿作用。 以上两者都可看作是蝶啶得开环衍生物，所以都有保钾排钠得利尿作用。阿米洛利在作用时间、代谢、副作用方面都比氨苯蝶啶好。 第十一章 激素 Hormones 第一节 前列腺素 Prostaglandins 前列腺素(PG)是一类具有五元脂环带有二个侧链(上侧链7个碳原子，下侧链8个碳原子)的20个碳的酸。根据分子中五元脂环上取代基(主要是羟基及氧)的不同将PG分为A、B、C、D、E、F等类型，用PGA，PGB„.PGF表示。分子中侧链的双键数则标在E或F等的右下角，如上侧链和下侧链分别有一 或PGF，再根据9位的立体情况在命名时加上α、β在数字之后，如PGE。 个双键，则称为PGE221 已知PGE和PGF类衍生物可使子宫强烈收缩，可用于终止妊娠和催产。PGE、PGE和PGA能抑制胃12酸的分泌、保护胃壁细胞，可用于治疗胃溃疡、出血性胃炎及肠炎。PGE对血小板功能有多种生理作用，2 是当前抗血栓形成药物研究的重要对象。 60 在研究花生四烯酸生物合成及PG的衍生物代谢时发现，PG与导致炎症有关，血栓素A2侧是促使血小板凝聚形成血栓的原因。这一发现不但解释了非甾类抗炎药的作用机制，同时发现了Aspirine 作为预防血栓的新用途。常见的PGs类药物见课本表10,1。 米索前列醇 Misoprostol 类似物，在环戊烷母核上取代有C-9氧及C,11的α,羟基;与PGE1不同的 Misoprostol 是PGE1 是将C,15羟基位移至C-16，同时增加了C16甲基。天然PGE1因为通过血液流经肺和肝脏一次就失活80,，半衰期只有1分钟，主要原因是在15,羟基前列腺素脱氢酶的作用下，C,15的羟基被氧化成酮基而失活。甾进一步受?还原酶的作用使双键还原，再进行β及ω氧化成代谢产物从尿中排泄。 13 MIsoprostol 是为了防止PGE1在体内代谢快的现象而进行的结构改造，当C,15羟基位移到C,16之后，同时又引入了甲基，使该碳上的羟基因位阻增加，C,15没有了羟基不可能受酶的影响而氧化。不但毒性失活的时间变慢，作用时间延长而且可以口服，这是Misoprostol 的突出优点。 第二节 肽类激素 Peptide Hormones 常见的肽类激素见课本中表10,2。 第三节 甾体激素 Steroid hormones 甾体激素是一类四环脂烃化合物，具有环戊烷并多氢菲母核。按照药理作用可分为性激素和皮质激素;按照化学结构可分为雌甾烷类、雄甾烷类和孕甾烷类，其母体结构如下: 一(甾体雌激素 天然的雌激素有雌二醇(Estradiol)、雌酮(Estrone)及雌三醇(Estriol)。雌激素极具价值，用于治疗女性性功能疾病、更年期综合征、骨质疏松，作为口服避孕药以及对预防放射线、对脂质代谢都十分有利的作用。 雌二醇 Estradiol 61 ,8,10,10mol/L的浓度对靶器官即能表现出活性。因此以 Estradiol 有极强的生物活性，10 EStradiol 为先导化合物的结构改造的主要目的往往不是为了提高活性，而是为了使用方便，如为了能够口服，或能够长效，或其他的专一用途。 乙炔雌二醇(Ethinylestradiol)是一种口服有效的化合物。这是由于17-α位引入乙炔基后，在肝脏中17β-羟基的硫酸酯化受阻，在胃肠道也可抵御微生物的降解所致。现在已成为口服甾体避孕药中最常用的雌激素组分。 二(非甾体雌激素及抗雌激素 非甾体雌激素主要是二苯乙烯类化合物，抗雌激素主要是三苯乙烯类化合物。 己烯雌酚 Diethylstibestrol Diethylstibestrol 是人工合成的非甾体雌性激素。由于雌激素的药理活性的结构专一性相当差，复合雌激素结构活性的基本要求，不管是否含有甾核均有活性。反式的己烯雌酚分子构型与雌二醇相似，所以有相似的活性，而顺式己烯雌酚则无效。 枸橼酸他莫昔芬 Tamoxifen Citrate Tamoxifen 为三苯乙烯类化合物，以己烯雌酚为先导化合物发展出来的抗雌激素药物。广泛用于不育症和乳腺癌的治疗。 Tamoxifen 的代谢物中，代谢物B为活性代谢物，也是完全的雌激素拮抗剂，与雌激素受体的亲和力比他莫昔芬高，对人体乳腺癌的抑制作用是他莫昔芬的100倍，苯环上的羟基增加了药物与受体的亲和力。 氯米芬能选择性地对卵巢的雌激素受体具有亲和力，通过与受体竞争结合，阻断雌激素的负反馈，引起LH及FSH分泌，促进排卵，治疗不孕症成功率为20,80,。但是它对乳腺的雌激素受体只有很小的亲和力，因而治疗雌激素依赖性乳腺癌的效果不理想。Tamoxifen正好相反，它对卵巢雌激素受体的亲和力较小，而对乳腺中的雌激素受体具有较大的亲和力。 62 雷洛昔芬(Raloxifen)是近期发现的抗雌激素类化合物。乍一看，其化学结构与氯米芬有很大差异，但仔细分析，其结构仍可归入三苯乙烯类化合物。它对卵巢、乳腺雌激素受体均为拮抗作用，而特别有意义的是它对骨雌激素受体则产生激动作用，可用于治疗骨质疏松。 三(雄激素和蛋白质同化激素 雄激素具有雄性活性和蛋白质同化活性。对雄激素的化学结构修饰的结果导致得到一些雄性活性很弱，而蛋白质同化活性增强的新化合物。雄激素的结构专一性很强，对睾丸素的结构稍加变化，如19去甲基、A环取代、A环骈环等修饰，就可以使雄性活性降低及蛋白质同化活性增强。但要完全没有雄性活性是十分困难的，因此雄性活性仍是蛋白质同化激素的主要副作用。常见的雄激素及蛋白质同化激素见课本表10-6。 丙酸睾丸素 Testosterone propionate Testosterone 是天然雄性激素，口服后在胃肠道几乎不被吸收，将其制成丙酸酯后，其油溶液肌肉注射有长效作用，进入体内逐渐水解释放出Testosterone 而起作用。 对睾丸素进行结构修饰的目的主要为了使用方便和长效。睾丸素的17-α甲基衍生物口服吸收快，生物利用度好，又不易在肝脏内被破坏。甲基睾丸素(Methyltestosterone)为常用的口服雄激素，对肝脏的毒性是主要的副作用。 四(孕激素 黄体酮及17α-羟基黄体酮是天然的孕激素，它们与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征。目前孕激素主要与雌激素配伍用作口服避孕药，也用雌激素替补治疗中，作为抵消副作用的药物。 黄体酮 Progesterone 63 4-3-酮的C-21-甾体。从化学结构看 Progesterone 是最早发现的天然孕激素其化学结构为具有?4Progesterone与Testosterone 的甾核及?-3-酮是完全一样的，仅17β位前者是乙酰基后者是羟基。 药物代谢研究中发现，孕酮类化合物失活的主要途径是6位羟基化，16和17位氧化，或3，20位二酮被还原成二醇。因此结构修饰主要是在C6及C16位上进行，如用烷基、卤素、双键等进行取代，结果6是满意的。17α-乙酰氧基黄体酮的6α-甲基衍生物，即醋酸甲羟孕酮，?-6-甲基衍生物，即醋酸甲地孕6酮，及?-6-氯衍生物，即醋酸氯地孕酮都是强效口服孕激素，也是目前常用地孕激素药物。 炔诺酮 Norethisterone 有意思的是，在寻找口服孕激素的研究中，第一个成为口服有效药物的不是黄体酮衍生物，而是睾丸素的衍生物——炔孕酮，17α-位引入乙炔基后，雄激素活性减弱而显示出孕激素活性，且口服有效。 炔诺酮的化学结构可以从3各方面看:?可被看作是19去甲基雄甾烷(将17α-乙炔基作为取代基)，?或19去甲基孕甾烷(将17α-乙炔基作为母核的一部分)，?也可以看成雌甾烷(19位本来就没有甲基)。虽然炔孕酮的口服活性比黄体酮强15倍，但仍保留相当于1/10睾丸素的雄性活性，妇女使用中带来副作用。经进一步结构修饰，将分子中的19位甲基除去后，发现其口服孕激素活性比炔孕酮又增加了5倍，而雄激素活性只有睾丸素的1/20，治疗剂量已很少显示男性化副作用。这一成功大大推动了19-去甲睾酮类孕激素的研究，出现了许多新的口服避孕药。炔诺酮的17β-羟基醋酸酯及庚酸酯为炔诺酮的前药，由于在分子中引入了长链脂肪酸酯可以延效。 五(甾体避孕药 (此种分题方法有些混乱，因为前述的避孕药大部分为甾体避孕药，且下述的左炔诺孕酮为炔诺酮的衍生物。为了便于学习，只好按书上的编排。) 左炔诺孕酮 Levonorgestrel Levonorgestrel 的化学结构特点除了C-13是乙基取代外其他均与炔诺酮的化学结构完全相同，其孕激素活性比炔诺酮大。 六(抗孕激素 抗孕激素作用的靶部位是孕激素受体，目前主要用于抗早孕，也有些抗孕激素药物用于乳腺癌的治疗。 米非司酮 Mifepristone 64 Mifepristone的发明与抗雌激素药物的发现是有联系的，他莫昔芬及其它的抗雌激素化合物具有三苯乙烯基的结构，其结构中的双键不同碳上连接的2个苯环相当于甾体激素分子中的A环和D环，他莫昔芬中的第三个环所处位置相当于甾体母核中的β侧的C-11位，这种结构特点对抗激素作用极为重要。 米非司酮是孕激素拮抗剂，竞争性地作用于黄体酮受体和糖皮质激素受体而具有抗孕激素和抗皮质激素地作用。 七(肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素按其生理作用特点分为盐皮质激素(Mineralcorticoids)和糖皮质激素(Glucocorticoids)，前者主要调节机体水、盐代谢和维持电介质平衡，本身的临床用途不确切，其代谢拮抗物作为利尿剂在利尿药中介绍。后者主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育有密切关系，是一类重要药物。 糖皮质激素有极广泛的、效果非常明显的临床用途。糖皮质激素化学结构修饰的主要目的为如何将糖、盐两种活性分开，以减少副作用。 氢化可的松 Hydrocortisone 氢化可的松的化学结构可以看成是黄体酮的衍生物，是黄体酮的11β，17α，21,三羟基取代物。氢化可的松是皮质激素类药物的基本活性结构。通过构效关系的研究，找到了一些专一性号，副作用尽可能小的药物，取得满意的效果。 1. c-21位的修饰 氢化可的松分子中的3个羟基用常规方法进行酯化时，只有C-21羟基能被酯化，C-11羟基因C-10及C-18角甲基的位阻、C-17羟基因侧链的位阻均不能形成酯。所以氢化可的松只有C-21酯衍生物——醋酸氢化可的松，为氢化可的松的前药，作用双键延长及稳定性增加(C-20羰基的吸电子作用，C-21位羟基易氧化)。为了制成水溶液供注射用氢化可的松可制成琥珀酸酯钠或磷酸酯钠。C-21位的修饰不改变糖皮质激素的活性。 2. C-1的修饰 以醋酸氢化可的松位先导化合物，在A环1，2位引入双键得到醋酸氢化泼尼松(Hydroprednisone Acetate)，抗炎活性比氢化可的松大4倍，而钠潴留作用不变。 3. 有关C-6、C-9及C-17的修饰在下述醋酸地塞米松中介绍。 醋酸地塞米松 Dexamethasone Acetate 65 Dexamethasone Acetate 有明显地结构特点，在孕甾烷地母核上，几乎在可能被取代的位置上都引入了取代基。如C-1,2 及C4,5的双键，C-3的酮基，C-9的氟，C-11β、C-17α羟基及C-21羟基酯化，C-16甲基取代，本品为C-16α甲基(C-16β甲基取代为倍他米松)。 Dexamethasone Acetate是目前临床上已经使用的最强的糖皮质激素，而盐皮质激素活性副作用大为减弱。 66