药品不良反应聚集性事件的发现和风险控制

药品不良反应聚集性事件的发现和风险控制辽宁省药品审评查验中心耿凤英2022年11月30日免责声明本讲稿中涉及的观点和内容仅用本次培训使用，仅代 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 讲者本人，不代表讲者所属的任何机构和高级研修学院。版权说明本次培训中涉及和展示的所有课件，全部知识产权及其他相关权利均归属于高级研修学院所有。未经许可，任何主体不得以任何方式传播使用或以其他方式复制发布、发表，违者将依法追究责任。药品不良反应聚集性事件监测处置——田春华《药品不良反应监测工作概况及药物警戒配套技术文件制修订进展》课件20221024主要内容明确术语及我国法规性文件的要求药品安全性风险的识别和评估（持有人、监管/监测机构、医疗机构）回顾历史药害事件风险控制措施和应急处置明确术语及我国法规性文件的要求基于药品安全性特征开展药物警戒活动基于数据和信息开展信号检测应急管理是公共安全的坚固防线。应急管理的最高境界是无急可应、有急能应。——吕志奎.构建适应国家治理现代化的应急管理新体制药品不良反应监测预警信号药品安全性风险药品不良反应聚集性事件药害事件疑似不良反应国家建立药物警戒 制度 关于办公室下班关闭电源制度矿山事故隐患举报和奖励制度制度下载人事管理制度doc盘点制度下载 ，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。《药品管理法》第十二条，第八十一条药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。《药品不良反应报告和监测管理办法》（81号令）疑似药品不良反应信息包括来源于自发报告、上市后相关研究及其他有组织的数据收集项目、学术文献和相关网站等涉及的信息。《药物警戒质量管理规范》《GVP》第三十二条信号是指来自一个或多个来源的，提示药品与事件之间可能存在新的关联性或已知关联性出现变化，且有必要开展进一步评估的信息。《药物警戒质量管理规范》（GVP）药品不良反应聚集性事件是指同一批号（或相邻批号）的同一药品在短期内集中出现多例临床表现相似的疑似不良反应，呈现聚集性特点，且怀疑与质量相关或可能存在其他安全风险的事件。《药物警戒质量管理规范》（GVP）药品群体不良事件是指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。同一药品：指同一生产企业生产的同一药品名称、同一剂型、同一规格的药品。《药品不良反应报告和监测管理办法》（81号令）已识别风险（identifiedrisk）有充分的证据表明与关注药品有关的风险。《药物警戒质量管理规范》（GVP）重要风险（importantrisk）可能会影响产品的获益-风险平衡，或者对公众健康产生不利影响的风险。（可能包含在禁忌、警告和注意事项中的）ICHE2C（R2）/E2F潜在风险（potentialrisk）有依据怀疑与关注药品有关，但这种相关性尚未得到证实的风险。《药物警戒质量管理规范》（GVP）我国落实药物警戒制度的法规性文件2021年5月10日，国务院办公厅印发《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》（国办发〔2021〕16号）（十二）完善应急管理体系。完善各级人民政府药品安全事件应急预案，健全应急管理机制。强化应对突发重特大公共卫生事件中检验检测、体系核查、审评审批、监测评价等工作的统一指挥与协调。加强国家药监局安全应急演练中心建设，开展常态化药品安全应急演练，提高各级负责药品监管机构的应急处置能力。建立国家参考品原料样本应急调用机制，有效维护应急检验设备设施，强化应急关键技术研发。http://www.gov.cn/zhengce/content/2021-05/10/content_5605628.htm我国落实药物警戒制度的法规性文件2021年12月30日，《“十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划》主要任务（七）加强技术支撑能力建设3.建立健全药物警戒体系。健全国家药物警戒制度，落实药品上市许可持有人警戒主体责任。……提升各级不良反应监测评价能力……贯彻落实药物警戒质量管理规范，推进建设药品不良反应……监测哨点，加强对药品不良反应聚集性事件的分析、研判、处置，持续推进上市后药品安全监测评价技术的研究与应用。积极探索开展主动监测工作。主要任务（十）加强应急体系和能力建设3.培养提升应急处置能力。加强国家药品安全应急能力建设，强化“全员应急”意识，将应急管理作为药品监管干部教育培训的重点内容。建立药品安全应急演练案例库，加强各级应急能力培训和实战演练，提高应急处置能力。https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjzh/20211230192314164.html监测识别评估控制监测活动是指收集和上报与药品有关的安全性信息，是药品风险管理的基础，包括被动监测（自发报告）和主动监测两类方式。持有人作为药物警戒工作的责任主体，应对主动收集相关信息并按个例报告的要求及时上报，以促进提高监测数据的总体质量。识别活动是辨析药品风险信号的环节，是药品风险管理的起点。药物安全信号是指通过一个或多个途径（包括临床观察和试验）获取的表明某种干预治疗和某个事件或某组相关事件之间可能存在新的因果相关性，或揭示已知相关性新方面的不良或有益信息（CIOMS）。评估活动旨在确认药品与信号之间的关联性并对信号紧急程度进行判断，是药品风险管理的重要环节。持有人应重点关注：新的且严重不良反应报告数量异常增长或者出现批号聚集性趋势等……持有人可通过病例系列回顾或开展上市后研究等，确认风险信号或研究发生机制和影响因素，并持续评估药品的风险与获益。控制环节是指采取一定措施控制药品风险、减少药品伤害，是药品风险管理的核心。修订说明书提示患者和医护人员安全性信息主动制定风险管理 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 ……孙骏，王佳域，柳鹏程等.我国药品上市许可持有人药物警戒职责分析[J].中国药物警戒.2020,17(10)681-687药品安全性风险的识别和评估《我国建立药物警戒制度的初步思考》药品监管工作的核心理念是“风险管理、全程管控、社会共治”。从风险管理看，风险是药品的基本属性，风险管理贯穿药品上市全过程。药物警戒聚焦药品安全性风险，开展安全性风险监测和评估，采取风险控制措施以实现最佳风险效益比，达到保障患者用药安全的目的。从全程管控角度看，药物警戒是全生命周期概念，从药品审批到撤市，药物警戒贯穿始终。从社会共治方面看，药物警戒涉及对象有药品上市许可持有人、生产企业、经营企业、医疗机构、监管部门、研究单位、患者等，需要社会各界的共同参与。——袁林,高燕,路长飞.我国建立药物警戒制度的初步思考[J].中国药物警戒.2020,17(11)749-752第十二条国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。全生命周期共12章155条，2019年12月1日起施行。药物警戒活动是指对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制的活动。——国家药监局关于发布《药物警戒质量管理规范》（GVP）的公告(2021年第65号)药品不良反应监测（ADR）监测与评价/监测评价药物警戒（PV）药品不良反应及其他与用药有关的有害反应药品风险一类风险：药品本身的风险（天然风险）—ADR二类风险：生产、流通、使用（人为风险）—药害事件三类风险：社会风险--舆论风险谁能发现药品安全性风险？持有人监管机构医疗机构国家中心数据利用工作模式——田春华《药品不良反应监测工作概况及药物警戒配套技术文件制修订进展》课件20221024持有人落实药物警戒主体责任——田春华《药品不良反应监测工作概况及药物警戒配套技术文件制修订进展》课件20221024基于数据和信息开展信号检测监管/监测机构监测系统：事发地本省的数据（2004年至今）预警平台：事发地本省预警信号共享预警平台：全国预警信号直报系统：本省持有人自主报告数据和国家反馈数据重新提交（2019年至今）各类文献……持有人临床前数据同类药物安全性数据自主收集途径获得的数据国家反馈全国发生的本企业数据加强监测收集的数据其他国家监管措施媒体资料……信号评估发现可疑信号分析、评价、确认信号控制、干预药品安全性评价不良反应相似？预期？否是否是品种扩大检索快速增长？忽略同批号查询重复报告同一病例不同单位多次报告其他情况（报告质量）伪信号？关注？忽略关注事件否是否忽略新收到预警信号忽略其他需关注事件其他死亡病例品种扩大检索是否是人工判断四、持有人应当加强不良反应监测数据的分析评价。持有人应当及时对发现或者获知的个例药品不良反应进行评价，定期对药品不良反应监测数据、临床研究、文献等资料进行评价；发现新的且严重不良反应、报告数量异常增长或者出现批号聚集性趋势等，应当予以重点关注；定期全面评价药品的安全性，识别药品潜在风险，研究风险发生机制和原因，主动开展上市后研究，持续评估药品的风险与获益。　　持有人应当汇总年度情况，包括企业年度药品不良反应监测体系运行情况、不良反应报告情况、风险识别与控制情况、上市后研究情况等信息，并于每年3月31日前向省级药品不良反应监测机构提交上一年度总结报告。此外，持有人应当按规定要求做好药品定期安全性更新报告的撰写及上报工作。国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告（2018年第66号）持有人上市后药物警戒活动与风险持续性评估持有人《GVP》第四条持有人和申办者应当基于药品安全性特征开展药物警戒活动，最大限度地降低药品安全风险，保护和促进公众健康。个例安全报告（ICSR：IndividualCaseSafetyReport）台账、档案定期安全性更新报告（PSUR：PeriodicSafetyUpdateReports）品种统计表建立数据库分析与评价风险控制措施建立持有品种档案建立核心数据库持有人《GVP》第五十八条持有人在开展信号检测时，应当重点关注以下信号：（一）药品说明书中未提及的药品不良反应，特别是严重的药品不良反应；（二）药品说明书中已提及的药品不良反应，但发生频率、严重程度等明显增加的；（三）疑似新的药品与药品、药品与器械、药品与食品间相互作用导致的药品不良反应；（四）疑似新的特殊人群用药或已知特殊人群用药的变化；（五）疑似不良反应呈现聚集性特点，不能排除与药品质量存在相关性的。重点关注建立工作规程、制定规则、规定各部门职责，做好信号检测记录保存调查资料档案、药品安全委员会 会议记录 幼儿园家长会会议记录关于溺水关于讨论某某为党代表会议记录会议记录格式doc会议记录表格下载机关保密工作会议记录 等https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/yjjsh/ypblfytb/20110610120001416.htmlhttps://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ypshmshxdgg/20140422141301233.html药品不良反应监测预警信号国家药品不良反应监测中心制定的省级监测机构的技术要求。《关于印发<药品不良反应监测预警信号审核技术规范>的通知》（监测与评价化〔2020〕268号）药品不良反应聚集性事件国家药监局制定的省级药监部门、监测机构的工作要求。《国家药监局关于印发药品不良反应聚集性事件监测处置工作程序的通知》（国药监药管〔2020〕11号）监管/监测机构药品不良反应聚集性事件包括但不限于以下情形：（一）国家药品不良反应监测系统预警管理功能平台监测的特征表现为同一药品上市许可持有人同一批号（或相邻批号）的同一药品在短期内集中出现多例临床表现相似的药品不良反应/事件，呈现聚集性特点，且怀疑与质量相关的事件。（二）药品不良反应监测机构通过常规监测发现短期内同一品种（尤其是上市五年内的新药）严重不良反应/事件异常增多，呈现异常聚集性趋势，且可能存在安全风险的事件。国家药监局关于印发《药品不良反应聚集性事件监测处置工作程序》的通知（国药监药管〔2020〕11号）监管/监测机构监管/监测机构本省持有人的品种，尤其是创新药；集采品种……数据变化趋势分析：如某个品种数据量快速增长、严重不良反应比例异常增长、出现同批次产品相同非预期不良反应等……1.短时间内同品种同批次药品，多例集中上报，不良反应表现为下列情形之一的：寒战、寒颤、发热，心悸、呼吸困难，过敏或过敏反应、休克等；2.非预期不良反应，经同批号数据检索报告数量较多或文献查阅分析需要关注的；3.预期不良反应，但同批号数据库内查询或相近批号查询发现有短时间内快速增长趋势的；4.相似不良反应表现的多个病例中有死亡病例的。重点关注医疗机构1.及时上报ICSR，保证报告信息真实、完整、准确、及时，2.提高敏感性，发现可疑药品安全性信号，及时停药，3.积极救治患者，积极配合开展调查4.临床研究基地，上市后研究数据收集5.临床用药共识6.临床专家评价7.落实国家各项管理要求，关注药品安全性信息，提高合理用药水平医疗活动的主要场所救治的主要单位报告主渠道预警信号的总体分析产品质量问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 临床使用中存在问题报告资料不准确一例病例多次重复报告药品已知常见不良反应组合的报告虚假报告的情况涉及不良反应是否为该药的已知不良反应（是否预期）是否按照药品说明书用法用量和适应症使用（是否不合理用药）信号涉及不良反应病例的数量和单位（是否人为操作）涉及批号与相邻批号不良反应发生情况的比较（是否批号集中）不良反应真实发生情况、医疗器械等使用情况（其他因素）事发医疗机构采取的措施（临床的判断）……不能排除药品质量问题，（持有人、监测机构）应当报告省级药品监管部门。预警信号的分析要点排除伪信号筛选关注信号信息调查核实可疑质量问题药品检验因果分析：药品质量事件非预期不良反应偶合事件医疗差错不合理用药突发事件药品质量问题非预期严重药品不良反应预警信号的处理流程初步审核核实调查分析判断后续处理回顾历史药害事件——以史为鉴，储备能力。鱼腥草事件刺五加事件丹参注射液小败毒膏案肝素钠事件具体内容略……三项工作的结合预警平台风险控制措施药品风险干预措施责任主体调查发现识别分析评估控制干预《药品不良反应报告和监测管理办法》（81号令）第十七条　药品生产、经营企业和医疗机构应当配合药品监督管理部门、卫生行政部门和药品不良反应监测机构对药品不良反应或者群体不良事件的调查，并提供调查所需的资料。第二十九条　药品生产企业获知药品群体不良事件后应当立即开展调查，详细了解药品群体不良事件的发生、药品使用、患者诊治以及药品生产、储存、流通、既往类似不良事件等情况，在7日内完成调查报告，报所在地省级药品监督管理部门和药品不良反应监测机构；同时迅速开展自查，分析事件发生的原因，必要时应当暂停生产、销售、使用和召回相关药品，并报所在地省级药品监督管理部门。个例报告工作要求（81号令）死亡病例调查报告15日报省中心（22条）基本信息、药品使用情况、不良反应发生及诊治情况等+对该批号怀疑药品的生产过程、质量控制过程及不良反应情况进行调查和分析，对该不良事件与公司产品的关联性进行分析。网络直报逐级评价死亡病例调查报告15工作日（24条）报同级药监、卫生行政部门；报上一级监测机构基本信息、药品使用情况、不良反应发生及诊治情况等持有人NMPA/NHC第六十一条持有人获知或发现同一批号（或相邻批号）的同一药品在短期内集中出现多例临床表现相似的疑似不良反应，呈现聚集性特点的，应当及时开展病例分析和情况调查。第八十九条持有人发现或获知药品不良反应聚集性事件的，应当立即组织开展调查和处置，必要时应当采取有效的风险控制措施，并将相关情况向所在地省级药品监督管理部门报告。有重要进展应当跟踪报告，采取暂停生产、销售及召回产品等风险控制措施的应当立即报告。委托生产的，持有人应当同时向生产企业所在地省级药品监督管理部门报告。《药物警戒质量管理规范》持有人调查应考虑的风险环节生产环节产品质量方面：物料变化、工艺变化、设备变化、环境变化、共线污染、检验方法、……流通环节运输、储存、经营……使用环节机构和人员资质、药品贮存、医生合理用药方面……药品配置环节、合并用药情况、涉及患者人群情况……风险评估影响因素《GVP》第63条可能引起药品安全风险、增加风险发生频率或严重程度的原因或影响因素：风险特征《GVP》第64条风险类型《GVP》第65条风险措施《GVP》第66条已识别风险频率严重程度可预防性可控性对患者或公众健康的影响范围风险证据的强度和局限性等潜在风险重要风险（优先评估）如患者的生理特征基础疾病并用药品或药物的溶媒储存条件使用方式根据风险评估结果，对已识别风险、潜在风险等采取适当的风险管理措施。风险发生机制47第八十条药品上市许可持有人应当开展药品上市后不良反应监测，主动收集、跟踪分析疑似药品不良反应信息，对已识别风险的药品及时采取风险控制措施。第八十二条　药品存在质量问题或者其他安全隐患的，药品上市许可持有人应当立即停止销售，告知相关药品经营企业和医疗机构停止销售和使用，召回已销售的药品，及时公开召回信息，必要时应当立即停止生产，并将药品召回和处理情况向省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生健康主管部门报告。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应当配合。药品上市许可持有人依法应当召回药品而未召回的，省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门应当责令其召回。《药品管理法》《药物警戒质量管理规范》第八十七条对于已识别的安全风险，持有人应当综合考虑药品风险特征、药品的可替代性、社会经济因素等，采取适宜的风险控制措施。常规风险控制措施包括修订药品说明书、标签、包装，改变药品包装规格，改变药品管理状态等。特殊风险控制措施包括开展医务人员和患者的沟通和教育、药品使用环节的限制、患者登记等。需要紧急控制的，可采取暂停药品生产、销售及召回产品等措施。当评估认为药品风险大于获益的，持有人应当主动申请注销药品注册证书。药品风险干预措施分类及应用根据干预效果分类1.信息干预措施（应用最广泛）①修改药品说明书②制定患者用药指南③发送致医务人员的信④政府发布安全信息⑤对医生的教育计划不严重、可控性好，且通过教育手段能达到控制目的风险用药人群窄、风险需要专业人员来鉴别和诊疗的2.行为干预措施（略带强制性）①登记注册②签署知情同意书（限制患者行为）③提供实验室检验证明④提供药品可获得证明（限制药品销售、分发者的行为）⑤限制处方剂量及禁止续配⑥药品不良反应监测较为严重但可控的风险3.市场干预措施（包括企业自主干预和行政干预）①召回②撤市③中止或撤销上市许可④特殊供应风险严重且可控性不好的药品一般来说，风险干预措施的选择依据药品风险的性质、大小、可控性和用药人群、用药状态等来确定。对于用药人群广、以自我药疗为主的药品风险，各种信息干预措施可以综合应用。持有人药品安全委员会负责重大风险研判、重大或紧急药品事件处置、风险控制决策以及其他与药物警戒有关的重大事项。《GVP》第二十条“模拟召回”建议增加：发现风险和识别风险的内容1.事件相关信息（1）真实性；（2）准确性：持有人信息、药品信息、批号（3）完整性：ADR描述、ADR名称、ADR结果等（4）其他内容：该批号使用人群、发生类似ADR的数量、严重数量，计算发生率；其他企业或其他批号品种的相似ADR的情况；两者之间比较有无明显差异；分析合并用药和使用器械的情况。2.可疑质量问题：药品检验3.后续跟踪调查调查核实监管/监测机构1.当预警信号核实后为突发事件时，应根据“关于印发药品和医疗器械安全突发事件应急预案（试行）的通知（国食药监办[2011]370号）”开展相关工作。2.预警信号经确定是药品质量问题的，省级中心及时报告国家中心，同时报告省级药品监督管理部门采取措施；国家中心及时报告国家药品监督管理局。3.检查检验未见异常情况，但暂时无法找到信号产生原因的，持有人应继续排查原因，原因未查明之前不得销售使用；检验合格但非标准检验出现阳性结果，督促持有人采取提升内控标准等措施。4.预警信号经确定为新的（非预期）严重药品不良反应的，国家中心和省级中心组织开展药品安全性评价，国家药监局根据评价结果修订说明书。5.属于不合理用药导致的聚集性信号应当通报同级卫生健康主管部门，持有人应当采取特殊风险控制措施（开展医务人员和患者的沟通和教育）。后续处理监管/监测机构药品安全性评价=======风险及建议1.产品基本情况：一般情况、持有人情况、成份、功能主治、PSUR情况（是否在产）2.监测数据情况（SMO狭义搜索）（国内、UMC）严重、死亡、比较突出的安全性问题关键数据：报告来源（地区、单位）、报告时间、患者情况（性别、年龄、原患疾病、过敏史等）、用药情况、不良反应情况3.现行说明书情况：不良反应及其他安全性信息4.文献情况（来源、发表时间、不良反应方面、其他）和安全性信息分析5.产品监管措施分析6.专家咨询/医疗机构调研/临床应用专家共识7.CDE一致性评价已通过品种（化药）信息公开https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ypshmshxdgg/20170705171401817.htmlhttps://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ypshmshxdgg/20210323110517152.html总结持有人建立持有品种档案持有人建立药品安全性数据库提升药物警戒人员的药物警戒工作水平提升风险识别能力加强沟通和协调（内部、外部）早发现、早报告、早处置新修订的《药品管理法》“四个最严”落到实处，即：最严谨的标准最严格的监管最严厉的处罚最严肃的问责总结建立以科学为基础的风险识别方法数据的统计、分析和对比迅速采取干预措施防止风险扩大初始阶段：首先控制风险来源，及时召回产品向公众发布信息，引起注意；向医护人员发布用药指导，控制相关产品使用；对不良事件密切监测风险回顾是堵住漏洞的关键防止再次发生，风险回顾至关重要包括制定风险管理指南、开展针对性教育及宣传计划、修改药品说明书、药物的有条件使用等风险沟通保证信息传递的及时化、透明化风险沟通贯穿于风险管理的全过程。在风险识别、干预、回顾等不同阶段，针对不同主体发布信息，减少或避免风险的危害。监测信息的利用保障公众用药安全和合法权益。监管/监测机构及时发现快速处置医疗卫生机构防止药害事件蔓延促进临床合理用药药品上市许可持有人修改和完善药品说明书改进生产工艺提高产品质量欢迎批评指正