LAMA LABA在慢阻肺稳定期临床应用进展

LAMA+LABA在慢阻肺稳定期的临床应用进展*上海交通大学附属第一人民医院周新*减轻症状降低风险稳定期慢阻肺管理的目标*AccordingtoCOPD2007,COPDtreatmenthasthegoalasabove.Mostpatientsseedoctorsaimingtorelievesymptoms,whichcanbeachievedinshorttermbypharmacologicaltherapy.Beyondthis,basedonthenatureofCOPD,thelongtermsuccessviamedicationshouldbe“impactingclinicalcourse”andthenpreventdiseaseprogression.Butuptonow,thereisnoexistingmedicationsproventobeabletoslowthelung-functiondecline(embodiedbyFEV1declinerate)thatisthehallmarkofCOPD.根据2007年GOLD指南，COPD的治疗具有以上目标。绝大数病人去看医生是因为要缓解症状，以达到短期的疗效。但对于COPD疾病进程来说，改变疾病进程的长期疗效也很重要，但目前为止，没有任何药物能直接逆转COPD疾病进程。*慢阻肺药物治疗的总体观点*慢阻肺稳定期药物治疗* 患者 推荐首选 备选 其他可选 A SAMA或SABA LAMA或LABA或SABA+SAMA 茶碱 B LAMA或LABA LAMA+LABA SABA+/SAMA茶碱 C LAMA或ICS+LABA LAMA+LABA或LAMA+PDE4抑制剂或LABA+PDE4抑制剂 SABA+/SAMA茶碱 D LAMA和/或ICS+LABA ICS+LABA+LAMA或ICS+LABA+PDE4抑制剂或LAMA+LABA或LAMA+PDE4抑制剂 羧甲司坦N-已酰半胱氨酸SABA+/SAMA茶碱根据患者的症状评估和急性加重评估，根据评估的结果选择适当的药物治疗。A组：患者症状少，低风险。特别的证据提示，患者FEV1预计值>80%（GOLD1）时，药物治疗效果不明显。然而，A组患者可在有呼吸困难症状时用药，首选短效支扩药，备选联合使用短效支扩药或长效支扩药。B组：症状多，但急性加重风险较低，在个体化治疗中，对于症状较重患者，首选长效支气管扩张剂。备选 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ：LAMA+LABAC组：症状少，但急性加重风险较高，首选LAMA或ICS+LABA，被选为长效支气管扩张剂+PDE4抑制剂。D组：症状多，且伴有急性加重高风险，首选与C组相同，因为减少急性加重是最重要的治疗目标。第二选择是联合应用ICS+LABA+LAMA,若有慢支，可加用磷酸二酯酶峰抑制剂作首选。备选方案：若长效支扩药，可用茶碱或羧甲司坦。*主要内容5一LAMA+LABA联用的理论基础二LAMA+LABA联用的临床研究三LAMA+LABA临床使用建议*药理机制：LAMA+LABA协同增效 两种药物相互作用机制可能基于以下： 交感神经和副交感神经的支气管扩张作用旁路相互独立 β2受体与M胆碱受体在大小气道中的分布不同 两种受体之间存在相互作用：阻断M胆碱受体可能增强β2受体的活化*PulmonaryPharmacology&Therapeutics23(2010)257-2671.虽然抗胆碱能药物与β2受体激动剂通过不同的药理机制发挥支气管扩张作用，但研究发现，两种药物之间存在非常奇特的相互作用。2.一方面，LAMA主要作用于副交感神经，晚上活动占优势；而LABA主要作用于交感神经，白天活动占优势。因此，两者的联合使得神经支配的支气管扩张作用旁路相互独立又互补。3.另一方面，M胆碱受体主要分布在大气道，而β2受体主分布在小气道，这就使得两个药物的联合具有更全面的作用，可最大化的扩张支气管从而改善气道阻塞的症状。4.更为重要的是，两种受体之间存在相互作用，阻断M胆碱受体可增强β2受体的活化。5.因此LABA与LAMA联合，从药理机制来说具有协同增效的作用。*LAMAvs.LABA受体分布不同，作用机制和强度各不相同* β2受体激动剂 抗胆碱能药物 受体分布 β2受体在呼吸系统中的分布十分广泛，不仅在气道平滑肌中存在，还在气道上皮、血管及内皮、肺泡II型细胞、肺组织内胆碱神经、感觉神经等均有分布。 人类M受体，尤其是M3受体在大气道分布较多。 作用机制 激活β2受体后，可松弛气道平滑肌，增强纤毛运动，增加粘液细胞分泌，减少乙酰胆碱释放，抑制炎症介质释放等多重效应。 M受体分为M1，M2，M3三种受体：阻断M1受体时，具有较弱的气道松弛作用阻断M2受体时，使胆碱能神经节纤维释放乙酰胆碱增加，气道收缩加剧阻断M3受体时，抑制胆碱能神经节纤维释放乙酰胆碱，使平滑肌松弛噻托溴铵选择性作用于M3受体。 作用强度 有效扩张各级气道，并具有多重作用。 主要松弛大气道。*临床研究：LAMA+LABA相加作用（噻托溴铵+茚达特罗）Renardetal.RespiratoryResearch2011,12:54加大单药LABA剂量并不能进一步改善FEV1，而联用LAMA或LABA，无论是当天或是7天之后都更加有效不同患者对不同支气管舒张剂反应不同。同一患者在不同时间对同一支气管舒张剂反应不同LAMA/LABA对支气管平滑肌有协同作用Thorax2010;65:1086-1091*Renardetal.RespiratoryResearch2011,12:541.此外，现有的临床研究也证实了LABA+LAMA具有增效的作用。2.研究显示，无论胆碱受体阻滞剂或β受体兴奋剂在低剂量时呈现剂量效应相关关系，但在较高剂量时则曲线变平，效应并不随剂量增加而增加。3.此外研究还显示，加大单药LABA剂量并不能进一步改善FEV1，而联用LAMA/LABA，无论是当天或是7天之后都更加有效。4.因此，从临床研究上来看，LABA+LAMA是具有增效的作用*GOLD2016关于LAMA+LABA的论述*临床研究LAMA/LABAvsLAMAvsLABAAdvTher(2015)32:523–536*AdvTher(2015)32:523–536临床研究LAMA/LABAvsLAMAvsLABALAMA/LABA联用，对于GOLD2级或GOLD3、4级的慢阻肺患者，FEV1改善均显著优于LAMA或LABA单用。*AdvTher(2015)32:523–536临床研究LAMA/LABAvsLAMALAMA/LABA（噻托溴铵/福莫特罗）较单用LAMA改善深吸气量作用更强，作用时间持续约24小时。LAMA/LABA每日一次，与每日两次作用相当。*PrimCareRespirJ2012;21(1):101-108芜地溴铵/维兰特罗：第三阶段研究*Donohueetal.RespirRes2014;15:78OPTIMO研究GOLD2016更新治疗策略中，新增加引用一篇发表于2014年RespirMed上的文献（OPTIMO研究）* 研究对象：914例COPD患者。研究分组：：ICS持续使用组和ICS撤退组。 入选 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ：40岁以上，FEV1＞50%预计值，年急性加重次数少于两次 疗效指标：FEV1值，急性加重，CAT评分，并发症。随访时间：6个月*OPTIMO研究 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 和结论方法：这是一项真实世界研究。914例接受支气管舒张剂和ICS维持治疗、FEV1>50%且急性加重次数<2次/年的慢阻肺患者，随访6个月。其中59%患者继续ICS治疗；而41%患者撤除ICS，继续接受两种长效支气管舒张剂规律治疗观察指标：研究开始和6个月观察期结束时，评估FEV1、CAT和急性加重发生情况结果：两组患者在基线和随访6个月时的FEV1、CAT和急性加重发生情况相似结论：在急性加重低度风险的慢阻肺患者中，撤除ICS而继续保留两种长效支气管舒张剂（LAMA+LABA）维持治疗是安全的（27%患者撤激素后继续使用LAMA+LABA）*研究人数：103386例研究性质：回顾性病例对照研究患者特征：年龄大于55岁COPD患者，1990年至2005年使用ICS治疗，至少使用一种呼吸系统药物如β2受体激动剂，茶碱，异丙托溴铵或噻托溴铵和ICS，服药1年以上且1年内曾发生肺炎或至少在两个不同日期内发生肺炎SamySuissa,etal.Cheat,2015;148(5):1177-1183ICS撤退与肺炎发生风险率的研究**ICS撤退后肺炎发生风险下降37%严重肺炎发生风险下降37%，与ICS的停用相关（RR=0.63，95%CI，0.60-0.66）19肺炎发生风险降低迅速，从第一个月的20%到第四个月的50%SamySuissa,etal.Cheat,2015;148(5):1177-1183氟替卡松相关严重肺炎风险降低更多（RR=0.58，95%CI，0.54-0.61）布地奈德相关严重肺炎风险降低更少（RR=0.87，95%CI，0.78-0.97）SamySuissa,etal.Cheat,2015;148(5):1177-1183ICS的停用与严重肺炎的发生风险降低相关，尤其是氟替卡松20SamySuissa,etal.Cheat,2015;148(5):1177-1183OPITMO研究试验设计*LAMA+LABA较ICS/LABA肺炎发生率更低Respirology(2015)20,1153–1159*一项系统回顾性荟萃分析，旨在了解慢阻肺稳定期治疗中，LABA+LAMA与ICS/LABA的疗效和安全性。回顾性研究共分析4项随机对照临床试验，纳入2666例(LABA+LAMA1332例；ICS/LABA1334例）名40岁以上的慢阻肺稳定期患者，分析得出LABA+LAMA肺炎发生率更低（P=0.005）且无异质性（OR=0.28，95%CI:0.12–0.68.I2=0%）*LAMA+LABA联用的临床依据小结多项临床研究证实：LAMA+LABA较单一支扩剂更好改善肺功能；在改善患者健康状况，减少急性加重发生率以及在改善肺功能方面优于ICS/LABA。对于低风险慢阻肺稳定期患者可撤除激素，继续长期使用单一支扩剂（LAMA或LABA)，维持疗效；对于重度及以上患者（FEV1<50%)三药联合撤激素后，LAMA+LABA未增加急性加重风险ICS的停用与严重肺炎的发生风险降低相关，荟萃分析也证实LAMA+LABA较ICS/LABA肺炎发生率更低*2016,5,30*茚达特罗-格隆溴铵组和沙美特罗-氟替卡松组在所有急性加重（轻、中及重度）率比比较茚达特罗-格隆溴铵组1680例患者，沙美特罗-氟替卡松组1682例患者，研究表明在降低COPD所有急性加重的年发生率上，茚达特罗-格隆溴铵组不仅不劣于且优于沙美特罗-氟替卡松组，降低11%(3.59vs.4.03;rateratio,0.89;95%confidenceinterval[CI],0.83to0.96;P=0.003)*茚达特罗-格隆溴铵组和沙美特罗-氟替卡松组在第一次急性加重（所有程度，中重度及重度）的风险比比较茚达特罗-格隆溴铵组第一次急性加重的发生时间优于沙美特罗-氟替卡松组(71天[95%CI,60to82]vs.51天[95%CI,46to57]，风险比0.84[95%CI,0.78to0.91],意味风险降低16%;P<0.001).茚达特罗-格隆溴铵组年发生中重度急性加重的风险更低(0.98vs.1.19;率比,0.83;95%CI,0.75to0.91;P<0.001),且首次中重度加重发生的间隔时间更长。(风险比,0.78;95%CI,0.70to0.86;P<0.001),在首次重度加重发生的间隔时间亦更长。(风险比,0.81;95%CI,0.66to1.00;P=0.046).*茚达特罗-格隆溴铵组和沙美特罗-氟替卡松组安全性比较两组不良事件和死亡无统计学意义差别，茚达特罗-格隆溴铵组肺炎发生率为3.2%而沙美特罗-氟替卡松组为4.8%(P=0.02).*2015,10*研究性质：荟萃分析患者特征：慢阻肺患者药物使用：LAMA+LABA或LABA+ICS观察指标：肺功能，TDI值，急性加重率，肺炎发生率，副反应，全因死亡率，SGRQ值研究方法*1、FEV1谷值：分析7项随机临床试验中4648例可知，与LABA+ICS相比，LAMA+LABA升高了76mL，大于最小临床差异值50mL；meta分析显示具有中度异质性（I2=68%），具有药物差异的亚组间分析显示其具有很强的异质性（I2=87.8%），亚组内几乎无异质性，证明异质性是药物差异导致研究结果-meta分析*2、SGRQ值：分析5项随机对照试验中3382例可知，与LABA+ICS相比，LAMA+LABA降低了1.54（I2=75%），但无临床统计学意义研究结果-meta分析*3、TDI值：分析4项随机对照试验中2666例可知，与LABA+ICS相比，LAMA+LABA提高了0.38（I2=49%），但无临床统计学意义研究结果-meta分析*4、副反应：分析7项随机对照试验中4648例可知，不良反应相近（OR=0.90，I2=0%）；分析8项随机对照试验中4691例可知，严重不良反应相近（OR=0.84，I2=22%）；分析6项随机对照试验中3425例可知，因不良反应引起的中止率相近（OR=0.76，I2=0%）研究结果-meta分析*5、急性加重：分析4项随机对照试验中2529例可知，LAMA+LABA急性加重率更低（OR=0.77）。研究结果-meta分析*6、肺炎：分析4项随机对照试验中2666例可知，LAMA+LABA肺炎发生率更低且无异质性（OR=0.28，I2=0%）。研究结果-meta分析*7、全因死亡率：8项随机对照试验中只有12例死亡，分析8项随机对照试验中4691例可知，全因死亡率相近（OR=1.00，I2=0%）。研究结果-meta分析*与LABA+ICS相比，LAMA+LABA组FEV1谷值提升了71mL，TDI值提高了0.38，急性加重率更低（OR=0.77），肺炎发生率更低（OR=0.28），副反应发生频率、严重副反应发生频率、副反应引起的试验中止，全因死亡率和SGRQ值均无显著差异，LAMA+LABA可能是治疗COPD更好的选择。结论***GOLD2016：LAMA+LABA是慢阻肺稳定期B~D组患者的可选方案38 患者 疾病特征 肺功能分级 首选方案 可选方案 A 急性加重风险低症状更少 GOLD1~2 SABA或SAMA LAMA或LABA或SABA+SAMA B 急性加重风险低症状更多 GOLD1~2 LAMA或LABA LAMA+LABA C 急性加重风险高症状较少 GOLD3~4 LAMA或ICS/LABA LAMA+LABA或LAMA+PDE-4抑制剂或LABA+PDE-4抑制剂 D 急性加重风险高症状较多 GOLD3~4 LAMA和或ICS/LABA LAMA+LABA或ICS/LABA+PDE-4抑制剂或ICS/LABA+LAMA或LAMA+PDE-4抑制剂**多种LAMA/LABA复合制剂已进入III期临床研究**临床使用建议中重度慢阻肺患者单一使用支扩剂控制不佳或欲获得充分治疗的，建议联合LAMA+LABA。重度及以上单纯慢阻肺患者建议初始联合LAMA+LABA。使用LAMA+LABA+ICS或LABA+ICS单纯慢阻肺患者稳定期撤激素治疗，继续联合使用LAMA+LABA。ICS慎用患者如，结核、糖尿病、骨质疏松等，或者使用ICS发生不良反应患者如，口腔念珠菌感染等，建议换用LAMA+LABA。**小结LAMA+LABA联用具有理论基础LAMA+LABA联用具有临床基础多项研究提示激素撤退使用LAMA+LABA是有效安全的GOLD2016指南推荐LAMA+LABA应用于慢阻肺稳定期B-D级患者的治疗*谢谢!**AccordingtoCOPD2007,COPDtreatmenthasthegoalasabove.Mostpatientsseedoctorsaimingtorelievesymptoms,whichcanbeachievedinshorttermbypharmacologicaltherapy.Beyondthis,basedonthenatureofCOPD,thelongtermsuccessviamedicationshouldbe“impactingclinicalcourse”andthenpreventdiseaseprogression.Butuptonow,thereisnoexistingmedicationsproventobeabletoslowthelung-functiondecline(embodiedbyFEV1declinerate)thatisthehallmarkofCOPD.根据2007年GOLD指南，COPD的治疗具有以上目标。绝大数病人去看医生是因为要缓解症状，以达到短期的疗效。但对于COPD疾病进程来说，改变疾病进程的长期疗效也很重要，但目前为止，没有任何药物能直接逆转COPD疾病进程。*根据患者的症状评估和急性加重评估，根据评估的结果选择适当的药物治疗。A组：患者症状少，低风险。特别的证据提示，患者FEV1预计值>80%（GOLD1）时，药物治疗效果不明显。然而，A组患者可在有呼吸困难症状时用药，首选短效支扩药，备选联合使用短效支扩药或长效支扩药。B组：症状多，但急性加重风险较低，在个体化治疗中，对于症状较重患者，首选长效支气管扩张剂。备选方案：LAMA+LABAC组：症状少，但急性加重风险较高，首选LAMA或ICS+LABA，被选为长效支气管扩张剂+PDE4抑制剂。D组：症状多，且伴有急性加重高风险，首选与C组相同，因为减少急性加重是最重要的治疗目标。第二选择是联合应用ICS+LABA+LAMA,若有慢支，可加用磷酸二酯酶峰抑制剂作首选。备选方案：若长效支扩药，可用茶碱或羧甲司坦。*1.虽然抗胆碱能药物与β2受体激动剂通过不同的药理机制发挥支气管扩张作用，但研究发现，两种药物之间存在非常奇特的相互作用。2.一方面，LAMA主要作用于副交感神经，晚上活动占优势；而LABA主要作用于交感神经，白天活动占优势。因此，两者的联合使得神经支配的支气管扩张作用旁路相互独立又互补。3.另一方面，M胆碱受体主要分布在大气道，而β2受体主分布在小气道，这就使得两个药物的联合具有更全面的作用，可最大化的扩张支气管从而改善气道阻塞的症状。4.更为重要的是，两种受体之间存在相互作用，阻断M胆碱受体可增强β2受体的活化。5.因此LABA与LAMA联合，从药理机制来说具有协同增效的作用。**1.此外，现有的临床研究也证实了LABA+LAMA具有增效的作用。2.研究显示，无论胆碱受体阻滞剂或β受体兴奋剂在低剂量时呈现剂量效应相关关系，但在较高剂量时则曲线变平，效应并不随剂量增加而增加。3.此外研究还显示，加大单药LABA剂量并不能进一步改善FEV1，而联用LAMA/LABA，无论是当天或是7天之后都更加有效。4.因此，从临床研究上来看，LABA+LAMA是具有增效的作用* 研究对象：914例COPD患者。研究分组：：ICS持续使用组和ICS撤退组。 入选标准：40岁以上，FEV1＞50%预计值，年急性加重次数少于两次 疗效指标：FEV1值，急性加重，CAT评分，并发症。随访时间：6个月**OPITMO研究试验设计*一项系统回顾性荟萃分析，旨在了解慢阻肺稳定期治疗中，LABA+LAMA与ICS/LABA的疗效和安全性。回顾性研究共分析4项随机对照临床试验，纳入2666例(LABA+LAMA1332例；ICS/LABA1334例）名40岁以上的慢阻肺稳定期患者，分析得出LABA+LAMA肺炎发生率更低（P=0.005）且无异质性（OR=0.28，95%CI:0.12–0.68.I2=0%）****