CoMFACoMSIA模型建立与结果分析源资信息科技(上海)有限公司计算机辅助药物设计药物设计方法基于受体的药物设计基于配体的药物设计QSAR药效团模型分子对接从头设计虚拟筛选TopomerCoMFA同源模建组合库设计定义定量构效关系(QSAR,QuantitativeStructure-ActivityRelationship)分析是指利用理论计算和统计分析工具来研究系列化合物结构(包括二维分子结构、三维分子结构和电子结构)与其生物效应(如药物的活性、毒性、药效学性质、药代动力学参数和生物利用度等)之间的定量关系。它是药物研究中的一个重要理论计算方法和常用手段。化学结构IC50,Ki...生物活性ClCl发展简史•1962年，Hasch提出了Hasch分析方法•1976年，Kubinyi提出双线性模型•1980年，Hopfinger提出分子形状分析法•1987年，RichardCramerIII提出CoMFA•1994年，GerhardKlebe提出CoMSIA•1997年，Lowis提出了HQSAR•2004年，RichardCramerIII提出TopomerCoMFA2D-QSAR3D-QSARSybyl发展简史•Hansch分析结构IC50,Ki...生物活性(Φ)ClCllogP,σ,MR,…分子参数(C)统计方法()fCΦ=分子
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征发展简史•Hansch分析–参数:•亲脂性(lgP,π)•电子效应(σρ)•立体效应(Esmolarrefractivity)–统计分析：•单变量：线性回归•多变量：多元线性回归–模型：lg1/C=k1lgP＋k2σ+k3Es+k4CoMFA•CoMFA通过图形技术将结构与活性的关系展示出来–CoMFA自问世以来，由于其预测能力强，模型形象、直观，已逐渐成为应用最为广泛的3D-QSAR方法通过等势图，可以判断空间中哪些位置分子场的变化会与活性变化是相关的。Cramer,R.D.,etal.(1988).J.Am.Chem.Soc.110(18):5959-5967TimesCited:1,695QSARwithCoMFA®建立3D-QSAR模型(CoMFA)立体场绿色：增加体积会增强活性黄色：减少体积会增强活性静电场蓝色：增加正电荷能增强活性红色：增加负电荷能增强活性原理•CoMFA:ComparativeMolecularFieldAnalysis比较分子场分析•基本假设–药物与受体之间没有形成共价键，只有非键相互作用–药物活性的改变与立体场或（和）静电场的改变相关结构IC50,Ki...生物活性(Φ)ClCl立体场，静电场分子场(C’)统计方法分子表征(')fCΦ=原理：CoMFAFields•立体场–Lennard-Jones势函数•静电场–Coulomb势函数Cramer,R.D.,D.E.Patterson,etal.(1988).J.Am.Chem.Soc.110(18):5959-5967.•CoMFA流程：数据集设计手动分子叠合分子场计算计算并生成模型预测生物活性3D构象生成解释并分析结果QSARwithCoMFA®建立3D-QSAR模型(CoMFA)YNNXOCNROONNOCNRSet1:16compoundsNOOOR´RSet4:3compoundsONNOCNRSet2:7compoundsYXR'RXYNOSet5:12compoundsYNNXCNRSet3:18compoundsOOORSet6:22compoundsNNRR'OSet7:21compounds训练集设计Sets4,5and7:高活性(4,5)或低活性(7)，但化合物数量不足Sets1,2and3:活性范围较窄Set6:活性范围宽，分布比较均匀345678910012345678SetspIC50MAOA训练集设计[1]Hocart,S.J.etal.J.Med.Chem.1995,38,1974-1989[2]Sippl,W.,Höltje,H.-D.J.MolStruct.(Theochem)2000,503,31-50Matter,H.etal.J.Med.Chem.1999,42,1908-1920分子叠合•叠合方法–基于公共骨架的叠合–基于受体结构的叠合–基于药效团的叠合模型的验证----交叉验证的应用•q2(Cross-validatedr2cv)有统计显著性的预测模型0.50q2>0.4：可以考虑使用该模型q2<0：模型预测能力低于以均值预测能力0.001.00∑∑−−−=YactualmeanYactualpredYYYYq222)()(0.1CoMSIA原理•CoMSIA:ComparativeMolecularSimilarityIndicesAnalysis比较分子相似性指数分析•基本假设–药物与受体之间没有形成共价键，只有非键相互作用–药物活性的改变与立体场、静电场、疏水场、氢键供（受）体场或它们的组合的改变相关结构IC50,Ki...生物活性(Φ)ClCl立体场，静电场，疏水场、氢键供（受）体场分子场(C’)统计方法分子表征(')fCΦ=原理：CoMSIA是对CoMFA的扩展•基本假设相同–药物与受体之间没有形成共价键，只有非键相互作用–药物分子活性的改变与由场表征的分子性质的改变相关•数据处理方法相同原理：CoMSIA是对CoMFA的扩展•场的计算公式不同Klebe,G.,U.Abraham,andT.Mietzner,JMedChem,1994.37(24):p.4130-46.优点：避免了与化合物原子较近的格点上能量急剧上升的问题。QSARwithCoMFA®建立3D-QSAR模型(CoMSIA)•案例：采用CoMSIA方法对凝血酶抑制剂进行QSAR研究–改造后的抑制剂(以蓝色显示的化合物)，亲和力增加了100倍立体场绿色：增加体积会增强活性黄色：减少体积会增强活性疏水场蓝色：增加疏水基团能增强活性红色：增加亲水基团能增强活性(J.Med.Chem.,1999,42(3),pp458–477)QSARwithCoMFA®建立3D-QSAR模型(CoMSIA)(J.Med.Chem.,1999,42(3),pp458–477)Questions?DEMO人亲环素A抑制剂的CoMFA/CoMSIA研究NHX1OY1R1ONNONHOX2ONNHONHX12012-7-11源资信息科技（上海）有限公司 CoMFACoMSIA�模型建立与结果分析 计算机辅助药物设计 幻灯片编号3 幻灯片编号4 幻灯片编号5 幻灯片编号6 CoMFA QSARwithCoMFA®�建立3D-QSAR模型(CoMFA) 原理 原理：CoMFAFields QSARwithCoMFA®�建立3D-QSAR模型(CoMFA) 训练集设计 训练集设计 分子叠合 模型的验证----交叉验证的应用 CoMSIA 原理 原理：CoMSIA是对CoMFA的扩展 原理：CoMSIA是对CoMFA的扩展 QSARwithCoMFA®�建立3D-QSAR模型(CoMSIA) QSARwithCoMFA®�建立3D-QSAR模型(CoMSIA) 幻灯片编号22 DEMO 幻灯片编号24
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