制药工程专业英语翻译吴达俊

如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载!如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载!如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载!Unit1ProductionofDrugsDependingontheirproductionororiginpharmaceuticalagentscanbesplitintothreegroups:I.Totallysyntheticmaterials(synthetics)，Ⅱ.Naturalproducts，andⅢ.Productsfrompartialsyntheses(semi-syntheticproducts).TheemphasisofthepresentbookisonthemostimportantcompoundsofgroupsIandⅢ一thusDrugsynthesis.Thisdoesnotmean，however，thatnaturalproductsorotheragentsarelessimportant.Theycanserveasvaluableleadstructures，andtheyarefrequentlyneededasstartingmaterialsorasintermediatesforimportantsyntheticproducts.Table1givesanoverviewofthedifferentmethodsforobtainingpharmaceuticalagents.1单元生产的药品其生产或出身不同药剂可以分为三类：1。完全（合成纤维）合成材料，Ⅱ。天然产物，和Ⅲ。产品从（半合成产品）的部分合成。本书的重点是团体的最重要的化合物Ⅰ和Ⅲ一所以药物合成。这并不意味着，但是，天然产品或其他代理人并不太重要。它们可以作为有价值的领导结构，他们常常为原料，或作为重要的合成中间体产品的需要。表1给出了获取药剂的不同方法的概述。Table1PossibilitiesforthepreparationofdrugsMethodsExamples1.Totalsynthesis-over75%ofallpharmaceuticalagents(synthetics)2.Isolationfromnaturalsources(naturalproducts):2.Plants-alkaloids;enzymes;heartglycosides;polysaccharides;tocopherol;steroidprecursors(diosgenin,sitosterin);citral(intermediateproductforvitaminsA,E，andK)2.2Animalorgans一enzymes;peptidehormones;cholicacidfromgall;insulin)fromthepancreas;seraandvaccines2.3Othersources一cholesterolfromwooloils;L-aminoacidsfromkeratinandgelatinehydrolysates3.Fermentation一antibiotics;L-aminoacids;dextran;targetedmodificationsonsteroids，e.g.11-hydroxylation;alsoinsulin,interferon,antibodies,peptidehormones，enzymes，vaccines4.Partialsyntheticmodificationofnaturalproducts(semisyntheticagents)一alkaloidcompounds;semisynthetic/3-lactamantibiotics;steroids;humaninsulin表1对药物的可能性方法举例1。全合成，超过75％的药剂（合成纤维）2。分离（天然产物）天然来源：  2.1植物-生物碱;酶;心甙，多糖，维生素E; 类固醇前体（薯蓣皂素，sitosterin），柠檬醛（中间产品维生素A，E，K） 2.2动物器官一酶;肽激素;胆酸从胆;胰岛素）从胰脏;血清疫苗  2。从角蛋白和明胶L-氨基酸;三一胆固醇从羊毛油脂的其他来源        水解3。一抗生素发酵; L-氨基酸，葡聚糖，对类固醇有针对性的修改，例如11-羟基化;也胰岛素，干扰素，抗体，肽      激素，酶，疫苗4。部分合成修改（半合成剂）天然产品：    一生物碱化合物;半合成/3-内酰胺类抗生素;类固醇;人胰岛素Severaltherapeuticallysignificantnaturalproductswhichwereoriginallyobtainedfromnaturalsourcesaretodaymoreeffectively-i.e.moreeconomically-prepared..bytotalsynthesis.SuchexamplesincludeL-aminoacids，Chloramphenicol，Caffeine,Dopamine，Epinephrine，Levodopa,peptidehormones，Prostaglandins，D-Penicillamine，Vincamine，andpracticallyallvitamins.其中几个重要的治疗作用最初是从天然产品天然来源获得更有效的今天，我。大肠杆菌更经济的准备..由全合成。这样的例子包括L-氨基酸，氯霉素，咖啡因，多巴胺，肾上腺素，左旋多巴，肽类激素，前列腺素，D-青霉胺，长春胺，以及几乎所有的维生素。Overthelastfewyearsfermentation-i.e.microbiologicalprocesseshasbecomeextremelyimportant.Throughmoderntechnologyandresultsfromgeneticselectionleadingtothecreationofhighperformancemutantsofmicroorganisms，fermentationhasalreadybecomethemethodofchoiceforawiderangeofsubstances.BothEukaryonts(yeastsandmoulds)andProkaryonts(singlebacterialcells，andactinomycetes)areusedmicroorganisms.Thefollowingproducttypescanbeobtained:1.cellmaterial(singlecellprotein)，2.enzymes，3.primarydegradationproducts(primarymetabolites)4.secondarydegradationproducts(secondarymetabolites).在过去的几年里发酵-岛大肠杆菌微生物过程变得极其重要。通过现代技术和基因选择的结果导致了突变体的微生物创造高性能，发酵，已成为首选方法各种各样的物质。这两个Eukaryonts（酵母菌和霉菌）和Prokaryonts（单细胞细菌，放线菌和）用于微生物。下列产品类型可以得到：    1。细胞的物质（单细胞蛋白），  2。酶， 3。主要降解产物（主要代谢物），  4。二级降解产物（次生代谢物）。Disregardingtheproductionofdextranfromthemucousmembranesofcertainmicroorganisms，e.g.Leuconostocmesenteroides，classes2and3aretherelevantonesforthepreparationofdrugs.Dextranitself，withamolecularweightof50,000~100,000，isusedasabloodplasmasubstitute.AmongtheprimarymetabolitestheL-aminoacidsfrommutantsofCorynebacteriumglutamicumandBrevibacteriumflavumareespeciallyinteresting.Fromtheseorganismssome350，000tonesofmonosodiumL-glutamate(foodadditive)andsome70，000tonesofL-lysine(supplementforvegetableproteins)areproduced.Furtherimportantprimarymetabolitesarethepurinanucleotides，organicacids，lacticacid，citricacid，andvitamins，forexamplevitaminB,2fromPropionibacteriumshermanii.Amongthesecondarymetabolitestheantibioticsmustbementionedfirst.ThefollowingfivegroupsrepresentayearlyworldwidevalueofUS-$17billion:不顾来自某些微生物，大肠杆菌粘膜生产的葡聚糖克明串珠mesenteroides，2和3级是毒品有关的准备工作。葡聚糖本身5万〜10万分子量，是用作血浆代用品。其中主要来自谷氨酸棒杆菌代谢产物和黄色短杆菌突变体的L-氨基酸特别有趣。从这些味精约35万吨L-谷氨酸（食品添加剂）生物体和L-赖氨酸（用于植物蛋白补充）约70,000吨的生产。此外重要的初级代谢产物的普瑞纳核苷酸，有机酸，乳酸，柠檬酸和维生素，例如维生素B，从丙酸shermanii2。     其中次生代谢产物的抗生素必须首先提到。以下五组代表了美国每年170亿美元的全球价值： penicillins(Penicilliumchrysogenum)，cephalosporins(Cephalosporiumacremonium)，tetracyclines(Streptomycesaureofaciens)，erythromycins(Streptomyceserythreus)，aminoglycosides(e.g.streptomycinfromStreptomycesgriseus).青霉素（青霉）     头孢菌素（头孢枝顶）     四环素（金色链霉菌）    erythromycins（链霉菌）     氨基糖苷类（如链霉素从灰色链霉菌）。     About5000antibioticshavealreadybeenisolatedfrommicroorganisms，butoftheseonlysomewhatfewerthan100areintherapeuticuse.Itmustberemembered，however，thatmanyderivativeshavebeenmodifiedbypartialsynthesisfortherapeuticuse;some50，000agentshavebeensemisyntheticallyobtainedfrom户lactamsaloneinthelastdecade.Fermentationsarecarriedoutinstainlesssteelfermentorswithvolumesupto400m3.Toavoidcontaminationofthemicroorganismswithphagesetc.thewholeprocesshastobeperformedundersterileconditions.Sincethemoreimportantfermentationsoccurexclusivelyunderaerobicconditionsagoodsupplyofoxygenorair(sterile)isneeded.Carbondioxidesourcesincludecarbohydrates，e.g.molasses，saccharides，andglucose.Additionallythemicroorganismsmustbesuppliedinthegrowthmediumwithnitrogen-containingcompoundssuchasammoniumsulfate，ammonia，orurea，aswellaswithinorganicphosphates.Furthermore，constantoptimalpHandtemperaturearerequired.InthecaseofpenicillinG，thefermentationisfinishedafter200hours，andthecellmassisseparatedbyfiltration.Thedesiredactiveagentsareisolatedfromthefiltratebyabsorptionorextractionprocesses.Thecellmass，ifnotthedesiredproduct，canbefurtherusedasananimalfeedstuffowingtoitshighproteincontent.关于5000抗生素已经分离出的微生物，但其中只有不到100有些治疗使用。必须记住，但是，许多衍生工具已被用于治疗使用部分合成修改;约50,000剂已被semisynthetically取得户内酰胺在过去十年孤独。发酵都是在不锈钢发酵罐出来的量高达400立方米。为了避免与噬菌体等微生物污染的全过程都必须在无菌条件下进行。由于更重要的发酵只发生在有氧条件下的氧气或空气好电源（无菌）是必要的。二氧化碳的来源包括碳水化合物，大肠杆菌克糖蜜，糖和葡萄糖。另外必须提供的微生物在与含氮如硫酸铵，氨水或尿素化合物生长介质，以及与无机磷酸盐。此外，不断最适pH和温度是必需的。在青霉素G的情况下，发酵完成200小时后，细胞的质量是由过滤分离。所需的活性剂是隔离的滤液吸收或提取工艺。大规模的细胞，如果不理想的产品，可进一步用作动物，由于其蛋白质含量高的饲料。 Bymodernrecombinanttechniquesmicroorganismshavebeenobtainedwhichalsoallowproductionofpeptideswhichwerenotencodedintheoriginalgenes.ModifiedE.colibacteriamakeitthuspossibletoproduceA-andB-chainsofhumaninsulinorproinsulinanalogs.Thedisulfidebridgesareformedselectivelyafterisolation，andthefinalpurificationiseffectedbychromatographicprocedures.Inthiswayhumaninsulinisobtainedtotallyindependentlyfromanypancreaticmaterialtakenfromanimals.Otherimportantpeptides，hormones，andenzymes，suchashumangrowthhormone(HGH)，neuroactivepeptides，somatostatin，interferons，tissueplasminogenactivator(TPA)，lymphokines，calciumregulatorslikecalmodulin，proteinvaccines，aswellasmonoclonalantibodiesusedasdiagnostics，aresynthesizedinthisway.利用现代微生物重组技术已获得这也让其中不是在原来的基因编码多肽的生产。改性大肠杆菌从而使可能产生A型和B-人胰岛素或胰岛素原类似物链。二硫键形成的选择性分离后，最终由色谱净化工序的影响。通过这种方式获得的人类胰岛素完全独立采取任何从动物胰腺材料。     其他重要肽，激素和酶，如人类生长激素（hGH），神经活性肽，生长抑素，干扰素，组织型纤溶酶原激活物（tPA），淋巴因子，如钙调节钙调蛋白，蛋白疫苗，以及作为诊断用单克隆抗体是合成了这种方式。     Theenzymesorenzymaticsystemswhicharepresentinasinglemicroorganismcanbeusedfordirectedstereospecificandregiospecificchemicalreactions.Thisprincipleisespeciallyusefulinsteroidchemistry.Herewemayreferonlytothemicrobiological11-a-hydroxylationofprogesteroneto11-a-hydroxyprogesterone，akeyproductusedinthesynthesisofcortisone.Isolatedenzymesareimportanttodaynotonlybecauseofthetechnicalimportanceoftheenzymaticsaccharificationofstarch，andtheisomerizationofglucosetofructose，Theyarealsosignificantinthecountlesstestproceduresusedindiagnosingillness，andinenzymaticanalysiswhichisusedinthemonitoringoftherapy.Anumberofenzymesarethemselvesusedasactiveingredients.Thuspreparationscontainingproteases(e.g.chymotrypsin，pepsin，andtrypsin)，amylasesandlipases，mostlyincombinationwithsyntheticantacids，promotedigestion.Streptokinaseandurokinaseareimportantinthrombolytics，andasparaginaseisusedasacytostaticagentinthetreatmentofleukemia.这些酶或微生物在一个单一的酶系统，目前可用于立体定向和regiospecific化学反应。这个原则是有用的，尤其是在化学类固醇。在这里，我们只能引用的微生物十一水电黄体酮xylation至11人羟，一个关键的产品在可的松合成。隔离酶是重要的，不仅因为淀粉的酶法糖化技术重要性的今天，和葡萄糖异构果糖，他们也都在无数次试验在诊断疾病所用的程序显着，在酶的分析，在使用监测治疗。  数量的酶本身作为活性成分。因此，含有蛋白酶制剂（如糜蛋白酶，胃蛋白酶和胰蛋白酶），淀粉酶和脂肪酶的合成主要是在与抗酸药相结合，促进消化。链激酶和尿激酶溶栓是重要的，是天冬酰胺酶在治疗白血病细胞生长剂。 Finallymentionmustbemadeoftheimportantuseofenzymesas`biocatalysts’inchemicalreactionswheretheirstereospecificityandselectivitycanbeused.KnownexamplesaretheenzymaticcleavageofracematesofN-acetyl-D，L-aminoacidstogiveL-aminoacids，theproductionof8-aminopenicillanicacidfrombenzylpenicillinbymeansofpenicillinamidaseandtheaspartase-catalysedstereospecificadditionofammoniatofumaricacidinordertoproduceL-asparticacid.最后必须提到的，作为他们在那里`biocatalysts'in化学stereospecificity和选择性反应的酶可用于制造重要的用途。著名的例子是对N-乙酰-D，L-氨基酸消旋给予L-氨基酸酶裂解，从青霉素生产8-氨基青霉烷酸的penicillinamidase手段和天冬氨酸酶，催化氨立体除了富马酸为了酸生产L-天门冬氨酸。Intheseapplicationstheenzymescanbeusedinimmobilizedforms-somehowboundtocarriers-andsousedasheterogeneouscatalysts.Thisisadvantageousbecausetheycantheneasilybeseparatedfromthereactionmediumandrecycledforfurtheruse.Anotherimportantprocessdependingonthespecificactionofproteasesisappliedfortheproductionofsemisynthetichumaninsulin.Thisstartswithpiginsulininwhichthealanineinthe30-positionoftheB-chainisreplacedbyathreoninetert-butylesterbytheselectiveactionoftrypsin.Theinsulinesterisseparated，hydrolyzedtohumaninsulinandfinallypurifiedbychromatographicprocedures.Sourcesforenzymesincludenotonlymicroorganismsbutalsovegetableandanimalmaterials.    在这些酶可以在固定的形式使用的应用程序，在某种程度上势必运营商-等为异构催化剂。这是有利的，因为他们可以很容易地分离反应介质和回收再利用。    另一个重要进程的具体行动蛋白酶是根据申请的半合成人胰岛素的生产。与猪胰岛素这将启动，其中在30的B链的位置被替换为丙氨酸苏氨酸叔丁基由胰蛋白酶选择性作用酯。胰岛素酯分离，水解为人体胰岛素和程序，最后由色谱纯化。    对酶的来源不仅包括微生物，而且蔬菜和动物材料。    InTable1itwasalreadyshownthatover75%ofallpharmaceuticalagentsareobtainedbytotalsynthesis.Thereforeknowledgeofthesyntheticroutesisuseful.Understandingalsomakesitpossibletorecognizecontamination.oftheagentsbyintermediatesandby-products.Forthereasonofeffectivequalitycontroltheregistrationauthoritiesinmanycountriesdemandasessentialsforregistrationathoroughdocumentationontheproductionprocess.KnowledgeofdrugsynthesesprovidestheR&Dchemistwithvaluablestimulationaswell.Thereareneitherpreferredstructuralclassesforallpharmaceuticallyactivecompoundsnorpreferredreactiontypes.Thisimpliesthatpracticallythewholefieldoforganicandinpartalsoorganometallicchemistryiscovered.Nevertheless，alargernumberofstartingmaterialsandintermediatesaremorefrequentlyused，andsoitisusefultoknowthepossibilitiesfortheirpreparationfromprimarychemicals.Forthisreasonitisappropriatesomewhereinthisbooktoillustrateatreeofespeciallyimportantintermediates.Theselatterintermediatesarethekeycompoundsusedinsyntheticprocessesleadingtoanenormousnumberofagents.Forthemostpartchemicalsareinvolvedwhichareproducedinlargeamounts.Inasimilarwaythisisalsotruefortheintermediatesbasedontheindustrialaromaticcompoundstoluene，phenolandchlorobenzene.Furtherkeycompoundsmaybeshowninatablewhichcanbeusefulintracingcross-relationshipsinsyntheses.fInadditiontotheactualstartingmaterialsandintermediatessolventsarerequiredbothasareactionmediumand,forpurificationviarecrystallization.Frequentlyusedsolventsaremethanol，ethanol，isopropanol，butanol，acetone，ethylacetate，benzene，tolueneandxylene.Toalesserextentdiethylether，tetrahydrofuran，glycolethers，dimethylformamide(DMF)anddimethylsulphoxide(DMSO)areusedinspecialreactions.在表1，已经显示，有超过75％是由药剂全合成获得。因此，合成路线的知识是有用的。认识也使我们能够认识到污染。按中间体和副产品代理。为了有效的质量控制在许多国家的登记要领对​​生产过程的完整的文档要求登记机关的原因。药物合成知识提供了宝贵的刺激研发化学家以及。    有没有首选的所有药学活性化合物，也反应类型结构类型的首选。这意味着几乎全部领域的有机和有机金属化学中的一部分也被覆盖。不过，也有较大的起始原料和中间体数量较常用，所以它是非常有用的知道他们准备从初级品的可能性。基于这个原因，它是在适当的地方，说明这本书的重要中间体，尤其是树。后面这些中间体领导到数目庞大的代理商合成工艺中的关键化合物。对于大多数的化学品是在涉及大量生产。以类似的方式，这也是对工业芳香族化合物甲苯，苯酚和氯苯中间体为基础的真实。另一个关键的化合物可能会显示在表格可在追踪syntheses.f交叉关系很有用    除了实际的起始原料和中间体溶剂作为反应介质要求和通过再结晶纯化，两者。常用的溶剂是甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，丙酮，醋酸乙酯，苯，甲苯和二甲苯。在较小程度上乙醚，四氢呋喃，乙二醇醚，二甲基甲酰胺（DMF）和二甲基亚砜（DMSO）的使用在特殊的反应。Reagentsusedinlargeramountsarenotonlyacids(hydrochloricacid，sulfuricacid，nitricacid，aceticacid)butalsoinorganicandorganicbases(sodiumhydroxide，potassiumhydroxide，potassiumcarbonate，sodiumbicarbonate，ammonia，triethylamine，pyridine).Furtherauxiliarychemicalsincludeactivecharcoalandcatalysts.Allofthesesupplementarychemicals(liketheintermediates)canbeasourceofimpuritiesinthefinalproduct.In1969theWHOpublishedatreatiseon`SafeguardingQualityinDrugs'.Appendix2isconcernedwiththe`ProperPracticeforReparationandSafeguardingQualityinDrugs'(WHOTechnicalReportNo.418，1969，Appendix2;No.567，1975，Appendix1A).Thishasinthemeantimebecomeknownas`GoodManufacturingPractices'orGMPrules，andtheseshouldnowbeobeyedindrugproduction.Theyformthebasisformutualrecognitionofqualitycertificatesrelatingtotheproductionofpharmaceuticalsandforinspectionsoftheproduction.facilities.在较大的数额使用的试剂，不仅酸（盐酸，硫酸，硝酸，醋酸），而且无机和有机碱（氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钠，氨，三乙胺，吡啶）。进一步的辅助化学品包括活性炭和催化剂。这些（如中间体）补充品都可以成为最终产品中杂质的来源。    1969年，世界卫生组织发表了`保障药品质量的论文中（WHO技术 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 号418,1969，附录二，附录二是有关`适当的做法的赔偿和保障药品质量。';号567,1975，附件1A）。这已成为在此期间为'良好生产规范'或GMP规则众所周知的，现在应在这些药品生产服从。它们构成的质量有关的药品生产证书互认的生产和检验的基础。设施。    ForalongtimetheUSdrugauthority，theFoodandDrugAdministration(FDA)，hasissuedregulationsforthepreparationofdrugsanalogoustotheWHOrules，anditappliesthesestrictly.ExportsofdrugstotheUSA，likethoseoffinishedproducts，requireregularinspectionoftheproductionfacilitiesbytheFDA.5Itmaymerelybenotedherethatsuchcarefulcontrolappliesnotonlytotheproducts，butalsototherawmaterials(controlofstartingMaterials)，andalsototheintermediates.Clearly.thetechnicalandhygienicequipmentoftheproductionandthestorageareashavetofulfillsetconditions.Sinceonlyafewcompounds，suchasacetylsalicylicacid，paracetamolandvitamins，arepreparedinlargeamounts，mostoftheactualproductiontakesplaceinmulti-purpose(multi-product)facilities..Specialcarehastobetakentoavoidcross-contaminationbyotherproductswhatcanbeeffectedbygoodcleansingofusedapparatus.Acarefuldescriptionanddefinitionofallstoredintermediatesandproductsisneeded.Selected-fromH.J.RothandA.Kleemann,PharmaceuticalChemistry,Vol.1，DrugSynthesis,EllisHorwoodLimited，England,1988.长期以来，美国药品管理局，美国食品和药物管理局（FDA）已发出的药品制剂类似于谁的规则规定，而且适用于这些严格。向美国药物如成品者外，出口由FDA要求的生产设施进行定期检查。 5    它可能只是在此指出，这种严格控制不仅适用于产品，而且对原材料（原辅料控制），同时还以中间体。清楚。对生产和储存方面的技术和设备必须符合卫生规定的条件。    由于只有少数的化合物，如乙酰水杨酸，对乙酰氨基酚和维生素，是在大量的准备，在实际生产中最需要的多用途（多产品）设施的地方。 。特别小心，注意避免交叉通过什么可以按所使用的仪器良好的清洁影响其他产品的污染。经过仔细的描述和所有储存的中间体和产品的定义是必要的。选择从黄建忠罗斯和A.Kleemann，药物化学，卷。 1，药物合成，      埃利斯霍伍德有限公司，英国，1988年。6Exercises1.Answerthefollowingquestions:(1)Howmanygroupscanpharmaceuticalagentsbesplitintodependingontheirproductionororigin?(2)Canyouillustrateanysignificantexamplesofpharmaceuticalagentsobtainedbytotalsynthesis?(3)WhatisthedifferencebetweenthesyntheticdrugsandtraditionalChineseherbalmedicine?2.PutthefollowingintoEnglish:3.PutthefollowingintoChinese:Polysaccharidepeptidehormonevaccineheterogeneouscatalystcontaminationplasmasteroidpenicillinmetabolite4.Fillintheblankswiththefollowingverbwords:derivetermdistinguishpresentcomposeNucleicacidsarepolyanionicmoleculesofhighmolecularweight.Thesepolymersare_____ofasequenceofsubunitsornucleotidessothatthewholeisusually_____apolynucleotide.Thenucleicacidsareoftwomainvarieties，ribonucleic(RNA)anddeoxyribonucleic(DNA).DNAisfoundprimarilyinthechromatinofthecellnucleus，whereas90%ofRNAis_____inthecellcytoplasmand100ointhenucleolus.Thetwoclassesofnucleicacidsare_____primaryonthebasisofthefive-carbonatomsugarorpentosepresent.Twogeneralkindsofbasesarefoundinallnucleicacids.Onetypeisaderivativeoftheparentcompoundpurine.Principleexamplesareguanineandadenine.Thesecondclassofbasesfoundinallnucleicacidsis_____fromtheparentcompoundpyrimidine.6习题1。回答下列问题：（1）有多少组可以药剂成其生产或出身而定分裂（2）你能说明所取得的全合成药剂任何重大的例子吗？（3）什么是之间的合成药物和传统中药的区别？2。把以下内容翻译成 英语 关于好奇心的名言警句英语高中英语词汇下载高中英语词汇 下载英语衡水体下载小学英语关于形容词和副词的题 ：3。把成中文如下：多糖肽类激素疫苗非均相催化剂青霉素类固醇代谢物污染血浆4目前构成派生词区别核酸是超高分子量聚阴离子分子。这些聚合物的一个亚基或核苷酸，使整个通常是一个多核苷酸序列__________。核酸是两个主要品种，核糖核酸（RNA）和脱氧核糖核酸（DNA）的。DNA是主要存在于细胞核内的染色质，而90％是_____的RNA在细胞的细胞质和细胞核中的100Ø。核酸类_____两对五碳糖或戊糖原子现有基础上小学。一般两个种基地发现，在所有核酸。一类是母体化合物嘌呤的衍生物。原理是鸟嘌呤和腺嘌呤的例子。在所有发现核酸碱基第二类是从母体化合物嘧啶_____。5单元药物研发（I）1。简介药品开发是一个非常复杂的过程，需要一个协调和沟通不同功能之间的群体广泛很大。它是昂贵的，特别是在临床开发的后期阶段，在研究涉及的数百名病人。据估计，目前约2.3亿美元（1987美元）的新药开发成本，并采取介于7和10多年的临床前开发阶段开始，首先市场（不包括监管滞后）。药物开发是一项高风险业务，虽然利率不断上升，大约只有每十个新的化学研究在人类首次实体开展会不会成为一个产品。作为候选药物的进步，通过发展'的失败降低风险hurdles'are克服前进的道路上。失败的典型原因包括不可接受的毒性，缺乏有效性，或不能提供比其他竞争产品的优点（图1）。 损耗率的新化学实体（竞争性考试的）进入发展。平均只有约400^1000我在化合物合成进入发展。原因的罗富国教育学院的发展终止（不包括抗感染药）1：缺乏疗效2：药代动力学3：动物毒性4：杂项5：在人的不良影响6：商业上的原因  图。 1磨损率和终止的原因2。发展规划候选药物是否有可能提供有竞争力优势的评估首先需要强调的地方有一个产品'的目标，目标产品或配置文件集。应特别注意支付给竞争者形成差异。这已成为55个，并与有限的处方，医疗费用，以及药物经济学（本章稍后讨论）日益重视更为关键。    配置文件将确定一个目标指示（县），将候选药物开发以及诸如每日一次给药的目标，起效更快的行动，更好地侧比主要竞争对手效应特征。目标配置文件可以通过完善和发展为移动和候选药物的候选药物或竞争对手成为可用的新数据修改。合乎逻辑的下一个步骤是确定发展战略，例如，有适应症先发展，哪些国家向市场为目标的药物，然后确定要达到的核心监管机构的批准和商业成功的临床研究。    本章将描述一个成功的新药开发所需的主要活动。所有这些活动，其中许多是相互依存，需要认真规划和协调。速度与高品质的数据收集到的市场是成功的关键。该活动确定的时间会去登记被称为项目管理方面，关键路径，路径。这是非常重要的 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 和准备，并在研究开始监控和管理问题，以确保关键路径如期进行。增加经济压力和竞争强度，重要的是企业，探讨如何缩短这一关键路径。并行运行的活动，或重叠研究，这将通常按顺序运行，往往涉及的风险增加，节省时间，但分红可以使这种战略值得的。    用于药物开发的一个新的关键路径通常贯穿初步合成的化合物，亚急性毒性研究，然后临床计划。图表显示了一个典型的候选药物的关键路径上的活动图所示。 2。化学化学合成路线的选择试验厂，规模和稳定性测试制造工厂生产急性及亚急性毒理学毒理学长期和再现毒理学第一阶段会期临床阶段微光分析数据和报告相低压回顾监管意见书和临床试验申请更新准备提交管理局  甲基丙烯酸/新药审批管理 上市后Surverillance药物临床前，临床和商业配方发展和稳定的测试准备标签药物代谢动物药代动力学和操作ADME*健康人的人类患者活动可能是在关键路径上以粗体显示*吸收，分布，代谢，排泄图。 2，在新药开发的主要过程以下各节突出了每个技术学科的目标和药物开发work.Activities活动中介绍了大致按时间顺序order.At任何一个时间，在所有这些领域的工作可能是平行进行。的时间和大量的工作成果对其他学科的工作有直接的影响。药物开发的主要阶段是临床前（前化合物所需的研究，可在人体剂量），第一阶段（通常在健康志愿者的临床研究）的Ⅱ期（初始疗效和安全性和治疗剂量调查研究），及Ⅲ期（在几百病人的研究）。然后讲述了一个有上市申请档案大会由国家监管当局随后的审查。3。化工发展候选药物的快速发展是建立在足够数量的化合物可依赖​​。该化合物的纯度需要达到一定的标准，以便它在安全使用（毒理学），制药和临床研究。最初，化学家将在小到中等规模的调查数，以便确定该化合物合成路线的最佳方法不同，该化合物的生产。'最佳'这里可能意味着多种因素的组合，例如，最有效，最便宜的安全，或产生最少的废物。最终产品以及中间体和杂质分析在确定最佳的合成方法的关键作用。开发和分析方法验证是必要的支持过程的发展，保证原料药的纯度。在某些情况下，杂质含量高得令人无法接受，要么提高净化程序，将需要开发或合成过程可能需要大量的改变。其主要目的是确保组成的化合物，最终理解和准备的材料是尽可能纯净。作为候选药物开发的进展，复合数额越来越大的需要。材料的数量不同的测试规定，往往取决于实际效力和剂量的复合形式。一个实验工厂内可被视为一个小型制造业设置。才转一个试验工厂，广泛的评估和测试，进行化学合成，以确保任何改变和危害降至最低。程序的优化，特别注重发展产品的废物处置环境可接受的方式。为一次批准和销售的药品，生产原料药进行商业化生产，将可能采取更大规模的或在地方登记的制造工厂。4。配方开发一个是药物剂型，它是由病人的管理，以形成。有可能的剂量从贴剂到吸入到鼻腔药​​品形式繁多。较常见的剂型包括口服片剂或胶囊，口服液，外用药膏或面霜，和注射剂。剂型或特定候选人所选择的药物形式将目标配置文件中定义。    有时，一个更简单的剂型，例如一个口服液，是选择提前57人类临床研究。这可节省在早期，高风险的药物开发过程的前期阶段，时间和成本。随后的临床研究将使用预期销售剂型。    无论是什么剂型，药物和构成它必须符合一定标准的其他材料的组合。最重要的之一是足够的稳定性。这意味着，必须预先确定的水平后继续效力，例如，两年或三年。稳定剂型上产生的数据将决定其保质期和储存条件的建议。于早期发展的保质期可能仅限于数个月。这不会是一个问题，只要是足以应付使用的药物在临床研究或学习的时间。5。药理前候选药物是考虑到人，对大型系统的药理作用研究往往在一个物种的数目。身体系统的研究，包括心血管，呼吸和神经系统;总值行为的影响也有待研究。    有时进行实验，看看是否与这些候选药物，由于其具体效果，或者因为他们的共同使用，有可能采取与其他药物同时候选药物的行为干预。任何协同或拮抗作用的药物作用，应进行调查，并发出警告任何必要的临床调查。（这可能被认为有必要探讨进一步的临床研究这些影响，以及任何潜在的或行之有效的药物相互作用可能在产品上发现在药物标签。）    这也可能是适当的，以确定在管理方面可能的过量使用一种物质，特别是如果该候选药物治疗幅度很小。6。安全性评价对动物毒理学测试的目标，开展前的一个男子药品监督管理局，是拒绝不可接受的毒性化合物，并确定为潜在的药物不良反应的靶器官和时序。这意味着，在研究这些早期人类器官和组织，可特别注意监测。重要的是要确定是否有毒或不可逆转的影响是可逆的，他们是否可以预防的，如果可能的话，毒性作用的机制。这也是很重要的相互联系药物的反应水平在人类血液和各种动物的血液水平。对于在人候选药物评价所需的毒理学研究将有关其建议的管理和治疗的临床研究，临床使用期限途径方面。的大小和剂量频率和持续时间的毒理学研究允许在人测试的主要因素。国家，包括英国，美国，澳大利亚和北欧国家，其中有涉及在男人的毒性研究两个物种所需要的长度允许疗程监管指引。百分点，从准则被引用在随后的章节。58最初，测试物质增加剂量的药理作用是建立在急性毒性研究在动物小数目，一般采用两种给药途径（一个是在人使用）。结果提供了一个指南，在随后的慢性最大耐受剂量。毒性试验，援助的剂量水平的选择和确定目标器官。    在随后的亚急性毒性试验的主要目的是确定是否有足够的候选药物，给药后为，作为对人类可能产生的不良反应在长期指导动物的耐受性。两到四个星期（每日剂量）的研究是必需的，使用与男子相同的路线的管理，在两个物种（一非啮齿类）之前，该化合物对人的管理。三个剂量水平通常必要的：每天低剂量应是所期望的治疗剂量低倍数，最高剂量应表现出一定的毒性。    一种新的化学实体评价的一般指南将​​是一个为期14天以上毒理学研究需要支持正常的志愿者在第一阶段的单剂量接触一个新的候选药物。为期30天的毒理学研究是必需的，以支持7至10天时间的临床研究。超过7至10天至30天的时间更多临床研究需要有至少90天的毒理学研究的支持。这些要求说明需要计划在药物向前发展。的时间及今后的临床试验的近似时序需要考虑，以便提前做好安排，并进行相应的毒理学研究，以支持临床程序，并避免任何延误。两种类型的安全测试是用来检测的候选药物在人的能力产生肿瘤。第一类是短期的体外遗传毒性试验来看，例如细菌试验。第二类是动物长期致癌性是在小鼠和大鼠进行了研究;他们往往二年长度覆盖了动物寿命的很大一部分。小鼠和大鼠的使用，因为他们的寿命相对较短，体积小，随时可用性。此外，知识，积累了自发的疾病及有关这些物种的特定菌株②肿瘤，大大有助于在'结果的解释。长期毒理学和致癌性研究是为了获得批准，试验，终于向市场推出了人类对慢性管理的产品。这些研究可能需要后期临床前/早期临床阶段的开始，以'支持'随后的临床计划。长期毒性试验通常包括毒性研究的6到12个月，两个物种的持续时间（一个非啮齿类）。任何毒性，可调查发现以前更加紧密，例如额外的酶在血液样本看。    生殖毒理学则是一对繁殖的化合物，生育，胎儿畸形，产后处理毒理学发展的影响的一部分。之前，在生育年龄的妇女的临床研究，监管部门需要从两个物种（通常大鼠和家兔）以及从男性志愿者的临床资料畸形的数据。没有生育的数据之前，必须在男性受试者临床研究。 59个​​化合物对生殖的影响不同的生殖周期中，暴露发生和研究的目的是看看这些阶段的时期。畸形`''研究的目的是检测胎儿畸形，生殖研究，以探讨该化合物对繁殖性能的影响，城郊和产后的研究，研究幼崽的发展。从fd选定国王的，药物化学原理与实践'皇家学会化学托马斯，格雷厄姆府湾湾，1994年。练习1。回答下列问题：    （1）为什么人们考虑新药物的发现是一个没有成功的保证长期的，昂贵的和曲折的过程？    （2）有多少主要过程是在新药开发呢？（3）什么一直在新药开发取得了过去一个世纪？    （4）请列出的缺点