非细胞毒类和细胞毒类抗肿瘤新药的药理毒理研究与评价要点

非细胞毒类和细胞毒类抗肿瘤新药的药理毒理研究与评价要点王海学，陈晓媛，张宁，钱思源，何伍，闰莉萍，彭健(国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038)摘要：目的介绍抗肿瘤新药药理毒理研究与评价要点。方法调研国内外关于抗肿瘤药物药理毒理研究与评价的技术要求，并 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 笔者在近5年来对抗肿瘤新药药理毒理评价的审评认知，将主要存在问题汇总成抗肿瘤新药的药理毒理研究与评价要点。结果与结论形成并初步明确关于抗肿瘤新药药理毒理研究与评价的技术要点，供研发者和评价者交流讨论。关键词：细胞毒类；非细胞毒类；抗肿瘤；新药；药理毒理；非临床安全性中图分类号：R95文献标志码：C文章编号：1001—2494(2010)22—1776—03目前国内外的抗肿瘤新药品种已经由原来的细胞毒类抗肿瘤药物逐渐向靶向的非细胞毒类抗肿瘤药物小分子或大分子转化，后者研发项目越来越多。这类抗肿瘤新药品种的药理毒理研究可参考先前的细胞毒类抗肿瘤药物，但也不尽相同，因此国际上后来制定和修订抗肿瘤药物的非临床研究技术指南时，均包含了非细胞毒类抗肿瘤新药的药理毒理研究技术问题。欧洲药品评价局(EMEA)在1998年制定了”Noteforguidanceonthepreclinicalevaluationofanticancermedicalproducts”1J，FDA的DeGorge在1998年就起草了关于抗肿瘤药物评价的技术要点。。人用药品注册技术规定国际协调会议(ICH)于1996年l2月开始起草抗肿瘤药物的非临床评价技术指导原则，并于2009年l0月制定了第五步的“抗肿瘤药物的非I临床评价(s9)，目前已在ICH三方开始执行。国外这些技术指导原则已经对靶向的抗肿瘤药物药理毒理研究给予了一些阐述，并讨论了一些抗肿瘤新药的热点研发问题。国内在2008年制定了“细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则”，内容涉及药效、毒理和药代，但未提到非细胞毒类抗肿瘤药的问题，因此国内研发者经常会有一些困惑，不清楚非细胞毒类抗肿瘤药物是否可以参照细胞毒类抗肿瘤药物来开展相关技术研究。笔者拟首先探讨两类抗肿瘤药物药理毒理研究主要异同点，然后进一步总结适用于两类药物的药理毒理研究与评价要点，供研发者参考和交流。1细胞毒类与非细胞毒类抗肿瘤药物药理毒理研究的异同EMEA曾对细胞毒类和非细胞毒类抗肿瘤药物有个分类方法j。细胞毒类抗肿瘤药物可通过非临床试验的短时间暴露来干扰DNA复制、有丝分裂等，可引起不可逆性的致死损伤作用。非细胞毒类抗肿瘤药物的定义为不属于细胞毒类化合物的抗肿瘤药物。该分类方法实际上并没有对非细胞毒类抗肿瘤药物给予定义。笔者根据多年审评经验认为，非细胞毒类抗肿瘤药物通常作用于肿瘤形成或发展的信号通路上的靶点，对正常细胞和肿瘤细胞的作用相差较大，毒性反应类型与非细胞毒类抗肿瘤药物也有所不同。虽然一些研究者试图区分两类不同的抗肿瘤药物，但实际上已上市两类药物临床应用中均是在疗效剂量下存在一些不良反应，此两类药物的药效和毒性并没有很好分离，只可能是毒性反应类型不同，患者仍需要耐受一定的毒性才可能获益，该特点在非临床研究中也应该如此。所以国际上抗肿瘤药物的非临床技术指导原则中也没有明确区分两类药物，只是对试验研究中的不同考虑给予了区分，如细胞毒类抗肿瘤药物通常需采用间隔用药，而非细胞毒类多采用连续给药，但也可能需要一定非给药间期。如果进一步找不同的话，就 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现在细胞毒类抗肿瘤药物的毒性反应类型与非细胞毒类的抗肿瘤药物不同，非临床和临床试验中需关注的不良反应会有所不同。以下从药理毒理研究内容简单分析了细胞毒类和非细胞毒类抗肿瘤药物药理毒理研究的异同j。1．1药效学方面两类药物均需要在敏感模型中证明具有明显抗肿瘤活性。细胞毒类抗肿瘤药物一般为单次用药或间隔一定周期给药，对肿瘤细胞的选择性较差。而非细胞毒类抗肿瘤药物多为连续重复给药，对部分靶酶水平较高的肿瘤模型有明显活性。两类药物在抗肿瘤活性强度的判断指标上应该是一致的，即在药效模型动物无明显毒性情况下可产生明显抗肿瘤活性。1．2毒理学方面两种药物均需要探索到毒性靶器官、毒性反应及其恢复性、非严重毒性反应剂量等。细胞毒类抗肿瘤药物一般采用间隔一定周期给药，而非细胞毒类抗肿瘤药物多采用连续重复给药。细胞毒类抗肿瘤药物毒性反应表现在血液系统、骨髓毒性、神经毒性、骨髓毒性等，而非细胞毒类抗肿瘤药物的毒性反应可能有胃肠道反应，出血、皮疹等。两类药物评价作者简介：王海学，男，副主任药师研究方向：抗肿瘤药物的药理毒理专业审评Tel：(010)68585566-530E‘mail：hmxue—wang@ya—hoo．COnl；wanghx@cde．org．an1776·ChinPharmJ，2010November，Vo1．45No．22中国药学杂志2010年11月第45卷第22期的耐受性接受程度实际上是一致的，即耐受剂量与约效剂量问有一定安全性，而寸受剂量与临床起始剂量有一定安全范i。1．3药代方面类药物研究内豁总体相似，新药进人临床前需_i犬得基本的1I及收分布参数，然后继续开展代谢和排泄的试验研究细胞毒类抗肿瘤药物多采用静脉给药，关注给药后暴露量时效关系和量效关系对疗效和毒性的影响。非细胞毒类抗肿瘤药物多采用rI服给药，关注口服给药的影响素及其对疗效和毒性的影响。综J所述，两类约物的药理毒理研究内容可能表现在非临床研究的试验 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 和项目设计会有所不，但对支持进入临床的评价依据来说本是相似，即需要证明存药效作下是能够耐受的，耐受量具有潜存抗肿瘤活性。因此两类药物的药理毒理研究和评价方法又可以相互参照，接受 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 来说也是类似的2抗肿瘤新药药理毒理研究与评价的关注点笔者总结了近5年来多个抗肿瘤新药品种审评中的常见技术问题，包括非细胞毒类和细胞毒类抗肿瘤约物。这些问题主要足审评部门与相关专家讨论中经常关注的一些研究和评价问题笔者将这些问题按非临床研究内容进行分类，将存存问题转化为关注要点，整理山初步的抗肿瘤创新约约理毒理技术评价要点。这些技术问题应该是研发者和价者任新药非临床研发进程中特别关注的问题，理解和回答这些问题有助：r评价新药非临床研究结果对后续临床试验的支持性，提高新约研发效率，切实促进新药研发。2．1立题依据研发卜需考虑新药是类似作用机制新药还是全新作用机制的新药开发?前者应削明新药与同类产品比较的优势及肝发价值，包括有效性、安全性信息的全面的、详细的比较分析。后者还需要阐明其作Ⅲ特点与开发风险。2．2药效学药效学研究可参考“细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则”中的试验要求规范开展相关实验研究，通常包括：体外抑瘤活性、体内抑瘤活性、作用机制、耐药性试验、联合用药等试验内容。比较规范的试验研究和报告需考虑以下要点：受试制剂符合要求；试验 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 合理，应该与后续的毒学试验办案、临床拟定给药方案相互支持；应对新药的主要作用机制、靶点、及其与活性的相关性进行研究；需考虑耐药株肿瘤的活性，联合用药的抗肿瘤活性；鼓励开展药物暴露量研究，即PD—PK分析；试验过崔要规范，如移植瘤模型选择、给约剂量、给药时间、试验重复性、数据统计分析等；研究结果应提示新药具有明显抑瘤活性，具体评价指标町参考细胞毒类抗肿瘤药物的评价指标；试验报告应规范，如报告肿瘤大小数据、抑瘤曲线、肿瘤照片、动物死亡和体重等；试验结果能够提示新药较㈨类药物的优势或特点．．2．3安全性中国药学杂志2010年I1月第45卷第22期抗肿瘤药物的毒性试验目的为探索新药可能的潜在毒性反应，同时也需要探索可能的耐受试验方案。日前ICHS9已经明确毒性试验需获得最大非严重剂量，以为后续临床试验提供参考、为此，毒性试验需关注以下要点：受试制剂符合要求；试验动物种属选择有依据；试验方案合理，与药效学试验方案(如给药频率)、临床拟定给药方案相互支持；需对一些特殊辅料开展毒性研究；试验研究除常规毒性分析外，应关注药效作刚放大在毒性试验中的监测；需对一些特殊担心进行附加研究，如QT问期延长、免疫毒性等；应开展毒代动力学以及蓄积性的研究，关注毒代数据与药代数据的关联性(PD—TK分析)；试验结果需暴露lq；潜存毒性，对死亡动物的毒性有合理解释或说明。同时也要探索m最高非严重毒性剂量，以评价药效活性剂量下的耐受性及安全范周；确定最大耐受剂量(MTD)、最高非严重毒性剂量或未观察剑不良反应剂最(NOAEL)，并给予说明；结果评价应分析新药与同类药物的毒性差异及其风险。2．4药动学药代研究内容通常是指新药的吸收、分布、代谢、排泄的信息。动物药代研究需考虑以下要点：受试制剂符合要求；对样品分析方法学有筛选和确证研究；研究生物利用度及其影响因素；研究代谢转化及其途径、代谢酶；研究组织分布，以及荷瘤动物组织分布；物料平衡信息；代谢过程复杂时的需考虑种属差异以及其对药效和毒理研究的影响；动物ADME结果对早期人体试验的预测作用。2．5早期临床试验中的非临床问题抗肿瘤新药早期临床试验内容应该有相应临床前试验结果支持，并应针对临床前试验信息开展相应的风险控制措施，必要时还需要开展相应的非临床试验研究。临床试验研究内容需考虑：拟定临床起始剂量和最大耐受剂量的确定依据；支持临床不同给药方案的临床前试验依据；制定毒性风险控制措施，如设置特别的毒性风险监测指标、暴露量要求；开展符合临床用药周期的长毒研究；瘤种选择的药理学依据；初步疗效作用研究，如对抗肿瘤作用的标志物进行检测；代谢物的药理活性和安全性。2．6l临床试验期间(上市申请前)的非临床问题抗肿瘤药物在大规模的临床试验前和上市前还需要进一步完善一些非临床研究信息，通常包括：非临床和临床试验中的物料平衡；符合临床用药周期的长毒试验；代谢物毒性；杂质风险及其限度的毒理学依据；特殊毒性风险如生殖毒性、遗传毒性、致癌性试验研究要求；非临床毒性反应与临床不良反应相关性，及其在上市产品的说明书的相应要求。3结语肿瘤疾病作为目前尚难以攻克的疾病类型，其临床治疗的迫切需求吸引着更多研发者来研制新药，这使抗肿瘤新药研发已经成为新药研发的热点之一。抗肿瘤新药在国内目前启动的重大创制新药项目中占很大比例。笔者根据多年来对抗肿瘤新药药理毒理评价的认识和思考，总结了抗肿瘤ChinP^0r，nJ．2010November．Vo1．45No．22新药药理毒理研发和评价中需特别关注问题，并讨论了细胞毒类抗肿瘤药物与非细胞毒类抗肿瘤药物的药理毒理研究的异同，以进一步明确抗肿瘤药物药理毒理研究与评价的基本技术要求，有助于研发者开展必要的临床前研究以获得基本数据来支持评价新药的开发潜力，进而开展风险控制，高效地促进新药开发。REFERENCES[1]TheEuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts，CommitteeforProprietaryMedicinalProductsNoteforguidanceonthepreclinicalevaluationofanticancermedicalproducts[EB／OL]．(1998~7—23)http：／／www．eudr~org／emea．htm1．[2]DEGORGEJOSEPHJ，AHNCH，ANDREWSPA，eta1．Regu-latoryconsiderationsforpreclinicaldevelopmentofanticancerdrugs[J]．CancerChemotherPharmacol，1998，41(3)：173—185[3]ICH．HarmonizedTripartiteGuideline：Nonclinicalevaluationforanticancerphannaeeutics[EB／OL]．(2OO9一l0·29)．http：／／www．ich．or／L0B／media／MEDIA5785．pdf．StateFoodandDrugAdministration，CenterforDrugEvaluation，Guidance：Guidanceonthenon．clinicalstudyofcytotoxicanti—cancerdrugs[EB／OL]．(2008-08—20)．http：／／www．cde．org．cn／zdyz．do?method=largePage&id=31．EuropeanMedicinesAgency，EvaluationofMedicinesforHumanUse，GuidelineonTheevaluationofanticancermedicalproductsinman[EB／OL]．(20H05一l2-14)．http：／／www．eudra．org／emeahtm1．WANGHX，CHENXY，Q1ANSY，eta1．Considerationonnonclinicatevaluationfortheconductofhumanclinicaltrailsandmarketingauthorizationfornewantieancerdrugs}JI．C^JPharmacol(中国临床药理学杂志)，2009，25(2)：184-187．WANGHX，WANGQL，PENGJ，eta1．Greneralconsiderationfornonclinicalsafetyevaluationofnewanticaneerdrugs『J]．C^JNewDrugs(中国新药杂志)，2009，l8(6)：489491．(收稿13期：2010~7—14)浅析紫杉醇新剂型开发需关注的问题张宁，陈晓媛(国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038)摘要：目的为促进和提高紫杉醇新剂型的开发效率，从注册审评角度提出研发建议方法调研国外成功上市产品的研究思路并总结分析我国紫杉醇改剂型注册申请中常见的问题。结果与结论提出了紫杉醇改剂型研究的整体研究思路，并对于处方工艺筛选、质量研究、稳定性研究、药理毒理和临床研究中需重点关注的问题进行了分析，提出了合理建议。关键词：紫杉醇；新剂型；研究思路；关注问题中图分类号：R95文献标志码：C文章编号：lO01—2494(2010)22—1778—03紫杉醇是从红豆杉树皮或针叶中提取的四环二萜类化合物，为微管解聚抑制剂。紫杉醇泞射液Taxol@由美国BMSquibb公司研究开发，于1992年上市，临床上广泛用丁乳腺癌、非小细胞肺癌以及卵巢癌的治疗。由于紫杉醇在水中溶解度极低(溶解度仅为0．006mg·mL。。)，其制剂特点是采用聚氧乙烯蓖麻油(cremophorEI)增溶。但是cremophorEL在体内降解时能释放组胺，导致严重的过敏反应，预先服用地塞米松和受体阻滞剂后，仍有一部分病人发生程度不等的过敏反应。CremophorEL还可在液中形成胶束包裹紫杉醇分子，影响药物分子向组织间扩散，影响抗肿瘤效应J。同时，也有研究发现，CremophorEL可溶解PVC输液器中的邻苯甲酸二己酯(diethylehexylphthalate)，引起严重的毒性反应。正是由于以上临床使用限制，寻找新的增溶系统或增溶方法，制备不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇注射剂已成为紫杉醇制剂研究中的一大热点。目前已申报的改剂型申请包括纳米粒、脂质体、微乳以及聚合物胶束等，即现行《药品注册管理办法》中定义的特殊制剂。笔者结合注册审评情况对紫杉醇新剂型开发研究中需关注的问题总结如下。1紫杉醇新剂型研究的总体思路尽管大多数紫杉醇改剂型的初衷在于通过取消聚氧乙烯蓖麻油的使用，从而革除该辅料引起的过敏反应，提高临床使用的安全性和方便性，但是改剂型研究的整体思路不能仅仅局限存这一直接改变点，而是要围绕这种制剂学变化所带来的安全有效性的变化开展临床前和临床研究，在此基础上评估改剂型的风险效益比。去除聚氧乙烯蓖麻油后导致临床疗效下降或者出现其他不可控的严重不良反应，则认为风险大于效益，不能获得上市批准。F面以美国生物科学公司成功上市的注射用紫杉醇白蛋白微粒(Abraxane)为例进一步阐述该类改剂型产品的研究思路。Abraxane于2005年获美国FDA批准上市，2008年进口中国。该制剂系采用人』f『L清白蛋白为载体制备的平均粒径为130nm的微粒系统，设计思路是通过缩小紫杉醇粒径至纳米级水平以解决其溶解度问题，并使人血白蛋白吸附在紫杉醇表面，利用人血白蛋白的表面电性及立体结构来阻止作者简介：张宁，女，硕士，副主任药师研究方向：抗肿瘤新药的药学评价Tel：(010)68585566—532·1778ChinPharmJ，2010November，Vo1．45No．22中国药学杂志2010年11月第45卷第22期4567