利尿剂失效的机转与治疗策略

您现在的位置： 中国动脉粥样硬化网 >> 文库 >> 文库8 >> 文章正文 您现在的位置： 中国动脉粥样硬化网 >> 文库 >> 文库8 >> 文章正文 热门 ‖ 推荐 ▌ 利尿剂失效的机转与治疗策略            【字体：小 大】 利尿剂失效的机转与治疗策略 作者：佚名    文章来源：网络    点击数：     更新时间：2005-9-2      大部份水肿的病人皆可藉由盐份的限制及使用利尿剂而获得缓解。然而有些病人即使用了大量的利尿剂，却仍得不到疗效，水肿与日俱增。在这种情况下，仔细的询问病史可能会发现某些可改善的因素，若是找不到特别的原因，许多医师常会加上第二种利尿剂，通常也会有很好的效果；究竟临床上有那些原因会造成利尿剂失效，我们如何去加强它，相信这是一个很有趣的课 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 。但是在我们深入讨论之前，对氯化钠(NaCl)的正常排泄需要一些基本的认识，   正常情况下，肾脏对氯化钠的排泄等于是肾丝球滤过量和肾小管吸收量的差异，一般来说氯化钠的再吸收率超过99％，所以氯的排泄率不到过滤量的1％。在前面的文章中已经提过肾小管的各个部分如何对氯化钠进行再吸收，而利尿利也就因其作用的位置分为四大类：(1)近端肾小管利尿剂：如Car_b O nic anhydrase inhibitors(Acetazolamide)、 Phosphodiesteraseinhibitors(Theophylline)等。(2)亨利氏环利尿剂：是Na_K一2Cl inhibitors，如Furosemide．Bumetanide．(3)远端肾小管利尿剂：是Na_Cl inhibitors，如Furosemide，Bumetanide。(3)远端肾小管利尿剂：是Na_Cl inhibitors，如 Hydrochlorothiazide、Metolazone等。(4)集尿小管利尿剂：有Na_Channel blockers(如 Amiloride)、 Aldos_terone拮抗剂(如SpironolactOne)等。这其中以亨利氏环利尿剂的作用最强，可减少氯化钠的吸收达25％所以一般所说的利尿剂抗性(Resistance)或失败，多是指亨利氏环利尿剂而言，当利尿剂使用之后，在肾小管会有一些适应的现象发生，以期减少盐份的流失。首先，服用利尿剂之后，会有一些不被吸收的氯化钠继续流到明小管的下游地带；近端肾小管利尿剂的作用一般来说很微弱，因为下游的亨利氏环有很大的吸收空间，因此盐份流失的很少；相反地，远端肾小管利尿剂因下游的集尿管再吸收能力有限，作用便强得多，而亨利氏环利尿剂作用最强的原因也是下游肾小管无法吸收那么多的氯化钠。其次，在利尿剂作用渐渐消失后，肾小管会加速盐份的吸收以补充原来的损失(所谓的Postdiuretic Na retention)，此时若饮食中盐份已加以限制，则累积的盐份仍抵不上所流失的，可达到氯化钠的负平衡；反之，若饮食中不限盐，则累积的盐份可能等于或超过所流失的，因此限盐是让利尿剂维持战果的一个重要因素。就算是利尿剂初期使用有效，长期使用后也会发现它作用大不如前， 形成这第三步适应现象的原因之一可能是细胞外液(ECF)容积的减少， ECF的减少一方面降低肾小球过滤率，另一方面也会刺激近端肾小管加强吸收，因而盐份流到下游的机会也就跟着减低了。最后，近来的研究显示在长期使用亨利氏环利尿剂后，因为到达远端肾小管的氯化钠浓度大幅增加，会刺激远端肾小管细胞的生长和肥大，如此可增加氯化钠的再吸收、减低利尿剂的效果。(1’2，31临床上造成利尿剂失灵的原因很多。归纳起来可分为下列六种：(1)过量摄取钠盐，(2)肠道减少或延缓对利尿剂的吸收，(3)利尿剂无法进入肾小管腔，(4)远端肾小管再吸收增加。(5)盐份无法到达亨利氏环，(6)其他药物交互影响( 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 一)。下面我们就详细来讨论，并指出化解之道。 一．过量摄取钠盐     前面已经提到，限盐是利尿剂使用的成功之轮，因此一旦发现利尿剂效果不彰时，第一步便是要查明病人有没有确实限盐，测量病人24小时尿液中钠的排泄量超过100mEq，表示病人的盐份摄取限制不够，必须加强。若小于100mEq。则必须再探查其他的原因。 二．肠道减缓对利尿剂的吸收     有些病人口服240mg Furosemide仍无反应，却对静注仅40mg之Furosemide效果良好。尤其在极度郁血性心衰竭或肝硬化的患者身上会有此种状况。Vasko等人(4,5)的研究显示，这些病人对利尿剂的廓清率并无改变。可是对药物吸收的时间却明显拉长，这反应出病人因肠壁水肿，减缓对药物的吸收。因此利尿剂在肾小管之作用处(Sit ofaction)因浓度不够也始终无法发挥，所以对口服大量利尿剂无效的患者、应改用静脉注射，以期达到最大的生体可用率(BiOaVailability)。 表一利尿剂失效的机转与治疗 机转 治疗 过量摄取钠盐 肠道减少或延缓对利尿剂的吸收 利尿剂无法进入肾小管腔 1.​ 肾衰竭 2.​ 肝硬化 3．低白蛋白血症 盐份无法到达字利氏环 限盐： 口服大量利尿剂无效改由静注 用极量之字利氏环利尿剂(Furosemide l60_200mg)，或改用连续性静脉滴注 可用 Spironolactone 混合Albumin及Furosemide注射 加上Acet:zolamide或皮质类固醇：改变姿势；若GFR太低，可用血液透析或血液滤过 三．利尿剂无法进入肾小管腔     几乎市面上所有的利尿剂，尤其是亨利氏环利尿剂，在血中都是与血浆蛋白高度结合在一起，游离型只占一小部分，所以利尿剂并不能在肾丝球中过滤。而是在近端肾小管利用有机酸或碱的分泌帮浦才能进入管腔内，接着到特定的心肾小管阶段中产生作用。在严重的心衰竭、肾衰竭、肝硬化或是低蛋白血症时，因为血压降低，有机酸堆积或白蛋白摧带之利尿剂减少等因素，甚至一般Thiazlde都失效，只有用大量之亨利氏环利尿剂才有效果。下面再针对各种状况逐一说明。 (一)肾衰竭     肾衰竭的病人其利尿剂排泄常会减少，有可能是因为体内堆积的有机酸根(如Hip_purate等)会跟利尿剂竞争，使得近端肾小管之利尿剂分泌减少，这种情况可用大量的利尿剂来加以克服，如单一剂量静注Furo_semidel60_200mg，每天2_3次，常可达到疗效，至于Bumetanide则用8_10mg会有相同效果，对严重抗性的病人，有些专家提倡用极大量之Furosemide(可达2400mg／day)、但极大量Furosemide有可能造成耳毒性或永久性失聪，比较安全的方法则是用Bumetanide(耳毒性较低)连续性静脉滴注的方法：1mg bolus之后用1mg／hr滴注，如此较标准的静注6mg q6hr_可增加三分之一的钠排泄量，而不至于有耳毒性。(6) (二)肝硬化     虽然亨利氏环利尿剂的效果最强，但许多的肝硬化病人却对大量的Furosemide有极强的抗性，相反的，他们对Spironolactone效果却很好，这种结果很令人惊讶，追究其原因，可能有下面几种解释：(1)肝硬化病人多有高醛固酮症、而Spironolactone正好可桔抗之。(2)低白蛋白血症使能进入肾小管之利尿剂减少。(3)病人对口服利尿剂之吸收率降低。(4)有些有机盐(如Bile salts)可与利尿剂竞争，使得利尿剂分泌减少。上述的这些机转、 Spironolactone恰巧都能避过，因为它是唯一不用进入肾小管管腔内作用的利尿剂，而是由微血管侧进入肾小管细胞，同时因为它的利尿作用不强，又能保存钾离子，不会造成低血容积或低血钾，因此不会增加N H，的制造，也不会产生肝昏迷。所以Spironolactone变成肝硬化病人使用利尿剂的首选药物。(8) (三)低白蛋白血症     严重的低白蛋白血症(＜2gm／dl)也会造成利尿剂不易进入肾小管。因此时结合型的利尿剂减少，游离型的利尿剂增加，会跑到细胞间液而减少到肾脏的量。为解决此问题， Inoue等人(9)建议可将Furosemide40mg先和Albumin 6.25gm混合再往向体内，如此可减少药物的分市容积，而加强利尿剂的作用。但在肾病症候群的患者。重度蛋白尿可能扮演了另一个角色，此时利尿刘也进入管腔、但仍会和尿中的白蛋白结合在一起，因而失去作用。 Kirchner等人(10)在动物实验中发现，重度白蛋白尿可减少肾小管内Furosemide一半的活性，可是若用IgG，则Furosemide不会与之结合，也不会减少利尿剂的效果。 (四)远端肾小管再吸收增加     前面曾经提过，由于较远端之肾小管吸收增加，利尿剂长期使用后常常会效果降低，解决这种情况之道有二：(1)增加利尿剂使用的次数或用连续性静脉滴注。(2)加上第二种利尿剂。其中前者已讨论过，现在说明后者：同时使用 Furosemide+Thiazide或Furosemide+K+一sparing agents常得到意想不到的奇效，究其原因，长期使用Furo_semide会造成亨利氏环后之肾小管细胞肥大，增加吸收能力，此时若用上Thiazide加以阻断、则两种利尿剂有加成的效果， Loon等人(11)研究两组病人各使用Furosemide或安慰剂一段时间，之后再加上Thiazide，结果发现使用Furosemide之病人其钠排量较使用安慰剂者多20％，但合并使用两种利尿剂效果固然好，副作用却也大。有些病人一天尿量可超过5公升，钾离子流失可超过200mEq／day，所以必须小心观察病人体液和电解质的变动，尤其在使用第一天时因为变化最大，特别要注意。 五．盐份无法到达字利氏环     在严重心衰竭或肝硬化的患者，因有效血容积不足，会同时并有肾血流量不足和近端肾小管吸收增加，因此氯化钠根本无法到达亨利氏环，以下的方式可改善这种情况：(1)用Acetazolamide或皮质类固醇，前者可减少近端肾小管的吸收。后者则可增加肾脏血管的扩张，提高GFR。(2)改变姿势，用平躺或脚垫高的姿势会增加静脉回流及心输出量，最多可增加Ccr百分之四十412’另一个方式是全身除头部外浸入温水中，亦可增加四肢静脉回流。此法己用在肝硬化及肾病症候群的病人，但对严重心衰竭的病人应避免使用，因为急速增加的静脉回流可能会造成肺水肿。（13) 六．其他药物的交互影响     有些药物减低利尿剂的作用，最重要的有(1)NSAIDs，它不但会跟亨利氏环利尿剂或Thiazide竞争，也会造成血管收缩，加强氯化钠的堆积，所以是造成利尿剂不灵的第一药物。(2)血管转化酶抑制剂，如Captpril，可与 Furosemide竞争；减低Furosemied进入管腔的量。(3)Cimetidine：会影响FUrosemied、 Amiloride及Triamterene之分泌。     综合以上所说，若是我们能根据病人的病史、症状、饮食控制及同时使用的药物等加以评估，然后改变用药计划，则利尿剂能发挥最大的效果，而利尿剂的抗性必可减到最低程度。 参考文献 1.​ Rose BD:Clinical use of diuretics In:Rose BD:clinicalphysiology of acid-base and electrolyte disorders.4hted.New York : McGraw-Hill Inc.1994:433-8 2.​ Friedman PA:Biochemistry and pharmacology of diuretics Semin Nephrol 1988;8:198-212 3.​ Ellison DH.The physiologic basis of diuretic synergism;Its role in treating diuretic resistance.Ann Intern Med1991;114:886-94. 4.​ Vasko MR,Brown-Cartwright D,Knochel JP,et al;Furosemide absorption altered in decompensated congestive heart failure.Ann Itern Med 1985;105:314-8 5.​ Fredrick MJ,Pound DC,Hall SD,Brater DC:furosemide absorption in patients with cirrhosis,Clin Pharmacol Ther 1991;49:241-7 6.​ Brater DC,Anderson S,Brown-Cartwright D:response to furosemide in chronic renal insufficiency:rational versus bolus injection in healthy volun teers.Clin Pharmacol Ther 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