来氟米特治疗类风湿关节炎的上市后安全性再观察

广东医学 2010年7月 第 31卷第 l4期 Guangdong Medical Journal Ju1．2010，Vo1．31，No．14 来氟米特治疗类风湿关节炎的上市后 安全性再观察 黄建林 ，巫世瑶 ，罗敏琪 ，曹双燕 ，古洁若 中山大学附属第三医院 风湿免疫科， 检验科(广州 510630) 【摘要】 目的 对来氟米特治疗类风湿关节炎(RA)的有效性和安全性进行上市后开放性观察。 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 符 合入组标准的RA患者口服来氟米特片20 mg，1~P．／d，疗程为24周。观察其有效性和安全性。结果 120例 RA 患者参加 了研究。2例患者因合并其他疾病而被剔除。脱落l8例，脱落率为 15．25％。实际完成观察病例为 100 例。I 1Tr 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 和PP分析显示，分别有82例(69．49％)和76例(76％)患者疗效达 ACR20。出现与药物有关的不良 事件40件，主要表现为转氨酶升高 15例(12．70％)，白细胞下降 14例(11．86％)，急性上呼吸道感染4例 (3．39％)，胃肠道反应3例(2．54％)，皮疹 1例(0．83％)，脱发 1例(0．83％)，肢端麻木 1例(0．83％)，心慌 1例 (0．83％)。严重不良事件共3件(急性肺间质肺炎及口腔溃疡、右髋部脓肿、全身多关节疼痛加重导致住院各1 例)。结论 来氟米特是治疗类风湿关节炎有效药物，其常见主要不良事件为转氨酶升高和外周血白细胞下降， 急性肺间质肺炎是可能出现较严重的不良事件。 【关键词】 来氟米特；类风湿关节炎；有效性；安全性 来氟米特(1eflunomide)是一种合成的异嚼唑类化 合物，具有免疫抑制及抗增殖作用，是美国FDA批准 的第一个专门针对类风湿关节炎的口服病情改善药， 1999年在中国上市。服用来氟米特后，该药在胃肠黏 膜与肝脏中迅速转变为活性代谢产物M1，其在人体内 的半衰期为15～18 d，药物浓度持续时间较长，保证 了药物疗效的稳定，但也导致不良反应消退缓慢。所 以其不良反应亦从该药上市起，便受到各国药品管理 部门和临床医师的重视。至目前为止，国内来氟米特 上市后比较严格的安全性研究报道较少。本研究 目的 在于对来氟米特治疗类风湿关节炎的有效性和安全性 进行上市后的开放性观察，重点观察其用药期间的不 良事件。 1 资料与方法 1．1 一般资料 1．1．1 入选标准 所有患者来 自门诊，研究从2006 年7月至 2007年 8月。患者符合美国风湿病学会 1987年修订的类风湿关节炎诊断标准 ，年龄 18～65 岁，体重大于40 kg；男性患者无生育计划并同意试验 前后采取有效避孕措施，育龄妇女无生育计划，使用前 排除怀孕(孕娠试验阴性)并同意在试验期间及试验 后9个月内采取有效的避孕措施。试验前已用控制病 情的抗风湿药(disease modifying anti—rheumatic drugs， DMARDs)治疗者须停药清洗 1个月；筛查时如果受试 者正在服用非甾体抗炎药(non—steroid anti—inflam- mation drugs，NSAIDs)则剂量至少已稳定4周；筛查时 如果受试者正在口服皮质激素，则剂量(相当于强的松 的剂量)必须稳定在≤10 mg／d至少已4周。无血液、 肝脏、肾脏、心脏疾病或其他重要脏器疾病(包括消化 性溃疡 、胃肠功能紊乱、糖尿病等)。 1．1．2 排除标准 严重心、肝、肾等重要脏器和血液、 内分泌系统病变及病史者；孕妇 、哺乳期妇女；肝功能 损伤相关症状和体征、天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨 酸转氨酶(ALT)超过正常值上限、病毒性肝炎[乙肝和 (或)丙肝血清学指标阳性者]。肾功能不全[血清尿 素氮(BUN)和血清肌酐(cr)超过正常值上限]和(或) 尿蛋白>++，胸片检查发现肺部异常改变(包括间质 性肺病、结核、肺癌等)。 1．1．3 一般情况 120例RA患者参加了研究，2例因 合 并 其 他 疾 病 而 被 剔 除。118例 中 男 28例 (23．73％)，女90例(76．27％)，年龄 19～65岁，平均 (45．15±10．53)岁，体重(56．47土9．04)kg，有合并其 他疾病史者96例(81．36％)。X线分级I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级分别 有37、33、42和6例。脱落18例，脱落率为 l5．25％。其 中失访 8例，自动退出5例，因不 良事件退出4例，违背 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 1例。实际完成观察病例为 100例。 ‘ 1．2 药物、剂量、给药方法及疗程 治疗前使用 DMARD 者，停用原来药物进行4周清洗期。患者口 服来氟米特片20 mg／次，1次／d，疗程为24周。观察 期间不联合使用其他 DMARDs、肝毒性药物及其他潜 在或明确的免疫抑制剂、血液抑制作用的药物、利福 平，避免使用甲苯磺丁脲、华法林。 1．3 有效性和安全性观察 1．3．1 临床观察指标 试验过程中各项检查由相同 的医生执行，治疗前及服药后第6、12、24周对患者进 行下列症状评估：休息痛、晨僵、28个关节肿胀关节数 及指数、28个关节压痛关节数及指数、ARA关节功能 分级、健康状况问卷(HAQ)、患者及医师对 目前疾病 状况的评估。 广东医学 2010年7月第31卷第14期 Guangdong Medical Journal Ju1．2010,V 01． — 3l，N(1．—l4 ．1871． 1．3．2 实验室检查指标 血常规于治疗前、治疗后第 表2 除关节痛外的其他疗效指标疗效一览表 ±s 2、4、6、8、12、18、24周时检查。AST和 ALT于治疗前 及治疗后第 4、8、l2、18、24周时检查。尿常规、BUN和 cr于治疗前及治疗后第 12、24周时检查。血沉 (ESR)、C反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)于治疗 前及 4、12、24周时检查。心电图及 x线胸片治疗前后 各检查 1次。人选前还进行尿妊娠试验(对生育年龄 妇女)、乙肝两对半及丙肝抗体检查。 1．3．3 疗效判断标准 类风湿关节炎疗效评价参考 美国风湿病学会(ACR)评估标准，以ACR20作为有效 性评价标准。上述改善百分比的定义：患者压痛关节 指数及肿胀关节指数有20％改善以及下列 5项中至少 3项有相应的改善：(1)受试者评估的疼痛(休息痛)评 分；(2)受试者疾病总体状况评分；(3)研究者评估的 疾病总体状况评分；(4)健康状况问卷(HAQ)；(5)急 性期反应物(ESR和 CRP)。 1．3．4 不良事件的观察 观察所有受试患者在临床 研究期间发生的任何临床和实验室的不良事件，记录 其临床表现、严重程度、发生时间、持续时间、处理方法 及转归，判断其与试验药物之间的相关性。 1．4 医学伦理和知情同意 研究方案获中山大学附 属第三医院医学伦理委员会批准，并取得受试者的知 情同意。 1．5 统计学方法 对所有至少用 1次药品的全部病 例进行意向性(intention—to—treat，I，rr)分析，对于未 能观察到全部治疗过程的病例资料，用最后 1次观察 数据作为试验的最终结果。所有符合试验方案、依从 性好(依从性评价在 80％ ～100％)的病例，对其疗效进 行符合方案数据分析(per—protocol population，PP)分 析。采用SAS 9．0统计软件，采用配对t检验或z检验比 较组内前后差异。 2 结果 2．1 疗效评价 IrI11分析和 PP分析显示 ，分别有 82 例(69．49％)和76例(76％)患者疗效达 ACR20。I，rI’ 分析显示，在治疗前后关节“无疼痛”、“轻度疼痛”、 “中度”、“重度疼痛”者 自身前后比较，两者差异有统 计学意义( =7．98，P<0．000 1)。PP分析显示 ，治疗 前后关节“无疼痛”、“轻度疼痛”、“中度”、“重度疼 痛”者自身前后比较，差异有统计学意义( ：8．31，P< 0．000 1)。见表 1。其他疗效指标见表2。 表 1 治疗前后关节痛 I订 分析和 PP分析比较 例(％) 指标 治疗前 治疗后(24周)治疗前后差值 统计量和P值 压痛关节数ITr 16．32±7．51 6．71±6．64 9．81±8．10 ：2 577．5，P<0．0001 PP l6．62±7．51 6．09±6．36 10．53±7．8 =2 212．5．P<0．0o0 1 肿胀关节数I啊 1O．63±5．14 3．59±4．98 7．03±6．01 z=2 625．50，P 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 的不良事件发生率(44．9％)高于国 内Ⅱ期临床试验时所报告的发生率(17％)。来氟米 特期最常见的不良事件是转氨酶升高，该不良事件可 广东医学 2010年7月 第31卷第 14期 GuangdongMedical Journal Ju1．2010，Vo1．31，No．14 发生于用药后的4～24周，多为一过性轻度升高，研究 者根据情况必要时调整药物剂量后，部分患者需要给 予相应的护肝治疗，转氨酶可恢复正常，一般无需停 药。结果提示，临床医师在使用来氟米特治疗前须检 查肝功能，服药过程中需要定期观察肝功能变化 ，前 24周内监测频度每个月 1次为佳。 来氟米特另一常见的不良事件是外周血白细胞下 降。与肝功能损害的不良事件不同，外周血白细胞下 降多出现于用药的早期，多可继续用药，少数患者需要 根据情况而减小药物剂量。结果提示，在来氟米特使 用前及使用过程中应定期进行血常规检查，尤其是用 药的前 12周。有报道 提示来氟米特若与 MTX和 (或)其他免疫抑制剂联用，应每个月检查 1次，长期 监测。而先前存在贫血、白细胞减少症和(或)血小板 减少症及骨髓功能损害或骨髓抑制的患者，发生血液 系统反应的风险增加。 本研究共观察到3例严重不良事件，分别为急性 肺间质肺炎 、髋部脓肿和全身关节疼痛加重(导致住 院)。其中，急性肺间质肺炎尤其值得临床医师注意。 有临床试验资料 显示，来氟米特可引起肺间质肺 炎，主要表现为呼吸困难、咳嗽、发热、疲倦、体重减轻 和流感样症状等，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫 综合征。本研究所发现的肺间质肺炎发生于服药后第 58天。提示来氟米特引起肺间质病变可能出现于服 药后的某一段时间，在使用该药后应注意观察呼吸道 症状，必要时行胸部 x线或高分辩 CT检查 ，以期早期 发现，及时处理。 此外，本研究还观察到急性上呼吸道感染、脱发、 消化道反应、神经炎等不良事件，与文献报道类似，临 床医师使用来氟米特时应予以注意。 总之，本研究提示来氟米特作为一种较新的 DMARD，治疗类风湿关节炎其疗效是肯定的，但其不 良反应发生率相对较高，其主要不良事件为肝功能受 损和外周血 白细胞降低。此外还可能累及其他组织和 器官，严重者还引起问质性肺炎。换言之，临床医师在 合理利用其良好的疗效为患者治病的同时，应密切关 注该药在治疗中所引起的各种不良事件，及时处理，做 到安全合理地使用来氟米特，减少因药物引起的不良 反应造成的危害。 参考文献 [1] 唐福林．类风湿关节炎诊治指南 [J]．中华风湿病学杂志， 2003，7(4)：250—254． [2] SHARP J T，STRAND V，LEUNG H，et a1．Treatment with le— flunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis： results from three randomized controlled trims of 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阶段，是进行性不断恶化性疾病，也是主要死亡原因， 发病率高。目前，慢性心力衰竭的常规治疗方面，人们 已经从过去经典的强心、利尿、扩血管治疗之外，逐步 ▲原工作单位：中国人民解放军第 251医院心脏内科(河北张家口 075000) 认识到心室重塑引起的心肌结构及功能变化是慢性心 力衰竭发生发展的基本机制 ，并从阻断心室重塑机 制，把血管紧张素转化酶抑制剂、B一受体阻滞剂、醛固 酮受体拮抗剂等列为 CHF的常规治疗。曲美他嗪作 为一种新型具有独特作用机制的代谢治疗药物，具有 心肌细胞保护作用。本文旨在观察曲美他嗪对慢性心 力衰竭患者心肌保护及心脏功能的影响。