肝源性溃疡发病机制的研究进展

肝源性溃疡发病机制的研究进展 肝源性溃疡发病机制的研究进展 首席医学网 2007年10月09日 14:39:17 Tuesday 136 【关键词】 肝硬化　消化性溃疡　发病机制 　　早在1934年，就有学者提出了肝源性溃疡的概念(Hepatogenic ulcer，HU)，它是指继发于肝硬化门静脉高压症的消化性溃疡。目前该病的发病率各家报道不一,约为正常人群的2～3倍,占肝硬化上消化道出血的20%～30%〔1，2〕,其发病机制极其复杂仍未完全阐明，目前认为门静脉高压导致的胃黏膜血液循环障碍是HU发病的基础，为提高对本病的认识,现就国内外近期的研究进展综述如下。 　　1 门静脉高压 　　HU的发生与肝硬化门静脉高压导致的胃黏膜血流状态的异常改变有明显的相关性〔3〕。早在1986年，日本学者福田益寿经实验研究发现,肝硬化门脉高压的患者胃血流量比正常人高10%，而血氧饱和度则明显下降〔4〕。这主要是由于门静脉压增高,血液流动受阻,动脉血不能经毛细血管到达胃黏膜,而经短路直接进入静脉系统,使胃黏膜血流量减少,尤其是胃窦部黏膜有效血流量减少最显著〔5〕，血氧饱和度降低,黏膜细胞处于缺血、缺氧状态使上皮细胞坏死、变性；同时,门脉高压造成静脉回流受阻,毛细血管静水压增高,组织间隙水肿,通透性增加,H+逆渗增多造成胃黏膜损害；黏膜上皮与毛细血管间距离增大,营养物质代谢障碍，二氧化碳及其他代谢产物不能及时排除,进一步降低胃黏膜屏障的作用,导致对胃酸、胃蛋白酶等侵袭因子的易感性增加,促进溃疡的发生。Sarfeh等〔6〕研究发现门脉高压大鼠的胃黏膜的基础H+逆渗量或损伤因子作用后H+的逆渗量均显著增加。而有学者〔7〕以小剂量普萘洛尔(心得安) 单独或联合奥美拉唑治疗HU，明显提高了溃疡的愈合率,这是门静脉高压因素致溃疡机制的一个佐证。 　　2 肝功能不全 　　肝硬化患者肝功能异常，使体内细胞因子、激素及炎症介质异常分泌，通过旁分泌或激素样作用影响胃黏膜的保护机制。Sato等〔8〕的研究表明,肝硬化患者组胺及餐后血浆胃泌素、肠抑胃肽均高于非肝硬化组，上述激素除导致胃酸分泌增多外,胃泌素可使幽门括约肌功能紊乱,十二指肠液反流入胃,其中的胆酸/溶血卵磷酯和胰酶可加重胃黏膜的损伤,导致溃疡的发生。另有研究表明〔9〕：肝硬化患者的血浆生长抑素及前列腺素E2水平降低参与门脉高压性胃病及HU的发病。新近研究发现〔10〕，肝硬化患者胃十二指肠黏膜表面生长因子含量减少,使胃肠道黏膜的完整性受到损坏,也可能是促进HU的形成机制之一。此外，肝硬化患者,肝功能损害严重、维生素A缺乏、严重的低蛋白血症及低氧血症,导致胃组织营养及能量代谢障碍,胃黏膜修复和抗损伤能力减弱,参与HU的发生。最近有报道证实〔11〕,随着肝功能分级级别增高,溃疡病发生率亦逐增高，ChildPugh C级的溃疡病发生率达101%。 　　3 内毒素血症 　　门静脉高压时,肠道细菌产生的内毒素不能经肝脏灭活,而经侧支循环进入体循环,内毒素激活激肽系统,使组织缺血、缺氧,细胞代谢障碍,黏膜抵抗力降低；并且内毒素是内皮素1 (ET1) 分泌增加的主要因素〔12〕。ET1 是一种强大的血管收缩因子,检测发现肝硬化门脉高压的患者血清ET1水平明显增高，近来有在门脉高压症大鼠模型中证实其胃黏膜中ET1 mRNA及其表达的蛋白水平异常增高〔13〕，其主要通过诱导肝脏产生缩血管物质使组织缺血,而且直接使侧支循环血管收缩,造成门脉高压和循环高动力状态,加剧门静脉淤血形成的恶性循环,促使黏膜损伤〔14〕。另外,Iwao等〔15〕研究亦发现在肝硬化门脉高压患者血清中可检测出高水平的肿瘤坏死因子α（TNFα），并且发现该因子可以参与肝硬化病人的高动力循环，加重胃黏膜的损伤。 　　4 肝炎病毒 　　乙型肝炎病毒(HBV)不仅是嗜肝病毒,而且也是感染肝外组织的泛嗜性病毒,国内已有学者研究证实，血清HBV阳性标记者的胃黏膜内有HBsAg存在,随着慢性肝病病情加重，HBV在胃黏膜的表达也随之逐渐增多,并可能在其中复制〔16〕。但其发病机制尚不明确，考虑可能与抗原抗体复合物在微小血管内皮细胞中沉积而引起炎症反应，削弱和破坏了胃黏膜屏障作用有关。 　　5 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp) 　　近年来,国内外关于Hp在HU中的作用报道甚多。Calvet等〔17〕认为,男性和Hp感染是肝硬化合并消化性溃疡的主要危险因子,而McCormick等〔18〕检出肝硬化门脉高压患者的Hp感染率为26%,明显低于无门脉高压的患者(38%),并且随着门脉高压性胃病的加重,Hp感染率反而下降,表明门脉高压状态下的胃黏膜并不利于Hp的生长,繁殖。这与Chen等〔19〕早期研究发现相一致，目前倾向认为肝硬化患者的消化性溃疡与Hp无明显相关性。但近期国内学者〔20〕研究发现肝源性十二指肠球部溃疡与Hp关系密切,另有研究证实Hp感染可使肝硬化胃黏膜的表皮生长因子下降，前列腺素E2及TNFα明显升高〔21〕，关于Hp感染与HU的相关性及发生机制，有待于深入研究。 　　6 免疫调节失衡 　　免疫调节失衡与HU的相关性研究,国内外报道较少。但有学者研究发现：肝硬化患者外周血B淋巴细胞数高于正常组,CD3、CD4 ，CD4/CD8水平又低于正常人组〔22〕。据文献证实〔23〕：CD3、CD4 和CD4/CD8比值的降低刺激B淋巴细胞活跃分泌,使体液免疫亢进，产生多量的IgG，进而激活补体，诱发免疫复合物的黏附和沉积，全身免疫功能下降,胃肠黏膜防御能力减弱易导致溃疡发生。 　　7 药物与饮食 　　目前认为HU的发生有药物因素的参与，也受饮食因素的影响。在治疗肝硬化时常用抗生素、氯化钾、维生素C等药物,上述药物和代谢产物与肝细胞某些分子结合,可导致肝细胞不同程度坏死,同时具有损伤胃黏膜,刺激胃酸分泌的作用,进而消弱黏膜屏障。另外，Sarfeh〔24〕等用手术造成大鼠门脉高压后于胃内灌注酒精,胃黏膜的组织学检查有较多的深层出血性坏死，黏膜损伤也较广泛,提示门脉高压鼠的胃黏膜对酒精损伤较敏感。 　　8 精神应激因素 　　慢性生活应激事件及恐惧程度与溃疡的发生明显相关〔25〕。有学者设想心身因素与消化性溃疡发生的过程：①消化性溃疡患者发病前常处在长期精神冲突、焦虑、情绪紧张等心理状态中；②慢性情绪紧张、兴奋状态致胃酸分泌增加，胃、十二指肠黏膜抵抗力减弱，消化性溃疡易感性增加；③当有加重上述两项因素的事件发生，常于4～7 d内促发消化性溃疡。考虑肝硬化患者往往长期处于紧张焦虑的状态，这在很大程度上,增加了HU的发生机率。 　　HU的病因复杂,任何单一因素都不足以解释其发病机理。目前已有不少观点提出来,但相互之间还存在许多分歧,尚需更深入研究。 【参考文献】 　　1 Siringo S，Bolondi L，Piscaglia F,et alPeptic ulcer in patients with liver cirrhosis:a retrospective endoscopic and clinical study〔J〕Ital J Gastroenterol Hepatol，1997；29(1):628 　　2 刘军英，石巧荣，欧 琴，等肝源性溃疡的临床 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 〔J〕中华消化内镜杂志,2001；18(4)：2445 　　3 Auroux J，Lamarque D，Roudot F,et alGastroduodenal ulcer and erosions are related to portal hypertensive gastropathy and recent alcohol intake in cirrhotic patients〔J〕Dig Dis Sci,2003；48 (6):111823 　　4 福田益寿肝硬化患の胃黏膜血行动态すょひ酸毒需给动态の探动〔J〕日本消化器病学杂志,1986；83:26 　　5 陈乃玲,白 玲,邓 涛,等乙型肝炎后肝硬化胃黏膜病变发病因素探讨〔J〕临床肝胆病杂志,2003；19(3):1857 　　6 Sarfeh GA，Elliott SL，Skeljo MV,et alCorrelation between transmucosal potential difference and morphological damage during aspirin injury of gastric mucosa in rats〔J〕J Gastroenterol Hepatol,1996；11:2649 　　7 翟玉峰心得安辅助治疗肝源性溃疡疗效观察〔J〕临床肝胆病志,2003；19 (5):3034 　　8 Sato T，Imamura M，Sasak I,et alGastric acid 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