中药大黄的临床应用与药理浅析

作者简介 :哈斯其美格 (1980 - ) ,蒙古族 ,女 ,青海师范大学 2004 级研究生 ,从事生物化学方面研究工作。收稿日期 :2005 - 12 - 31 中药大黄的临床应用与药理浅析 哈斯其美格 (青海师范大学 ,青海西宁　810008) 摘 　要 :介绍近年来国内外对中药大黄的临床应用开发及其药理机制研究概况。研究证实 ,大黄对胃肠道疾病、急 性胰腺炎、慢性肾衰竭、糖尿病肾病以及肝病腑脏疾病具有特效 ,而且大黄具有泻下作用 ,对心血管、缺血性大脑损 伤有保护作用 ,对其抗肿瘤、抗衰老的功效研究也方兴未艾。 关键词 :大黄 ;药理作用 ;临床应用 中图分类号 　S567 　文献标识码 　A 　文章编号 　1007 - 7731(2006) 01 - 29 - 03 　　大黄 (Rheum officinale Baill) 又名西大黄、将军、锦军 , 是我国传统中药材之一 ,分布于陕西、青海、甘肃、西藏、四 川等地。大黄在我国有 39 个品种及两个变种。主要有效 成分为大黄素、大黄酸、大黄酚、大黄素甲醚、芦荟大黄素、 没食子酸以及大黄多糖。性味苦寒 ,归脾、胃、大肠、肝、心 包经 ,具有凉血止血、泻火解毒、活血化淤、利湿退黄、泻下 通便等功效。现根据两年来的研究情况对其临床应用及 药理作用作一综述。 1 　对腑脏疾病的治疗 1. 1 　对 MODS中胃肠功能衰竭的治疗 胃肠道是机体的重要屏障之一 ,严重创伤、感染、休克 等会引起其黏膜屏障破坏 ,使肠道细菌和毒素移位 ,导致 全身炎性细胞持续激活 ,产生全身炎性反应综合症 ( sys2 temic inflammatory response syndrome ,SIRS) ,进一步导致多器 官功能障碍综合症(MODS) 。 张宁兵[1 ]用生大黄 (20g/ 日)与蒲公英 (40g/ 日)取汁治 疗患者 ,发现患者腹胀明显减轻或消失 ,肠鸣音恢复正常 , 无黑便 ,粪潜血逐渐转阴 ,与对照组有显著差异 ( P < 0. 01) 。马承泰认为其作用机理主要有以下几点 : (1) 药物作 用的靶器官在胃肠道 ,能促进胃肠道的蠕动 ,加速细菌和 毒素的排出 ,改善黏膜的血流灌注 ,缓解缺氧和酸中毒状 态 ; (2)调整机体的状态以及胃肠道内微环境 ,提高黏膜耐 受能力 ,从而保证胃肠功能处于正常状态。张宁兵还认为 大黄可改善毛细血管通透性 ,改善其脆性 ,增加血小板含 量 ,从而抑制内出血。 112 　对急性胰腺炎(AP)的治疗 急性胰腺炎是临床常见的急腹症之一 ,轻者以胰腺水 肿为主 ,约 10 %～20 %的患者会发展成重度急性胰腺炎 (SAP) ,表现为胰腺出血、坏死 ,并引起 SIRS ,死亡率高达 10 %～50 %。 焦东海等[2 ]在临床实践中用单味大黄治疗轻症 AP , 有效率达 100 % ;以大黄与西药合用治疗 SAP ,可显著降低 患者的死亡率。顾惠珍等[3 ]对患者在内科综合治疗的基 础上 ,用胃管注入大黄 10～15g/ 日 ,并用芒硝外敷于中上 腹部 ,发现患者的腹痛、腹胀缓解时间 ,退烧时间 ,血、尿淀 粉酶恢复正常时间以及血白细胞、血糖、血钙恢复正常时 间都比单用内科综合治疗的对照组有显著缩短。幸军 等[4 ]用善得定与生大黄联合治疗 SAP ,发现单用生大黄治 疗的患者并发症发生率要比二者连用或单用善得定的患 者高很多 ,但单用善得定的患者症状缓解时间比连用组的 时间要显著增长。 大黄在 AP 治疗中的机理可能如下 : (1) 抑制胰酶。 (蔡亚农[5 ] ) , (2)影响胰腺外分泌 (赵连根等[6 ] ) , (3) 保护 胰腺细胞。在乙硫氨酸大鼠 AP 模型中 ,大黄水煎剂治疗 可使胰腺细胞之间的紧密联结恢复正常[7 ] 。 1. 3 　对慢性肾功能衰竭(CRF)与糖尿病肾病(DN)的治疗 慢性肾功能衰竭是多种肾脏疾病持续发展的最终结 果。属于进行性不可逆的临床综合征 ,目前尚无有效的治 疗办法。大黄对 CRF 有延缓作用 ,可能的机制如下 : (1)改 善患者氮质代谢。西岗胜夫[8 ]研究发现 ,大黄中的鞣质成 分可降低肠道对合成尿素的原料———氨基酸的吸收 ,使 肝、肾合成尿素减少 ,从而降低体内尿素和肌苷的来源 ,并 促进其排泄。大黄中的活性成分乐丹宁 ,可使谷氨酰胺合 成酶的活性增加 50 %～60 % ,促进血液中蛋白质的合 成[9 ] 。(2) 抑制肾脏代偿性肥大和高代谢状态。郑丰 等[10 ]发现 ,大黄可抑制肾小管上皮细胞的肥大和增殖 ,降 低细胞的高代谢状态 ,从而避免残存肾单位因高负荷状态 遭受新的损伤并导致肾功能进一步恶化。这可能是大黄 治疗 CRF 的主要机制之一。(3) 清除氧自由基 (黎磊石 等[11 ] ) 。 糖尿病肾病是糖尿病常见的并发症 ,是糖尿病患者目 前主要死因之一。其基本病理特征是肾小球系膜细胞 HMCs 增生和基质增多 ,肾小球毛细血管壁增厚以及肾小 球硬化。大黄能显著改善患者的肾功能 ,减轻肾小球滤 过 ,抑制肾脏肥大 ,减少尿蛋白。其主要作用途径有 : (1) 大黄酸可抑制 HMCs 增殖。在高糖环境中 , HMCs 的活性 开始增高 ,并保持到 72h。大黄酸可对抗高糖环境的这种 诱导作用[12 ] 。(2) HMCs 可分泌多种细胞因子如白细胞介 92安徽农学通报 ,Anhui Agri . Sci . Bull . 2006 ,12 (1) :29 - 31 素 ( IL) 、肿瘤坏死因子 (TNF) 、转化生长因子等 ( TGF) 。这 些细胞因子可通过自分泌或旁分泌作用引起一系列生理 病变 ,最终导致肾小球硬化。大黄酸可显著抑制 TGF -β 的作用[13 ] ,大黄素可降低 HMCs 中 IL - 6 基因的表达[14 ] , 抑制 TNF -α的肾内合成与释放 ,阻断其降低血管张力作 用[15 ] 。 114 　对肝细胞纤维化及肝炎的治疗 许正锯等[16 ]认为 ,大黄素和大黄酸可抑制 TGF - β1 的活性 ,显著降低 HA、LN、IV - C、PCIII 等 ECM 的含量 ,并 抑制 HSC细胞的增殖 ,从而改善肝脏炎症 ,促进肝纤维化 的消退。展玉涛等[17 ]用 SD 大鼠的四氯化碳致肝纤维化 模型以及体外培养大鼠 HSC 细胞实验证明 ,大黄素可抑 制 TGF -β1 的表达 ,延缓 HSC细胞周期中由 G1 →S期 ,S → G2 期的进程 ,从而阻断 HSC细胞的DNA 合成及有丝分裂。 大黄素还可抑制 HSC 细胞对 H3 - 脯氨酸的吸收 ,抑制胶 原的合成。这可能是大黄素抗肝纤维化的主要机制之一。 卢秉久[18 ]研究表明 ,大黄对急性黄疸型病毒性肝炎、 慢性无黄疸性乙型肝炎、重度瘀胆型肝炎、脂肪肝、肝硬化 有很好的疗效。大黄中所含儿茶类化合物可以降低毛细 血管通透性 ,降低血液粘滞度 ,提高血浆渗透压 ,抑制前列 腺素 E合成 ,使周围血管扩张 ,从而改善微循环 ,增加肝血 流量 ,有利于肝脏的修复和再生。大黄可促进胆囊收缩 , 松弛胆总管括约肌 ,增加肝小叶和胆汁流量 ,疏通毛细胆 管 ,有利于退黄。 2 　致泻作用 大黄是中医中传统的泻剂之一 ,大黄素和番泻苷等是 致泻的主要成分。周成华等[19 ]通过小肠炭末推进实验和 木糖吸收实验 ,表明大黄素对小肠运动有明显的促进作 用 ;通过小鼠离体翻转小肠囊的方法 ,观察大黄素对小肠 葡萄糖 - 钠转运电位 ( PD) 的影响 ,发现大黄素通过抑制 Na + ,K+ - ATP 酶 ,降低小肠上皮细胞的离子主动转运 , 影响其对葡萄糖、水及Na + 的吸收 ,使肠腔容积增大 ,从而 刺激肠壁 ,反射性地使其推进性蠕动幅度增强 ,有利于排 便。马涛[20 ]发现大黄素可升高平滑肌细胞内胞浆钙离子 水平 ,通过肌球蛋白轻链激酶信号途径收缩平滑肌细胞 , 同时大黄素还可活化蛋白激酶 Cα增加收缩单元对钙的 敏感性 ,促进平滑肌细胞收缩。 3 　对大脑缺血损伤的保护作用 细胞因子的变化在脑缺血损伤病理过程中起着重要 作用。在这一过程中 ,细胞因子、化学趋化因子、黏附分子 共同作用 ,引起一系列级联反应 ,加重脑损伤。李建生 等[21 ]的研究表明 ,大黄可显著降低白细胞介素 1 ( IL - 1) 、 白细胞介素 8( IL - 8)的水平 ,从而减弱其引发的大量氧自 由基的产生 ;胰岛素样生长因子 - 2 ( IGF - 2) 是一种神经 营养因子 ,大黄具有提高血清和脑组织中 IGF - 2 水平的 趋势 ,可在缺血性脑损伤发生后保护神经细胞[22 ] 。肿瘤 坏死因子α(TNF -α) 在缺血早期大量表达 ,并促进炎症、 细胞毒性、凝血等一系列反应和多种凋亡途径 ,加剧脑损 伤。大黄素甲醚在急性期阻止 TNF -α表达 , ,可拮抗 TNF - α引发的一系列损伤性反应 ,以减轻脑组织损伤。另 外 ,NO 也参与了缺血性脑损伤的病理机制 ,大黄降低 NO 水平[23 ] 。 4 　心血管药理作用及作用机制 4. 1 　抗心律失常　JinBL[24 ]报道大黄醇 (1. 58g/ kg) 能使猫 心率减慢 ,在体心脏 50 %和 90 %复极时的单相动作电位 时程 (MAPD)延长 ,揭示大黄醇具有抗心律失常的作用。 4. 2 　强心作用 将波叶大黄多糖加入灌流液后 ,比起给药前 ,离体蟾 蜍正常心脏的心肌收缩幅度增加29 % ;衰竭心脏的心肌收 缩力增加 70 % ,心输出量增加 58 % ,表明大黄多糖具有一 定的强心作用[25 ] 。应用电生理技术研究发现大黄醇能明 显增强猫在体心脏心肌收缩力 ,并具有浓度依赖性。低浓 度大黄醇 (1. 0～1. 5g/ kg) 对心脏起兴奋作用 ,心肌收缩振 幅升高 ,而高浓度大黄醇 (2. 08g/ kg) 则使心肌收缩振幅降 低[24 ] 。大黄可能通过影响 Ca2 + 通道 ,增加心肌细胞内 Ca2 + 浓度而发挥强心作用[26 ] 。 4. 3 　抗心肌缺血 大黄及其有效成分能通过抗血栓形成、抗冠状动脉痉 挛及心肌保护等作用直接或间接发挥抗心肌缺血的作用。 波叶大黄多糖灌胃能缩短家兔血浆优球蛋白溶解的时间 , 增加纤溶酶活性 ,促进纤维蛋白溶解 ,使血小板减少、粘附 性降低 ,进而产生抗血栓作用[25 ] 。大黄素和大黄酚能明 显抑制肾上腺素、组胺等激动剂诱导的豚鼠胸主动脉血管 收缩反应 ;番泻甙 A、小剂量大黄素则对激动剂诱导的兔 主动脉收缩有抑制作用[27 ] ,提示大黄及有效成分可能有 抗冠状动脉痉挛的作用。Sato 等报道 Protykin (大黄素和 resvovatol 的提取物) 能改善 SD 大鼠离体心脏缺血后左室 功能 ,提高动脉血流 ,缩小心肌梗死面积 ,认为大黄素对缺 血心肌有一定的保护作用[27 ] 。 4. 4 　抗动脉粥样硬化 (AS) 　基础研究发现大黄、大黄醇 能降低高胆固醇血症大鼠的血清 TC、TG、载脂蛋白 B (apoB) 、主动脉胆固醇的含量及动脉硬化指数 ,升高 HDL 和载脂蛋白 A(apoAI) 的水平。据推测大黄能通过促进胆 汁酸排泄而降低血脂[28 ] 。AbeI[29 ]发现大黄酰酯衍生物能 有效抑制胆固醇生物合成酶—角鲨烯环氧化酶 ,并认为这 是大黄降脂作用的机制之一。另外 ,大黄能显著提高脑缺 血再灌注血清中 NO 的水平 ,推测大黄能通过调节 NO 的 水平保护血管内皮细胞 ,从而避免脂质侵入动脉壁增多 , 引发 AS。 4. 5 　降低血压 水钠潴留是导致高血压的主要原因 ,具有利尿作用的 药物均有不同程度的降压作用。研究发现大黄酸及大黄 素均有明显的排Na + 利尿作用 ,且利尿作用与 Na + 排出呈 良好的线性关系。认为大黄蒽醌衍生物对肾髓质 Na + , K+ - ATP 酶的抑制作用是大黄利尿作用的机理。 肾素 - 血管紧张素 - 醛因酮系统是血压调节的重要 03 途径 ,而 ACEI是使血管紧张素 I 转换为血管紧张素 Ⅱ的 关键酶 ,后者在高血压的发病中起重要作用。Inokuchi 等 发现 50 %大黄甲醇提取物 ( IC50 为 1. 2μg/ ml) 能较强地抑 制猪的 ACE ,这可能是大黄降压机制之一。 5 　抗肿瘤作用 5. 1 　对肝癌细胞的作用 贺学强等[30 ] 利用人肝癌细胞系 SMMC - 7721 ,通过 MTT(噻唑蓝)法研究大黄对肝癌细胞的作用 ,发现大黄素 可明显下调突变的 p53 基因和 C - myc 基因 ,且其作用明 显优于 5 - FU(P < 0. 05) ,从而抑制 SMMC - 7721 的生长增 殖 ,并将其导向凋亡。 5. 2 　对膀胱肿瘤细胞的作用　大黄素能抑制酪氨酸磷自 身酸化和转磷酸化 ,阻断 HER - 2 受体—酪氨酸激酶信号 传递途径 ,导致 HER - 2 高表达的肿瘤细胞凋亡 ,而且可 能有助于提高其他抗肿瘤药物的疗效[31 ] 。邱学德等[32 ]使 用 HER - 2 低表达的 BIU87 和 HER - 2 高表达的 T24 两种 膀胱肿瘤细胞株 ,通过 MTT 法研究大黄素对膀胱癌的作 用 ,发现相同的剂量下 ,T24 的凋亡率远高于 BIU87 ,说明 大黄素对 HER - 2 高表达的膀胱肿瘤的作用优于 HER - 2 低表达者。 此外 ,大黄可抗衰老 ,对体内自由基具有清除效果 ,起 到一定的抗氧化作用。 综上所述 ,大黄的研究已涉及到临床治疗的各个方 面 ,与大黄相关的药物开发为临床应用及走向世界医药市 场打下了基础。 参考文献 [1 ] 　张宁兵. 大黄和蒲公英治疗多器官功能障碍综合征胃肠功能衰 竭. 中国中西医结合急救杂志 ,2004 ,11 (3) :183 [2 ] 　焦东海 ,沈学敏 ,景炳文. 单味大黄治疗急性胰腺炎 17 年研究. 中医杂志 ,1994 ,35 :172 - 173 [3 ] 　顾惠珍 ,徐颖鹤 ,张锐利 ,林荣海 ,单仁飞 ,周贤斌. 大黄内服、芒 硝外敷辅助治疗重症急性胰腺炎 23 例. 中国中西医结合杂志 , 2004 ,24 (3) :274 - 275. 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