肝功能障碍

null肝性脑病肝性脑病授课教师：张效良肝性脑病肝性脑病概 述概 述 肝脏是在人体中担负多种生理功能的重要器官。它是物资代谢的中心；同时参与分泌、排泄、生物转化、合成多种生物活性物资和屏障解毒等作用。 近年，医学科学认为，肝功能降低同其它系统器官功能障碍密切相关；而肝细胞的受损又与细胞因子网络的作用相互关联。null 然而，在人的生活环境中，有许多可导致肝脏功能和结构损害的因素。例如，肝炎病毒（尤其是乙肝病毒）、寄生虫、化学性肝毒物（包括药物、食物中毒）、工业毒物和乙醇、免疫功能异常、营养缺乏及过剩等等。另约有15%肝病为遗传性肝脏疾病。null 由于肝脏功能的多样性，当肝脏受到超过其自身代偿能力的损害时，必然出现机体多种功能障碍。诸如： ⑴ 物资代谢障碍： 患者出现低血糖、低蛋白血症、血酮体比值降低（乙酰乙酸/羟丁酸）、低钾低钠血症和脂肪肝等。null （2）水、电解质代谢紊乱 严重慢性肝脏疾病，尤其是肝硬化常常导致肝性腹水形成。其机制我们已在水肿章学习。同时，因腹水而致血容量减少和肝脏灭活醛固酮减少而引起肾排钾增多，患者易出现低钾血症；腹水形成还可促进ADH的分泌增加而灭活减少，从而促进远曲小管重吸收水增加，继而引起稀释性低钠血症。null ⑶ 胆汁分泌和排泄障碍： 出现高胆红素血症和肝细胞内胆汁淤滞。 ⑷ 凝血和纤溶功能障碍： 病人表现为出血倾向和出血。 null ⑸ 免疫功能障碍： 纤维连接蛋白合成减少，单核吞噬细胞包括枯否氏细胞的吞噬杀灭能力降低。患者因感染的死亡率可达到20-30%。 肝脏对抗原的处理提呈能力减弱，患者对某些抗原发生过敏反应；而对另一些抗原免疫应答能力降低。null（6）屏障和生物转化功能障碍： 肝功能的障碍，对机体自身代谢毒物、应用于人体的药物以及肠道细菌产生的腐败产物的转化解毒能力减弱，容易发生机体的中毒反应。因此，肝功能严重障碍多发生肠源性内毒素血症。 （7） 激素灭活功能减弱： 许多激素是在肝脏进行灭活，肝脏功能下降，其激素灭活能力减弱，导致机体内分泌功能的紊乱。 null （8）Kuffer细胞的功能异常 肝功能障碍时，肠内大量毒性物质入肝激活Kuffer细胞，后者产生超量活性氧和大量有害细胞因子。它们有的可直接损伤肝细胞；有的可诱导细胞凋亡。 肝硬化时，因侧枝循环建立，肠道内毒素未经处理进入体循环而引起内毒素血症。 此外，激活的Kuffer细胞还可释放组织因子启动或促进凝血，引起肝微循环障碍。null 肝脏功能的障碍除了引起上述种种机能代谢紊乱外，还可造成肝肾综合征及中枢功能的异常改变。关于肝肾综合症由于比较简单，请同学们自学。 现在，我将对因肝脏功能障碍导致的中枢功能变化（即肝性脑病）进行较详细的讲述。希望通过本内容的学习，使同学们对肝功能障碍对机体的危害有更加深入的认识，为今后在临床实践中抢救和治疗肝脏疾病奠定理论基础。null 所谓肝性脑病是指继发于严重肝功能障碍而出现的神经精神综合征。null 根据病情进展情况，一般将其分为一、二、三、四期。一、二期（前驱期、昏迷前期）患者表现出注意力不集中、易激动、烦躁不安、举止幼稚轻率甚至哭笑失常、语无伦次、衣着不整、定向障碍、健忘失眠等行为性格异常。三、四期（昏睡期、昏迷期）则出现中枢抑制的表现，例如严重精神错乱、嗜睡、木僵，最终出现昏迷。也有的患者并不出现上述典型变化而很快进入中枢抑制和昏迷。 肝性脑病的分类和分型 肝性脑病的分类和分型 根据发病缓急分为： ⑴ 急性肝性脑病 ： 发病急骤，患者很快出现嗜睡、木僵和昏迷状态。肝功能障碍和脑病的其它表现不典型。常见病因为重症肝炎。 ⑵ 慢性肝性脑病： 发病缓慢，多见于慢性肝功能损害而致的肝硬化发展而来，脑病的表现较为典型。 null 根据肝损伤情况、神经病学症状和体征分为三型： A型：急性肝衰竭相关性脑病，多见于重型 肝炎。 B型：门体旁路分流而不伴有肝细胞固有疾 病而致的脑病。 C型：肝硬化伴门脉高压或门体分流相关性 脑病。此型脑病又可分为间隙型、持 续型和轻微型三个亚型。 null 根据发病时血氨氮是否增高分为： ⑴ 非氨性肝性脑病： 脑病发生时患者血氨氮浓度增高不明显。相当于急性肝性脑病。 ⑵ 氨性肝性脑病： 这类患者在发生脑病时往往可测血氨浓度的增高。相当于慢性肝性脑病。发病机制发病机制 关于肝性脑病的发病机制，目前认为主要是因肝功能障碍导致大量正常在肝脏代谢解毒的物资不能转化清除，这些物资在血中浓度增高而入脑增加，一方面引起神经细胞的代谢障碍；另一方面可致神经细胞的中毒和递质紊乱。围绕着这一观点，提出了如下解释肝性脑病的学说：null 氨中毒学说： 氨与脑病发生的关系十分密切。大约在19世纪末叶人们在实验中发现氨与脑病存在某种关系，因而血氨增高如何导致脑病的机制的研究就一直受到重视。所以，氨中毒学说是解释肝性脑病的经典学说。null （1） 血氨增高的原因： 清除不足：氨的代谢主要是在肝内通过鸟氨酸循环合成尿素从尿中排出体外。然而这一过程是需要复杂酶促反应和消耗能量的。当肝功能严重障碍时，肝内酶产生减少，活性下降，加上ATP生成不足，尿素合成能力显著降低，氨的清除明显减少。null 产生增多：体内氨的主要来源是肠道对含氮物资的分解，少部分来自肾、肌肉和脑组织的代谢。在肠道，食物蛋白分解形成的氨基酸和血液弥散进入肠道的尿素分别在细菌产生的氨基酸氧化酶和尿素酶的作用下，形成氨而吸收入血。血液中约25%的尿素会弥散到肠道，几乎全部再分解成氨。正常人每天肠道产氨4克。null 肝硬化时，门静脉高压导致门静脉回流受阻，肠道淤血水肿，肠蠕动和消化液分泌减弱，肠道细菌生长活跃，肠内容物停留时间延长，氨的产生就会大大增加。同时，肝功能障碍的早期，患者往往出现情绪不安和躁动，神经、肌肉活动加强，加速腺苷的分解而增加氨的生成。null （2）血氨增高引起脑功能障碍的机制： 关于氨增高对神经系统功能的影响作用，虽然积累了大量实验和临床资料，但其根本机制至今尚未完全阐明，现在倾向性认为： null ①血氨增高干扰大脑的能量代谢： 1）: 脑内氨浓度增高可抑制神经细胞丙酮酸脱羧酶的活性，使丙酮酸氧化脱羧形成乙酰辅酶A减少，三羧酸循环产能就会减少（见下图）。nullnull 2）: 脑内增高的氨与-酮戊二酸结合生成谷氨酸。但这一过程需要消耗NADH，这样，细胞呼吸链的递氢过程出现障碍，ATP的产生也会减少。 3）: -酮戊二酸与氨生成谷氨酸，其本身的大量消耗也使三羧酸循环产能减少。 4）: 氨还可与谷氨酸进一步结合生成谷氨酰胺，而这一过程需要消耗能量。从而使脑细胞能量供给进一步减少。 null ②干扰脑内神经递质： 1）: 谷氨酸浓度下降： 氨与谷氨酸合成谷氨酰胺，最终使脑内谷氨酸浓度降低。而谷氨酸也属于兴奋性神经递质，它的降低与脑病时中枢某些功能抑制有关。 null 2）: 脑内-氨基丁酸（GABA）含量增高： 氨的增高可对GABA转氨酶产生抑制作用。由此而使在脑内GABA蓄积增多。众所周知， GABA是脑内重要的抑制性递质。其抑制机制是GABA作用于突轴后神经元GABA-A受体（苯二氮卓受体）,使膜对Cl-的通透性增高， Cl-的入胞增加进而产生细胞超极化而发挥突轴后抑制作用，同时， GABA也具有突轴前抑制作用。所以，当GABA含量增高必然加剧大脑出现抑制性反应。null 3）: 乙酰胆碱合成减少： 氨可使乙酰辅酶A产生减少，而乙酰辅酶A是乙酰胆碱的合成前体。这样，乙酰胆碱这个脑内的兴奋性递质因此减少，脑功能就会出现抑制性表现。 null 4）: 谷氨酰胺浓度增加： 前已谈及，氨与谷氨酸可最终形成谷氨酰胺。而谷氨酰胺却是电生理惰性物质，不具备神经递质的功能。它的增多必然使脑内细胞信息的交换障碍。此外，谷氨酰胺还具有促进中性氨基酸入脑的作用。这些中性氨基酸进入大脑增多可进一步引起多种递质的紊乱。null ③抑制神经细胞膜功能： 有学者认为，脑内氨的增高可抑制神经细胞膜Na+-K + -ATP酶的活性，从而影响神经细胞复极后的离子转运。使神经细胞的兴奋性异常。另外，氨还能与K +竞争膜通道，干扰神经细胞膜内外的Na+-K +离子分布进而影响神经细胞的信息传导。 null 必须指出，上述关于氨增高影响神经细胞功能的机制并非完全肯定的结论。某些观点只是部分实验结论；某些论点还缺乏论据支持，仍然需要深入的研究和探讨。同时，氨中毒也并非是肝性脑病的唯一机制，种种现象表明，肝性脑病的发生还与其它因素有关。nullγ-氨基丁酸（GABA）学说 有学者在实验中观察到，肝性脑病发病前血中GABA显著增高，有的竞高达正常值的12倍以上。一般说来，血中GABA不能通过血脑屏障进入大脑。 目前认为，血中GABA增高可大大促进脑内GABA –A受体复合物与配体的结合能力，同时，还可增加GABA –A受体变构剂四氢孕烯醇酮和四氢脱氧皮质酮的含量，它们是神经细胞GABA –A受体的强效激动剂，从而导致中枢抑制。null 假性神经递质学说： 该学说是Fischer于1971年根据Parkes等人应用左旋多巴治疗肝性脑病获得肯定疗效后提出。该学说认为，肝功能障碍时中枢神经系统的抑制性表现是因为某些兴奋性递质被不具备其功能的假性递质替代的结果。 具体内容如下：null 经典传导途径的二级神经元通过脑干时其侧支进入脑干网状结构，其中上行激动神经元经过多次换元后，在丘脑最后换元形成对大脑皮层的弥散性投射，称为非特异投射系统。这一系统对于激动皮质活动，维持皮层兴奋性，使机体保持醒觉状态十分重要。而系统间复杂的轴突信息传递有赖于多种神经递质才能完成。其中去甲肾上腺素和多巴胺等单胺类递质是重要的兴奋性递质。null 然而，肝功能障碍与上述投射系统和递质有着什么关系呢？ 我们已经知道，正常情况下，食物中蛋白质在肠道分解形成的氨基酸再经脱羧转化成胺类物质。其中芳香族氨基酸如苯丙氨酸、酪氨酸脱羧后形成苯乙胺和酪胺，进入肝脏后在单胺氧化酶作用下分解成为机体有用的小分子物质。null 由于肝功能障碍，此类物质转化能力下降，它们就经过侧支循环大量进入体循环，继而入脑增多，进入大脑的胺类物质再经非特异羟化酶作用下形成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺。而苯乙醇胺和羟苯乙醇胺在结构上与去甲肾上腺素和多巴胺极其相似。 （见下页图）nullnull 但是，苯乙醇胺和羟苯乙醇胺对信息传递的能力却十分低下。前述非特异投射系统的神经细胞把这种不具备递质功能的物质作为递质摄取和释放，其皮质激动和醒觉维持能力必然降低，所以患者出现中枢抑制的表现。我们把这类不具备神经递质功能的物质称为假性神经递质(false neurotransmitter) 。null 血浆氨基酸失衡学说： 肝性脑病患者发病时往往可检测出血浆氨基酸谱的失衡。现在认为，某些氨基酸的改变也与脑病发生有关。 null ① 支链氨基酸和芳香族氨基酸的失衡： 血浆中支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）与芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）的正常比值为3/1，严重肝功能障碍时这一比值可降至1，甚至1以下（0.6-1.2）。支/芳比值的降低可能与肝脏对胰岛素的灭活作用减弱有关。胰岛素能够促进肌肉对支链氨基酸的利用。结果是大量芳香族氨基酸分解形成假性神经递质，影响中枢功能。null ② 色氨酸浓度升高： 色氨酸是脑内5-HT的合成前体。正常时色氨酸在肝脏被分解代谢，肝功能障碍对色氨酸分解减弱，血中色氨酸，尤其是游离色氨酸浓度升高，色氨酸入脑增加，形成5-HT增多。而5-HT则是上行激动系统的抑制性递质。因此，色氨酸的失衡也参与中枢的抑制性变化。 此外，肠道细菌可分解色氨酸形成吲哚和甲基吲哚增多而引起大脑毒性作用。null ③甲硫氨酸分解产物增多： 甲硫氨酸在肠道细菌作用下产生氨、硫醇和二甲硫醇。正常时它们在肝中分解解毒。肝硬化时对这类物质的代谢减弱，从而使其入血入脑增加。硫醇和二甲硫醇可抑制神经细胞Na+-K +-ATP酶的活性，影响神经细胞的功能；抑制尿素合成酶干扰氨的解毒。此外，硫醇进入肺循环可通过呼气呼出体外，产生特殊的臭味，临床上称为“肝臭”。null 短链脂肪酸、酚、锰等物质的毒性作用： 慢性肝功能障碍患者血中短链和中长链脂肪酸含量往往增高。这是因为肝脏对它们的分解代谢减弱所致。实验证明，短链和中长链脂肪酸可导致动物出现可逆性昏迷，诱发人类肝性脑病时特有的高波幅慢波脑电图。其机制可能是它们抑制Na+-K +-ATP酶的活性，影响细胞内外离子转运，干扰神经细胞间的信息传递等。null 酚是酪氨酸及酪胺在肠道大肠杆菌的腐败作用下生成的一种毒性产物。正常时在肝中解毒。而在肝功能障碍时，血和脑脊液中酚的含量明显增高，而且其含量高低与脑病的发生和严重程度相关联。目前认为，酚可抑制脑内多种酶的活性。null 金属锰的正常代谢是通过肝胆管排泄至肠道而排出体外，因此，肝功能严重障碍时，可查见血锰升高，实验证明，锰可导致神经胶质细胞变性、阻断神经细胞摄取谷氨酸、干扰神经细胞能量代谢等，从而产生对中枢的毒性作用。null 需要特别指出的是，近年研究发现，氨、酚、硫醇、二甲硫醇、短链脂肪酸和锰等毒性物质若同时存在可相互增强它们毒性作用，即所谓协同毒性作用。从而使各自的毒性作用产生放大效应而致中枢中毒更加严重。 肝性脑病的常见诱因肝性脑病的常见诱因 对于慢性肝性脑病的大多数病例，脑病发生前可找到明确的诱因。换言之，肝性脑病是否发生，除肝脏本身病变外，在一定程度上还诱发因素的存在有关。这些诱因很多，择其主要介绍如下： null 消化道出血： 消化道出血是肝性脑病最常见的诱因。其中以食道下静脉曲张破裂为最多。由于血液蛋白含量高，进入肠道在细菌作用下产生大量氨、硫醇、酚等毒性产物。同时，大量出血使血压降低，血容量减少，导致大脑供血不足，诱发脑病。null低血糖及酸碱平衡紊乱： 肝脏功能障碍，肝糖原合成和糖异生作用减弱，容易出现低血糖，脑能源物质供应不足，发生脑功能障碍。 肝脏病变患者常因毒性物质刺激呼吸中枢引起通气过度和呼吸性碱中毒，使血浆pH升高。由于碱中毒时血中CO2含量下降对脑血管扩张作用减弱，从而使脑血流量减少引发脑病。资料显示，血液pH越高，脑病发生率越高。null 止痛、镇静、麻醉药物应用不当： 严重肝病患者对上述药物的耐受能力较低。容易发生药物蓄积，同时，脑细胞对此类中枢抑制药物的敏感性增强，也是容易诱发脑病的一个原因。 null感染： 感染时的发热、组织分解增强、内生氨合成和释放增加。同时，细菌毒素对脑的进一步损害也促进脑病发生。 便秘： 便秘使肠内容物在肠道停留时间延长，毒性物质产生和吸收增多。此外，便秘时排便须增加腹压，也会导致门-体分流增加，毒性物质进入体循环增多诱发脑病。 null 酗酒： 饮酒过多，必然出现乙醇中毒，过量乙醇会对肝脏和中枢神经系统产生抑制和损害。null 腹腔放液不当： 肝硬化患者往往出现大量腹水，其对症治疗措施之一是腹腔放液。但若一次性放液过多过快，内脏血管因突然减压而发生扩张。这样，一方面循环血量减少而致低血压，另一方面毒性物质也会吸收增多，导致脑供血不足和中毒加剧。肝性脑病的防治原则肝性脑病的防治原则 适当限制蛋白质摄入： 蛋白摄入增多，在肠道细菌作用下会产生毒性物质增多。因此，适当限制蛋白摄入是必要的。一般每日蛋白摄入量不宜超过20-40克。null 降低血氨： 现在一般降氨措施是服用乳果糖和新霉素。前者入肠后可产酸降低肠道的pH，抑制细菌生长；后者在肠道吸收率较低，延长在肠道停留时间达到抑菌作用，从而产氨减少。null 消除诱因： 对于前述种种诱因应该积极预防和尽可能消除。比如，慎重使用麻醉、镇静、安眠药物；合理调配饮食，保持大便通畅；掌握腹水减压原则；禁止酗酒等等。null 对症治疗： 针对不同病例的具体情况制定个性化治疗措施。深入分析患者发病机制，如可能以假性神经递质为主要矛盾，则应该使用左旋多巴治疗；检测患者氨基酸谱失衡，则应及时输注复方氨基酸FO80溶液，纠正失去平衡的血氨基酸含量；患者出现低血糖应输入葡萄糖提高大脑能量物质供应。null 人工肝或肝移植： 人工肝现在是治疗严重肝病的辅助措施。其核心是透析和吸附毒性物质，减轻中毒反应。现在研究较多的是生物人工肝。 肝移植是彻底根治肝病的好方法。人类从1963年第一例肝移植以来，取得了巨大进步，但离常规应用还有一定距离。null