蟾酥及其活性成分抗肿瘤作用研究进展

国际药学研究杂志 2009年4月 第36卷 第2期 蟾酥及其活性成分抗肿瘤作用研究进展 刘俊珊，张冬梅，栗原博，叶文才 (暨南大学药学院，广东 广州 510632) 摘要：蟾酥作为一种传统中药，具有镇痛、消炎、麻醉等作用。近年来研究表明，蟾酥具有确切的抗肿 瘤活性，能够诱导肿瘤细胞的凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞的分化，还有逆转耐药性、抑制 肿瘤血管形成及增强免疫的作用。本文主要就蟾酥及其活性成分抗肿瘤作用的研究进展作一综述。 关键词：蟾酥；华蟾酥毒基；抗肿瘤药；中药药理学 中图分类号：R285 文献标识码：A 文章编号：1674-0440(2009)02-0115_-06 Antitumor effects of venenum bufonis and its active components LIU Jun-shan，ZHANG Dong—mei，KURIHARA Hiroshi，YE Wen—cai (College ofPharmacy，Jinan University，Guangzhou 510632，China) Abstract：Venenum bufonis，as one of the traditional Chinese materia medica，has functions in analgesia， eliminating inflammation a，d narcosis et a1．Recent studies indicated that venenum bufonis has the distin． guished anticancer activity．It could induce apoptosis，inhibit the cell proliferation，promote the cell differ- entiation，reverse the drug resistance，restrain neovacularization an d enh ance the immunity system．This review mainly summarizes the antitumor effects of venenum bufonis an d its active components in recent years· Key words：venenum bufonis；cinobufagin；antineoplastic drugs；pharmacology 蟾酥为蟾蜍科动物中华大蟾蜍 ( 咖 6咖 gar． garizans Cantor)或 黑 眶 蟾 蜍 ( melanostictus Schneider)的干燥分泌物，主要产于中国的河北、山 东、江苏、浙江等地。该品性温味苦辛，归心经，具有 解毒，止痛，开窍醒神的功效。用于痈疽疔疮，咽喉 肿痛，中暑神昏，腹痛吐泻。近年研究证明，蟾酥不 仅可以镇痛、消炎、麻醉，还有抗癌、抗辐射、强心等 多种生物活性 。由于蟾酥在临床治疗癌症方面 具有确切的药理活性，从而引起人们的广泛关注。 本文将近年来有关蟾酥抗肿瘤作用的研究进展加以 综述，旨在为蟾酥的开发利用提供参考。 1 蟾酥的化学成分 现代研究表明，蟾酥中的化学成分主要有：(1) 收稿日期：2008—11436 作者简介：刘俊珊，女，在读硕士研究生 ，研究方向：中药及天然 药物活性成分研究 ，E—mail：liujunshanty@163．con 通讯作者：叶文才，男，教授 ，博士生导师，研究方向：中药及天然 药物化学成分研究 ，E—mail：chywe@yahoo．con．en。Tel：020-85228369 蟾毒配基类(bufogenins)，包括华蟾酥毒基(cinobu- fagin)、脂蟾毒配基(resibufogenin)、蟾毒灵(bufa— lin)、沙蟾毒精(arenobufagin)和20S，21一环氧脂蟾 毒配基(20S，21．epoxyresibufogenin)等。(2)蟾蜍毒 素类(bufotoxins)，有蟾毒灵_3．半辛二酸酯(bufalin一 3-hemisuberate)、华 蟾毒 精-3_．丁二酰精氨 酸酯 (cinobufagin-3一succinolylarginine ester)、日蟾毒它灵一 3一己二酰精氨酸酯(gamabufotalin-3-adipoylarginine ester)、沙蟾毒精．3一硫酸酯 (arenobufagin-3一sulfate) 等。(3)蟾毒色胺类(bufotenines)，包括蟾蜍色胺 (bufotenine)、5一羟色胺 (serotonin)，去氢蟾蜍色胺 (dehydrobufotenine)，蟾蜍噻咛(bufothionine)等。(3) 甾醇类，有胆甾醇 (cholestero1)，麦角 甾醇(ergoster- o1)，3-谷甾醇(13-sitostero1)等。(4)其他类，蟾酥尚含 吗啡、肾上腺素及多种氨基酸(图1)。 大量的研究表明，以蟾毒灵和华蟾蜍毒基为代表 的蟾毒配基类化合物被认为是蟾酥抗肿瘤作用的主 要活性成分。 Journal of International Pharmaceutical Research 2009 Apr；36(2) Ho H 华蟾酥毒基 R=OCOCH 蟾毒灵 脂蟾毒配基 R=H 沙蟾毒精 。 一 叩 ⋯ 一 。 HOArgCO(CH2)4OCO 日蟾毒它灵 一3-二酰精氨酸酯 沙蟾毒精 ．3一硫酸酯 R R H 蟾蜍色胺：R1=OH，R2=— 去氢蟾蜍色胺：R=O 5-羟色胺：R~=OH，R2=CH CH2CNH 蟾蜍噻咛：R=OSO。 图1 蟾酥主要化学成分结构 2 蟾酥的抗肿瘤作用 2．1 诱导肿瘤细胞凋亡 近年来的研究表明，蟾蜍制剂可诱导肿瘤细胞 凋亡，从而成为抗肿瘤药物研发的关注热点。 研究发现，蟾毒灵作为Na -K 一ATP酶抑制剂， 通过抑制细胞膜 Na -K 一ATP酶，使细胞内的Na 浓度升高，进而通过 Na 一ca 交换使得细胞 内 ca¨ 浓度升高，激活ca 依赖型信号通路；此外，蟾 毒灵也可以通过抑制 Na 一K 一ATP酶，影响甘油二 酯含量，激活甘油二酯依赖型信号通路，引起肿瘤细 胞凋亡 ， 。 Watabe等 研究认为，蟾毒灵诱导的细胞凋亡 与丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)的活化关系密切。 活化的MAPK诱导Ras和Raf-1的表达，产生MAPK 激酶(MAPKK)，促使 MAPK的进一步活化，最后导 致细胞凋亡。 蟾蜍诱导凋亡需要多信号途径的调节，必然会 有许多基因和蛋白参与其中。目前的研究证明6c2． 2，survivin，bax，p53基因和Caspase蛋白等在蟾酥有 效成分诱导的多种肿瘤细胞凋亡过程中发挥着重要 的作用 。 2．1．1 白血病细胞 Masuda等 应用 Northern印 迹方法研究蟾毒灵作用后 HL-60细胞几种癌基因 的表达水平，结果显示 c—myc和 6c2—2基因的表达明 显下调。张莉等 发现华蟾素在诱导 U937细胞凋 亡时，凋亡细胞 bcl-2表达及． z mRNA水平下降， fas mRNA水平增高，说明华蟾素可能通过抑制 bcl-2 Jail基因及活化fas基因的途径来抑制 U937 细胞生长并诱导凋亡。 bcl-2是细胞凋亡抑制基因家族 的成员之一， bcl-2过度表达可抑制包括蟾毒灵在内的多种刺激 因素诱导的凋亡。另一方面，6cZ，2的抑凋亡作用及 其表达水平、与家族中促凋亡基因如 bax的表达水 平、磷酸化状态、裂解及线粒体转位等多种因素有 关。蟾毒灵在诱导HL-60细胞凋亡过程中下调bcl-2 的表达，降低bcl-2／bax比值。田昕等 研究结果首 次证实，HL．60细胞中存在磷酸化状态的 Bc1．2，在 蟾毒灵诱导细胞凋亡的过程中，Bcl一2表达下调的同 时发生脱磷酸化。虽然磷酸化状态对Bcl-2抗凋亡 作用有影响，但目前负责Bcl-2磷酸化／脱磷酸化循 国际药学研究杂志 2009年 4月 第 36卷 第 2期 环的蛋白激酶／磷酸酶系统尚不明确。但研究发现 蛋白激酶c(PKC)通过活性增强或膜转位等方式激 活并改变底物蛋白质的丝氨酸／苏氨酸残基磷酸化 状态，调节凋亡相关基因，其中包括调节Bel-2的磷 酸化状态 J。田昕等 进一步的研究证明，在 PKC 激活剂佛波酯诱导的 U937细胞凋亡过程中，Bel一2 表达降低。随后人们注意到 ，在蟾毒灵短时间处 理人白血病 HL-60细胞后，PKC总活性没有明显变 化，但 cPKC6 11发生快速膜转位，随后出现了 Bcl-2 的脱磷酸化。所 以推测蟾毒灵诱导人类 白血病 HL-60细胞凋亡中cPKCI3 I1发生的膜转位活化可能 参与了Bc1．2的脱磷酸化，但确切机制仍需进一步 研究。 刘云鹏等 在研究蟾毒灵诱导 K562细胞分化 和凋亡中发现，在细胞分化早期和细胞凋亡发生前， 蟾毒灵明显下调 K562细胞 WTl mRNA和蛋白的表 达，提示蟾毒灵诱导 K562细胞向单核巨噬细胞分 化和细胞凋亡可能与其对 WT1的下调有关。盛秀 胜等 还发现华蟾素对 K562细胞具有凋亡诱导作 用，其机制与提高Caspase．3表达有关。 此外，Hashimoto等 在体外培养的人白血病 细胞HL-60中添加0．1 p~mol·L 的蟾毒灵后，观 察到拓扑异构酶(TOPO)I1 Ot和 TOPO一ⅡB的数量 和活性显著减少，18h后几乎 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 不到，而 TOPO一11 mRNA~JI药后立即减少，随之TOPO．I1 0【蛋白数量减 少。且这些现象都早于 DNA的裂解。根据这些结 果可知，蟾毒灵能显著减少 TOPO—II mRNA，进而导 致 TOPO一11仪的数量和活性的减少，产生凋 亡。 Shapiro等 随后发现，TOPO一11 0【是 ERK下游的 一 个靶点，通过作用于ERK，可影响 TOPO—I1 Ot的活 性。最近王娃等 纠的研究也表明，蟾毒灵在诱导白 血病细胞 K562细胞凋亡的过程 中下调了 TOPO- I1 蛋白表达，同时观察到 ERK抑制剂 PD98059在 协同蟾毒灵诱导凋亡的过程中，下调 TOPO-ⅡOt蛋 白表达，而 TPA和 ERK激活剂四癸酰佛波酯拮抗 蟾毒灵作用的同时，上调了TOPO一11 o【蛋白表达。 Watabe等 ¨发现酪蛋白激酶 2(CK2)在蟾毒 灵诱导的细胞凋亡过程中发挥了重要作用。用蟾毒 灵处理 白血病细胞 U937后，CK2从胞浆移到细胞 核，同时TOPO．11的活性加强，作用3 h其活性达到 峰值，而9 h后则活性显著降低；而 CK2与 TOPO一 11仅复合物的数量在加入蟾毒灵后立即升高，6 h后 达到峰值。进一步的研究结果提示，复合物中的 TOPO-I1 0【被移位的 CK2磷酸化，这种磷酸化调节 了TOPO—I1活性。U937细胞在药物处理 9～12 h 内出现凋亡现象，可能是蟾毒灵信号随着CK2移位 被转导到核内，CK2与TOPO-Ⅱ 形成复合物调节 该酶的活性，导致细胞凋亡发生。 2．1．2 肝癌细胞 已有很多研究证明，当线粒体功 能受损后，线粒体膜的通透性转换孔复合体开放，使 内膜离子通道改变，线粒体内膜电位下降或丧失，导 致细胞色素c(CytC)等蛋白释放来诱导细胞进入凋 亡程序。cytc作为线粒体电子传递链的重要组成 部分，在线粒体通路中起重要作用。在正常情况下， CytC位于线粒体膜间雕 电稳定性地结合于线粒体 内膜，不能通过外膜；当细胞发生凋亡时，可以从线 粒体释放到胞质，通过参与和促进凋亡体的形成，活 化 Caspase，在细胞凋亡的信号转导过程中起关键作 用 。 黄应申等 通过检测线粒体膜电位的变化，发 现脂蟾毒配基作用肝癌 Bel-7402细胞 24h后，弱荧 光细胞开始增多；作用48h后，弱荧光细胞比率达到 了65．11％，结果表明线粒体功能已经受损。West． em印迹检测发现，脂蟾毒配基作用 Bel-7402细胞 后，Bcl-2蛋 白表达下调，Procaspase一3蛋 白减少 ， CytC表达上调，并且呈时间浓度依赖性。实验结果 确认，脂蟾毒配基能通过细胞内途径(即线粒体通 路)使线粒体发生一系列变化，如线粒体膜电位消 失、CytC的释放，导致 Caspase-3活化和细胞凋亡的 发生。 在肿瘤细胞的生长过程中，端粒及端粒酶扮演 重要角色。通过检测细胞的端粒长度和端粒酶的活 性，可以对恶性肿瘤进行早期诊断和定性诊断；也可 将端粒酶作为靶分子，进行抗肿瘤治疗。赵建斌 等 ¨发现，华蟾酥毒基可以抑制 SMMC-7721人肝 癌细胞端粒酶活性，但是通过何种途径进行作用，还 需要进一步探讨。 2．1．3 肺癌细胞 最近，陈同生等 ¨用蟾酥处理 稳定表达 FRET质粒 SCAT3的人肺腺癌 ASTC—a-1 细胞，采用荧光发射谱检测 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 以及荧光共振能量 转移受体光漂 白技术，2 h后 明显观察到活化的 Caspase-3将 SCAT3切割为两部分，并且 SCAT3的 切割程度随着蟾酥作用时问的延长而增加，24 h内 细胞内的 SCAT3完全被切割。上述结果显示了蟾 酥诱 导 人 肺 腺 癌 ASTC—a．1细 胞 凋 亡 过 程 中 Caspase-3的活化特性，表明 Caspase-3参与调控了 Journal ofInternational Pharmaceutical Research 2009 Apr；36(2) 蟾酥诱导的细胞凋亡过程。 2．1．4 结肠癌细胞 徐永中等 用不同浓度的蟾 毒灵处理结肠癌细胞SW620后，发现蟾毒灵可明显 诱导细胞凋亡，Caspase-3活性呈时间和浓度依赖性 增高。此外在研究中还发现，ca 在蟾毒灵诱导结 肠癌细胞凋亡信号传递过程中起着重要的作用，特 别在凋亡启动阶段作用尤其明显。 2．1．5 骨肉瘤细胞 Yin等 研究蟾毒灵对人骨 肉瘤细胞系 U-20S和 U-20S／甲氨蝶呤耐药型细胞 的作用中发现，蟾毒灵可通过上调肿瘤抑制蛋白 P53的表达和提高Bax／Bc1．2比值诱导骨肉瘤细胞 凋亡。 2．2 抑制肿瘤细胞增殖 正常细胞转变成肿瘤细胞与细胞周期密切相 关，原因是肿瘤细胞始终处于增殖状态而不能进入 静止期。一些研究证明，华蟾酥毒基能有效抑制多 种肿瘤细胞的增殖。王鹂等 用 SRB和MTY法观 察华蟾酥毒基对人肝癌细胞 Bel-7402、宫颈癌细胞 HeLa、乳腺癌细胞 MCF-7、胃癌细胞 BGC一823和白 血病 HL 0细胞增殖的影响时发现，华蟾酥毒基对 这5种人体肿瘤细胞的增殖都有明显抑制作用，其 ICs0值分别为 0．Ol1，0．019，0．116，0．149和 1．369 ~xmol·L～，其 中以宫颈癌细胞 HeLa和肝癌 Bel一 7402细胞最为敏感。运用流式细胞术分析细胞周 期，华蟾酥毒基与HeLa细胞作用72 h，G ／M期的 HeLa细胞比例随华蟾酥毒基的浓度增加由17．3％ 增加到35．6％。Go／G 期细胞数则逐渐降低，说明 华蟾酥毒基可将 HeLa细胞周期阻滞在 G：／M期。 王绍光 23 体外培养卵巢癌细胞3AO，观察不同浓度 的华蟾酥毒基于预作用时发现 25 g·L 华蟾酥毒 基即可抑制癌细胞芳香化酶mRNA的表达和雌二醇 的合成，进而抑制癌细胞的增殖。 2．3 促进或增强肿瘤细胞的分化 一 些研究表明，蟾酥及其有效成分能够促进或 增强肿瘤细胞的分化。Numazawa等 发现人单核 细胞性白血病细胞系THP-1加人30 nmol·L 蟾毒 灵培养后，THP．1趋向巨噬细胞样分化。高晓东 等 实验结果表明，蟾毒灵对肿瘤细胞的作用涉 及多种机制。在低浓度时，主要通过抑制 TOPO．1I， PKA和PKC活性，下调酪蛋白激酶．2活力等机制诱 导细胞分化。Numazawa等 认为，蟾毒灵是通过 与细胞膜上的位点连接实现抑制 Na -K ．ATP酶， 诱导细胞分化。在高浓度(≥0．01 I~mol·L )时， 则选择性作用于白血病细胞，除了抑制TOPO一11活 性以外，明显抑制细胞 DNA合成，从而诱导白血病 细胞凋亡。徐瑞成等 用蟾毒灵处理HL-60细胞， 基因 J 表达较对照组显著升高，而且抑制了增 殖细胞核抗原的表达，提示蟾毒灵可通过促进抑癌 基因 p2J 的表达而抑制细胞增殖，促进细胞分 化。 2．4 耐药性逆转 恶性肿瘤对化学药物原发性或获得性耐药是导 致肿瘤患者根治性化疗失败的重要原因。研究表 明，蟾毒灵可逆转白血病细胞对维 A酸、依托泊苷 (VP．16)等药物的耐药性 I2 ，但机制不明。有学 者在对22种中药单体成分进行逆转肿瘤多药耐药 性(MDR)的筛选研究中，发现蟾毒灵对耐长春碱细 胞亚系 CEM／VLB(DO)及耐表柔 比星细胞亚系 CEM／EIO00具有显著的逆转作用，并能增加柔红霉 素在该两种 MDR细胞系内的积聚，其机制可能与 抑制转运载体蛋白介导的多药耐药有关 ，但未见 进一步的报道。 近年来，顾伟等 用肝癌Be1—7402／5一氟尿嘧啶 耐药细胞株，对蟾毒灵是否能诱导耐药细胞株的凋 亡进行了定性和定量的研究，结果证实蟾毒灵不受 Bcl-x ／Bax比值改变介导的细胞凋亡通路受阻的影 响，仍然能够高效的诱导耐药细胞的凋亡。进而推 测蟾毒灵克服肝癌5一氟尿嘧啶获得性多药耐药的 机制与改变 Bcl-X ／Bax比值、激活耐药细胞线粒体 参与的凋亡通路有关。 2．5 抑制肿瘤血管的形成 血管新生是肿瘤生长、侵袭、转移过程中的一个 重要环节。因此抑制肿瘤的血管生成是肿瘤治疗的 新策略。王南瑶等_3 研究发现华蟾酥毒基在体外 可以抑制内皮细胞生长，在体内、外均可下调血管内 皮生长因子和表皮生长因子的表达。此外，华蟾酥 毒基对鸡胚尿囊膜及裸鼠肝癌移植瘤新生血管形成 也具有抑制作用。上述结果表明华蟾酥毒基具有抗 肿瘤血管生成的作用。 2．6 免疫增强作用 一 般认为，免疫功能水平会直接影响到机体对 肿瘤细胞的生长监视、杀伤和清除能力。免疫功能 低下无疑使肿瘤细胞易于增殖和转移。华蟾酥毒基 对机体的免疫调节作用也是华蟾酥毒基抗肿瘤的主 要作用机制之一。 姜峰等 研究表明，在一定剂量范围内，华蟾 国际药学研究杂志 2009年4月 第 36卷 第 2期 ·119· 酥毒基单独或协同刀豆蛋白A或脂多糖作用，均可 促进小鼠脾淋巴细胞的增殖和转化，增强小鼠腹腔 巨噬细胞的代谢及吞噬外源物质的能力。其机制是 通过提高CD4 和CD8 双阳性表型的T淋巴细胞 亚群百分率，促进小鼠脾淋巴细胞进人 DNA合成 期，活化并增加免疫效应淋巴细胞，从而发挥免疫增 强作用。 3 展 望 近年来的研究结果表明，蟾酥及其有效成分可 用于白血病、肝癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌等肿瘤的治 疗。但蟾酥对不同肿瘤细胞具有不同的敏感性。此 外，蟾酥作为药物使用可通过兴奋迷走神经，影响心 肌和传导系统，引起窦性心动过缓、房室传导阻滞、 室性早搏、心室纤颤，还可导致头晕、恶心、四肢发 凉，抽搐，甚至死亡 引。这些毒副作用大大增加了 临床使用的风险，所以临床合理用药，制药工艺的改 进，以及通过明确蟾酥的药效成分和毒性成分继而 提高药物安全质量控制显得尤为重要。蟾酥成分复 杂，近年来的研究已经表明，蟾酥及其有效成分发挥 抗癌作用具有多靶点的特征。目前对蟾酥抗肿瘤机 制尤其是凋亡信号转导通路的研究较少，这就要求 多层次、多学科合作，全面深入的阐明蟾酥抗肿瘤的 作用机制，为研制出高效低毒的抗癌药物提供理论 依据。 参 考 文 献 董文波，吴补领，朱明慧，等．蟾酥制剂的临床疗效和作用 特点[J]．中华医药杂志，2003，2(10)；26—27． Kurosawa M，Numazawa S，Tani Y，et a1．ERK signaling medi— ates the induction of inflammatory cytokines by bufalin in human monocytic cells[J]．Am J Physiol Cell Physiol，2000，278(3)： 5O0—508． Kuresawa M，Tan i Y，Nishimura S，et a1．Distinct PKC isozymes regulate bufalin-induced differentiation and apoptosis in human monocytic cells[J]．Am JPhysiol CellPhysiol，2001，280(3)： 459—464． Watabe M，Masuda Y，Nakajo S，et a1．The cooperative interac— tion of two different sign aling pathways in response to bufalin in— duces apoptosis in human leukemia U937 cells[J]．J Biol Chem， 1996，271(24)：14067—14072． Masuda Y，Kawazoe N，Nakajo S，et a1．Bufalin induces apopto— 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