急性髓系白血病治疗进展

【作者简介】张晋琳 ,女 ,主任医师 ,硕士生导师。四川省医师协会血 液科专委会副主任委员。从事血液内科临床及研究工作。 急性髓系白血病治疗进展 张晋琳 (四川省医学科学院·四川省人民医院血液科 ,四川 成都 610072) 【摘要 】　近年来的研究对于急性髓系白血病 (AML)发病机制的理解已经有了显著的进步 ,导致 AML发病的许多 分子学异常逐渐明晰 ,因此对于 AML的本质认识越来越深刻。与此同时大量临床试验的开展也获得了相当的成功 , AML的诊治 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 已经进展到了个体化阶段。 【关键词 】　急性髓系白血病 ;个体化治疗 ;预后评估 【中图分类号 】R733171　　　　　　【文献标识码 】A　　　　　　【文章编号 】167226170 (2010) 0220046205 Progress in the trea tm en t of acute m yelo id leukem ia　ZHANG J in2lin (D epa rtm en t of H aem a tology, S i2 chuan A cadem y of M edica l Sc iences & S ichuan P rovincia l Peop lepis H ospita l, Chengdu 610072, Ch ina ) 【Abstract】　W ith the identification of numerous molecular abnormalities that may be responsible for leukemogenesis, the mechanism s leading to the development of acute myeloid leukem ia (AML ) has been maken remarkably p rogress, and there are more and more p rofound understandings of the nature of AML1A t the same time a large number of clinical trials conducted has reaped considerable success, the diagnosis and treatment of AMLhas advanced to individual phase1 【Key words】　Acute myeloid leukem ia; Individualized therapy; A ssessment of p rognosis 　　随着细胞遗传学、免疫分型、分子遗传学以及最近 开展的基因表达谱分析等领域的进展 ,对于急性髓系白 血病 (AML)的本质认识越来越深刻。与此同时 ,临床 试验的开展也获得了相当的成功 , AML的诊治方案已 经进展到了个体化阶段。现就 AML预后评估及治疗选 择和治疗手段的有关进展作一综述。 1　AML危险分层和预后因素 目前研究已经明确了一些 AML预后相关因素 ,它 们包括年龄、染色体核型、体力状态、器官功能、WBC计 数、前期血液学疾病和分子异常 ,如多药耐药基因 (MDR )、脑和急性骨系白血病基因 ( FLT23 ITD )、 CCAAT/增强子结合蛋白 (C /EBP)、脑和急性髓系白血 病基因 (BAALC)、核磷蛋白 (NPM )。其中年龄是 AML 预后重要的决定性因素。年龄在 60 ～65 岁以上的 AML预后更差。这可能是老年 AML天然具有治疗抵 抗因素如更多发生的高危细胞遗传学改变、骨髓增生异 常综合征 (MDS)和其他仍不明确的危险因素 ,以及对 于传统细胞毒性药物有限的耐受能力。AML中特异性 细胞遗传学的异常可提示预后不良。多种细胞遗传学 异常共存的现象称为“复杂核型 ”,既往对 AML“复杂核 型 ”对于预后的判断是基于对所有细胞异常学的分值 相加。但近来发现 ,一条或多条染色体多倍体并没有叠 加不良预后效应 ,与单倍体比较 ,三倍体、四倍体、存在 环形染色体或标记染色体、或结构性染色体异常 ,在提 示预后不良的效应方面是微不足道的 ;相比之下 , 2个 或 2个以上常染色体单倍体 ,或一个常染色体单倍体伴 有一个或多个结构性染色体异常对于 AML预后的影响 是巨大的 ,“复杂核型 ”提示不良预后的价值已得到公 认。在最近的一项 ≥60岁成年患者研究中发现常染色 体单倍体的出现强烈提示预后不良 [ 1 ]。目前将有 2个 或 2个以上常染色体单倍体 ,或一个常染色体单倍体伴 有一个或多个结构性染色体异常称之为“单倍体核 型 ”。与传统的复杂染色体核型相比 ,这种“单倍体核 型”定义具有两个方面的重要意义 :一方面说明伴有复 杂核型但没有单倍体的 AML 与细胞遗传学正常的 AML的预后相似 ;另一方面不伴有复杂核型但有单倍 体的 AML预后极差。单倍体核型对 AML预后不良的 可靠性高于复杂核型。另外 ,医学研究委员会 (MRC) 通过对 1612 例患者的研究也证实了细胞遗传学在 AML危险分层的重要作用。根据患者的预后将细胞遗 传学异常分为 :预后良好的染色体核型、预后中等的染 色体核型、预后不良的染色体核型。具有预后不良的细 胞遗传学遗传患者 5年生存率 10% ～21%。具有如 del[ 9q ]、abn[ 11q23 ]、del[ 7q ]等结构细胞遗传学异常 , 或如 + 8、+ 21、+ 22等数目遗传学遗传的患者 5年生 存率 23% ～60% ,故被认为是中危疾病 ;而具有预后良 好的染色体遗传如 t (8; 21)、inv (16)和 t (15; 17) 5年生 存率 60% ～70%。AML中具有正常或二倍体染色体核 型的患者占大多数 ,而中剂量或大剂量阿糖胞苷可以改 善年龄小于 60岁二倍体核型患者的预后。分子遗传学 异常作为明确的预后因素日益受到临床重视。在各细 64 　实用医院临床杂志 2010年 3月第 7卷第 2期 　 胞遗传学亚型 ,尤其是二倍体 AML中 ,几种预后相关的 分子遗传学异常也已明确。但是在具有预后良好和中 等的染色体核型亚群中 ,这些分子遗传学异常对于预后 判断的意义还不明确。FLT23属于受体酪氨酸激酶家 族第三亚族的一员 ,在早期造血祖细胞中表达 FLT23蛋 白 ,对髓系的分化起着重要的作用。 FLT3跨膜区内部 串联重复 ( FLT3 / internal tandem dup lication, FLT3 / ITD ) 突变发生率占 20% ～30% ,多为二倍体或 APL的患者。 FLT3突变预示着预后不良 ,尤其 ITD突变伴野生型等 位基因的缺失。BAALC基因 (脑和急性白血病细胞胞 浆基因 brain and acute leukem ia, cytop lasm ic gene)编码 一种功能未知的蛋白质。高表达 BAALC是核型正常 的 AML患者耐药性 ,高累积发病率 (C IR )和短生存率 的独立预后因素。根据有无 BAALC mRNA 表达和 FLT3 ITD突变可将二倍体 AML患者分为四种亚群 ,同 时具有 BAALC高表达和 FLT3 ITD突变的患者预后最 差 ,而不具有上述两种情况的预后最好。CCAAT/增强 子结合蛋白 (CCAAT/enhancer binding p rotein, C /EBP) 是一种调控髓细胞生成的转录因子 ,在正常核型 AML 中 15%的患者存在有 C /EBP基因突变 ,它可预示患者 的长期缓解和生存。但 FLT3 ITD突变和 C /EBP突变 同时存在的意义仍不清楚。混合系白血病 (MLL )基因 (位于 11q23)的部分串联重复 ( PTD )是最早的在大约 10%正常核型的 AML 患者中发现的分子异常。MLL PTD常同时伴有其他染色体异常 ,但该染色体异常很少 为如 inv (16) 或 t (8; 21)等。MLL PTD的出现多预示 着缓解期较短。核磷蛋白 (NPM )是一种核质蛋白 ,穿 梭于细胞腔隙间。大约 35% ～50%的 AML尤其具有 正常核型的患者可见有 NPM I因插入失活 ,往往伴有 FLT3突变。NPM1 +AML预示着较高的 CR率 ,更长的 生存期和五年无事件生存率 ( EFS)。德国协助组对 401名二倍体 AML患者研究发现 NPM 突变常常伴随 着 FLT3突变 ,但很少伴其他的突变。该研究认为 FLT3 突变对生存率的负面影响超过了 NPM 突变的正面影 响。R ichard S等 [ 2 ]分析了 872名 AML患者参加的临 床治疗试验 ,发现某些基因型在治疗反应和存活上有显 著的差异。如突变 NPM I而无 FLT32ITD患者在以蒽环 类抗生素和阿糖胞苷为基础的诱导化疗后可获得持续 缓解 ,而不必在 CR1后行干细胞移植。突变 C /EBP基 因型患者也易获得 CR。相对的 , FLT32ITD基因型患者 和具有野生型 NPM I, CEBPA而无 FLT32ITD基因型患 者治疗预后差 ,应在 CR1后行异基因干细胞移植。因 此 FLT3突变的存在不应是首次 CR后进行移植的指征 之一。 总之 ,目前已经明确了若干个有关 AML患者预后 的分子异常 ,尤其是对于双倍体核型 AML。而有关其 他染色体核型亚群 AML预后预测的分子学异常也有报 道。例如 EV I21 (单嗜性病毒整合基因 21)阳性 AML是 最具侵袭性的 AML亚型之一 ,代表一种预后特别差的 基因型 ,它意味着低 CR率、高复发率和低生存率。具 有有利核型 inv (16) 和 t ( 8; 21) AML患者中存在 c2kit 突变的不良预后。最近研究发现编码药物代谢酶和 DNA修复酶的基因 (XPA 和 SULTIC2)多态性与 AML 的预后有密切关系。用于检测基因表达谱的新技术应 用有助于 AML患者危险分层 ,区别出不同预后的亚群 , 同时明确治疗的分子靶向 [ 3 ]。 2　AML缓解诱导治疗的选择 AML化疗方案按 A ra2C的用量可分为标准剂量 [ SDAC, 100～200 mg/ (m2 ·d) ]、中剂量 [ ID2A raC, 015 ～115 g / (m2 ·次 ) ]和大剂量 [ HD2A raC, 2～3 g/ (m2 · 次 ) ]。目前标准 AML诱导治疗仍然是蒽环类抗生素 和 SDAC (3 + 7)方案为主 ,在此基础上可加大阿糖胞苷 的剂量 ,给予双诱导治疗或另加入足叶乙甙、22氯脱氧 腺苷、氟达拉滨等药物。诱导化疗方案中对于柔红霉素 的最佳剂量选择、联合大剂量阿糖胞苷是否更有效、去 甲氧基柔红霉素是否比柔红霉素疗效更好 ,加入新的药 物是否可以改善预后等问题目前仍存在争议。W iernik K等 [ 4 ]证实了对于初诊 AML患者 ,去甲氧基柔红霉素 可获得比柔红霉素疗效更高的 CR率和存活率。但是 如应用较高剂量的柔红霉素 (如 60 mg/m2 或更高 , 3 天 ) ,二者间不再有疗效上的差异。另有研究报道 [ 5 ] IA 方案 ( IDR + SDAC)可提高 50岁以下预后良好和预后 中等组患者的疗效 ,但骨髓抑制严重 ,肝损害多见 ,不适 用于老年患者。V ignetti RF等 [ 6 ]报道了欧洲研究组随 机对照研究的结果 , 2157例 AML患者分别接受了柔红 霉素 [ 50 mg/ (m2 ·d) , 3天 ]、米托蒽醌 [ 12 mg/ (m2 · d) , 3天 ]、去甲氧基柔红霉素 [ 10 mg/ (m2 ·d) , 3天 ] 联合阿糖胞苷和足叶乙甙的诱导化疗方案 ,达到 CR的 患者接受了一个疗程强化治疗后给以异基因或自体干 细胞移植。研究结果发现三种不同诱导化疗方案的 CR 率和毒副反应无明显差异。可是在强化治疗阶段 , 3和 4级感染发生率分别是柔红霉素组 14%、米托蒽醌组 23%、去甲氧基柔红霉素组 24%。米托蒽醌组和去甲 氧基柔红霉素组骨髓恢复时间也明显延长。因此米托 蒽醌和去甲氧基柔红霉素具有更显著的造血毒性。而 在未给降钙素 ( SCT)的患者中 ,米托蒽醌和去甲氧基柔 红霉素可获得更高的无病生存 (DFS) [ 7 ]。对于年龄 < 60岁的患者 ,诱导方案中给予大剂量阿糖胞苷 [ 1 g/ (m2 ·dose) ] ,可以获得更长的缓解时间和 EFS。Kern M等研究 [ 8 ]认为治疗 AML的诱导方案中分别给予阿 74　实用医院临床杂志 2010年 3月第 7卷第 2期 　 糖胞苷 (H IDAC)和沙丁胺醇 ( SDAC)的 CR率无明显差 异 ;但对于年龄 < 60岁的患者 ,给以 H IDAC可获得更 长的疾病控制和更高的生存率。理论上 ID2A raC /HD2 A raC可提高白血病“庇护所 ”中枢神经系统 (CNS)和睾 丸内的 A ra2C浓度 ,并增加白血病细胞内的活性三磷酸 A ra2C浓度。HD2A raC可使 t (8; 21)、inv (16) AML和正 常核型患者的治愈率分别由 70%提高到 80%、30%提 高到 40% ,但不改变不良预后核型患者的疗效。HD2 A raC骨髓抑制较重 ,一般不适用于 65岁以上老年 AML 的治疗。双诱导治疗是指患者在首轮诱导治疗后 ,不管 是否 CR,均于开始化疗后第二周或第三周再给予一次 相同或不同方案的诱导治疗。两次诱导治疗的间隔时 间一般为 6～11天。双诱导治疗的基本理论是 :白血病 细胞首次接触细胞毒剂后可被同步驱赶进入细胞周期 , 使之对细胞周期特异药物更加敏感。这一作用在化疗 开始后 6～10天最大。尽管治疗强度加大 ,但双诱导治 疗的治疗相关死亡率并未增加 ,而 CR率和 DFS率却有 提高。如果高龄、心脏毒性、充血性心力衰竭或其他毒 副反应限制了蒽环类抗生素的使用 ,可以选择氟达拉滨 联合阿糖胞苷或托泊替康联合阿糖胞苷作为替代诱导 化疗方案。这些化疗方案与标准剂量蒽环类抗生素 /阿 糖胞苷方案有相同的 CR率 ,同时无心脏毒性。 预后因素往往可指导特殊亚群 AML如 APL或具 有预后良好细胞遗传学特征 AML患者的治疗。而对于 其他亚群 AML的治疗需要更有效的策略 ,其中包括新 的核苷类似物、逆转耐药 (如多药耐药和细胞周期抑制 剂 )、分子靶向治疗 (如 FLT23抑制剂、去甲基化药物、 法尼基转移酶抑制剂 )、单克隆抗体等。 新型 FLT23激酶抑制剂 Lestaurtinib (CEP701)作为 AML挽救治疗措施现正进行临床评估。具有 FLT232激 活突变的患者给予化疗联合 CEP701较之单纯化疗具 有更好的治疗反应 , CEP701还可以作为一线方案参与 老年 AML的治疗。 PKC412是另一种 FLT23激酶抑制 剂 ,联合柔红霉素、阿糖胞苷治疗 ≤60岁初诊 AML患 者获得了更高 CR率 [ 9 ]。Tip ifarnib ( R115777)是一种 法尼基转移酶抑制剂 ,其联合化疗已成为 AML和高危 MDS一线治疗方案。研究发现 Tip ifarnib联合去甲氧 基柔红霉素和阿糖胞苷作为诱导治疗并没有显著提高 CR率和缓解持续时间 ,而毒副作用尤其腹泻和肝功损 害却较为明显。ShinawiM等目前通过临床研究观察将 Tip ifarnib用于中危 AML诱导及强化治疗后的维持治 疗作用 [ 10 ]。启动子 CpG岛的甲基化可导致肿瘤抑制 基因的沉默和失活。AML中启动子 p15甲基化与疾病 进展和预后差有关。而地西他滨 (Decitabine)不可逆地 抑制甲基转移酶 (DNAMT) ,引起肿瘤抑制基因启动子 的低甲基化 ,从而导致抑癌基因的活化。Bacher U 等 [ 11 ]发现 52氮 (杂 )胞苷 ( 52azacytidine)用于治疗 103 例 AML患者 , 48%获得较好的治疗反应。 3　AML缓解后治疗策略 缓解后治疗对策主要根据细胞遗传学和治疗反应 等加以确定。①年龄小于 60岁、无前趋血液病史的 CR 患者 ,如细胞遗传学提示预后良好 ,可接受 4疗程含 HD2A raC的强化治疗 ,或接受 1疗程含 HD2A raC方案 巩固治疗后行自体干细胞移植 ;中等预后的可进入临床 试验 ,有人类白细胞抗原 ( HLA )配型相合的同胞供者 行异基因干细胞移植 ,也可行自体移植 ,或接受 4疗程 含 HD2A raC的强化治疗 ;不良预后的患者则进入临床 试验 ,或进行 HLA相合的同胞供者移植或无关供者移 植。如病情复发 ,早期复发 (6个月 )可进入临床试验 , 或行 HLA配型相合的同胞 /无关供者移植 ;晚期复发 (6 个月 )也可进入临床试验 ,或行 HLA配型相合的同胞 / 无关供者移植 ,或应用原来有效的诱导方案再诱导治 疗。②年龄大于 60岁、一般情况良好的 CR患者 ,可选 择临床试验 ,含 SDAC的巩固治疗 ;对体力状况佳、肾功 能正常、正常核型或良好核型的 ,可给予 1～2个疗程含 A ra2C 1～115 g/ (m2 ·d) ,每疗程 4～6剂的方案治疗 ; 也可选择减低预处理剂量的微移植治疗。这类患者如 早期复发 ,可进入临床试验、支持治疗或 CD33抗体治 疗 ;如晚期复发则可进入临床试验、重复原来有效的诱 导治疗方案或 CD33抗体治疗。 由于临床试验矛盾不一的结果 ,维持治疗目前并未 成为 AML常规治疗的一部分。CALGB进行的随机对 照研究中发现维持治疗 36个月疗效并不优于 8个月的 疗效。Sauter等报道了强化治疗后缓解的患者维持治 疗 2年的疗效并不好于未进行维持治疗仅观察的患者。 德国 AML协作组研究发现获得 CR的患者强化治疗后 每月一次的维持治疗较之未进行维持治疗的患者有更 长的缓解期 ;尤其对于具有预后差染色体核型 ,年龄 60 岁 ,高血清乳酸胺氢酶 (LDH ) ,第 16天骨髓残留原始 细胞 > 40% ( P = 0 1006)的患者有效。另一个欧洲研 究组认为获得 CR的 AML患者强化治疗后给予小剂量 阿糖胞苷维持治疗可以延长无复发生存时间 ,但并不提 高总生存率。Gale RE等 [ 12 ]研究也发现 AML维持治疗 可延长 DFS率 ,但不提高存活率。另有研究认为维持 治疗采用与诱导和强化治疗相似的细胞毒药物可提高 AML的 DFS。而维持治疗不能提高生存率的潜在原因 也可能是维持治疗药物的作用机制与诱导和强化治疗 药物相似的。这些药物不能识别白血病细胞 ,对正常造 血祖细胞有毒性作用 ,残留的白血病细胞可能具有耐药 性。因此维持治疗应选用作用机制不同于诱导和强化 84 　实用医院临床杂志 2010年 3月第 7卷第 2期 　 治疗的药物。例如 IL22等免疫调节剂有激活机体抗白 血病免疫反应作用。近来一国际协同随机研究报道 320例获得 CR的 AML患者给予 IL22联合二氢氯组胺 (DHT)维持治疗 ,能够显著延长无白血病生存时间 (40% vs 26% , P = 0 101) [ 13 ]。其他如低甲基化药物 , FTIs、肿瘤疫苗也可能成为有效的维持治疗药物。 4　有特殊标记的 AML治疗 411　t (8; 21) ( q22; q22) AML　是具有特征性 t (8; 22) aaz或 AML12ETO融合基因的 AML,发病年龄较轻 ,中 位发病年龄为 20～30岁。其治疗的一个主要特点是对 大剂量 A ra2C ( HD2A raC)敏感。多个临床研究表明 , t (8; 21)患者接受以 HD2A ra2C为基础联合化疗后 , CR 期要明显长于中等或常规剂量 A ra2C治疗的患者 ,且 HD2A ra多次应用较单次应用能明显提高疗效。患者的 5年总生存率可达 59% , DFS可达 52%。这一疗效与 干细胞移植 (异基因或自体移植 )相当。因而不主张在 CR1期进行干细胞移植 ,而把它作为复发后的补救治 疗 ,此外 HD2A ra2C还可通过血脑屏障 ,减少 CNS复发。 复发患者应首先接受再诱导治疗以获得第二次缓解 ,继 而采用包括干细胞移植在内的强烈治疗。再诱导治疗 可采用原诱导治疗方案、强度相当的新方案或更强烈的 方案 ,如 HD2A ra2C或 FLAG方案。FLAG方案 CR率可 达 41% ～81%。但骨髓抑制毒性大。对于多药耐药的 患者 ,可在方案中加用 CSA等耐药逆转剂治疗。 412　 Inv (16) / t ( 16; 16 ) AML　是一类具有 16号染色 体倒位或易位的 AML,染色体重排形成 CBFB /MYH11 融合基因。约 23%的 AML2M4患者有 Inv ( 16) / t ( 16; 16)中位发病年龄为 35～40岁。其治疗和预后与 t (8; 21) ( q22; q22) AML相似 ,对含 HD2A ra2C的方案较为 敏感。HD2A ra2C方案要优于中剂量或常规剂量 A ra2C 的治疗 ,同时 HD2A ra2C的方案可明显减少 CNS复发。 由于化疗效果较佳 ,因此不推荐初次缓解 (CR1)期进行 造血干细胞移植 ,而把它作为对难治 /复发病例的一种 治疗选择。 413　伴 11q23 /MLL的 AML　是一类具有 MLL基因易 位或内部部分串联重复突变的 AML。35% ～50%的 AML2M5具有 11q23易位。目前认为 11q23 /MLL基因 异常的患者属于中等预后。研究认为强化治疗和异基 因干细胞移植的疗效要好于标准治疗和自体干细胞移 植 ,故包括 11q23 /MLL基因异常在内的中等预后组患 者应采取强烈化疗 ,有合适供者的患者应接受异基因干 细胞移植。 5　难治和复发 AML的治疗 按目前 AML治疗水平 ,有 10% ～20%的患者对一 线标准诱导方案无效 , 50% ～80%已经获得 CR的患者 早晚 (多数在 1年内 )还要复发 ,这是 AML治疗失败的 主要原因。难治和复发 AML对再治疗的耐药程度和治 疗反应各不相同。处理时应考虑患者的年龄 ,一般状 况 ,有无重要脏器合并症 ,细胞遗传学危险分组和有无 HLA相配的骨髓供者 ,尤其是 CR1期的长短。 难治复发 AML的挽救治疗现在没有统一的治疗方 案 ,其疗效也不理想。M ito + HD、ID2A ra2C ±VP216是 历年应用较广疗效相对较好的难治复发 AML治疗方 案。研究认为 HD 比 ID2A ra2C有更强的抗白血病作 用 ,通常认为 A ra2C剂量达到每 12小时 1 g/m2 以上时 可以提高难治 AML的疗效。另外为改善难治病例的疗 效 , J iang Y等许多作者提出对一线方案治疗效果不显 的患者 ,应及早换用二线方案 ,而不应待反复使用依然 无效后更换 [ 14 ]。目前认为 FLAG方案是难治复发 AML 疗效较高、耐受性较好的治疗方案。本方案对晚期复发 (停药大于 6个月 )患者的 CR率明显好于早期复发 (停 药小于 6个月 )和难治患者。方案中若去除 G2CSF, CR 率将明显下降。在该方案中加用如 Ida、ATRA等并不 提高疗效。 托泊替康是拓扑异构酶 I抑制剂 ,研究报道它应用 于治疗难治复发 AML, CR率为 59% ,其主要毒副作用 是骨髓抑制和黏膜炎。白血病细胞的多药耐药 (MDR) 是导致白血病难治复发的重要原因。当前正在探索较 多的克服耐药的方法。但迄今仅 CsA和 CsD类似物 , PSC833较切实地用于临床治疗。国内外报道难治复发 AML使用上述逆转治疗的有效率一般为 50%左右 ,但 缓解期大多仅数月。 难治性 AML获得长生存可能的唯一挽救治疗方法 是骨髓根除性预处理后给予造血干细胞移植 ,尤其是异 基因造血干细胞移植。对年轻、有预后良好或中等染色 体核型改变 , CR1期大于 1年的复发患者也可行自体造 血干细胞移植。 6　老年 AML治疗 老年性 AML的治疗十分具有挑战性。获得 5年或 10年生存期的患者比例仍然很低。老年白血病预后差 的原因与老年患者的生物学特征有关 : ①老年人大多一 般情况较差 ; ②至少 1 /3以上老年患者合并心、肝、肾等 重要脏器疾病 ,尤其是年龄 ≥70岁 ,即使无明显合并 症 ,正常生理功能 (如肾小球滤过率、免疫应答反应等 ) 也出现下降 ; ③老年患者骨髓抑制后再生恢复能力低 弱 ; ④老年 AML在白血病发病前有前驱血液病尤其是 MDS病史者更常见 ; ⑤老年患者的白血病细胞生物学 特征不同于年轻患者 ,且多与其不良预后有关 ,如白血 病细胞常起源于更早阶段的造血干细胞 ,免疫表型常显 示 CD34 + ,细胞遗传学以预后不良的 - 5、- 7、5q - 、7q 94　实用医院临床杂志 2010年 3月第 7卷第 2期 　 - 、11q异常 , + 8和复杂核型为常见 ,多药耐药基因 MDR1和 P2gp 常显示高表达等。 SWOG临床研究证 实 :年龄越大的 AML患者 ,越容易出现预后不良的细胞 遗传学异常 ,体力状态的评分愈差 ,白细胞计数和骨髓 原始细胞百分率越易低下 ,因此诱导治疗中的早期死亡 率越高 , CR率和生存率越低下。 研究发现对于老年 AML治疗 ,不同类型的化疗方案 或不同长短的疗程之间无明显的差异。一项包括 1237 例年龄大于 60岁 AML患者比较强化治疗和非强化治疗 疗效的临床研究中 ,大剂量或小剂量柔红霉素 ,大剂量或 小剂量阿糖胞苷的诱导方案所获得的 CR率和总生存率 无显著差异。强化治疗的 5年生存率为 13%。另有研究 发现对于具有中危染色体核型的老年 AML患者 ,给以小 剂量阿糖胞苷可明显提高中位生存率。 老年 AML不佳的疗效促进了新的低毒而有效药物 的探索和开发。吉妥珠单抗 2奥唑米星 ( Gem tuzumab ozogam icin)已被批准用于年龄大于 60岁 AML 患者 CR1后首次复发的治疗。但由于其潜在的肝脏毒性 , 限制了其在临床上应用。有研究发现小剂量吉妥珠单 抗联合化疗可明显提高 CR率。目前有临床研究评估 氯法拉滨 ( clofarabine)单药或联合用药治疗老年 AML 的疗效。FaderlM等 [ 15 ]报道了氯法拉滨联合中剂量阿 糖胞苷治疗老年性 AML,总反应率为 60% ,其中 CR率 为 52%。另有研究发现对于年龄 ≥60岁 AML患者 ,小 剂量氯法拉滨联合小剂量阿糖胞苷的化疗方案较之单 用标量的氯法拉滨有更高的 CR率。Tip ifarnib已用于 老年性 AML 的首次治疗 ,近来研究报道 158例老年 AML患者中 14%获得 CR, 23%获得 PR 或血液学改 善 ,平均 CR持续时间为 713月 ,中位生存期为 18个 月。Cloretazine已被证实单药对于 AML首次复发治疗 有效。有研究报道 cloretazine治疗 107例年龄 ≥60岁 AML患者 ,其 CR率达 47% ,诱导期死亡率为 18%。老 年 AML不论采用何种缓解后治疗 ,中位 DFS和整体生 存期一般。 【参考文献 】 [ 1 ] Farag SS, A rcher KJ, M rozek K, et al1 Pretreatment cytogeneticsadd to other p rognostic factors p redicting comp lete rem ission and long2term out2 come in patients 60 years of age or older with acute myeloid leukem ia: re2 sults from Cancer and Leukem ia Group B 8461 [ J ] 1 B lood, 2006, 108 (1) : 632731 [ 2 ] R ichard S, Garcia2Manero G, Ferrajoli A, et al1 U se of alltrans retinoic acid p lus arsenic trioxide as an alternative to chemotherapy in untreated acute p romyelocytic leukem ia[ J ]1 B lood, 2006, 107 (10) : 3469234731 [ 3 ] SekeresMA, Elson P, Kalaycio ME, et al1Time from diagnosis to treatment initiation p redicts survival in younger, but not older, acute myeloid leuke2 m ia patients[ J ]1B lood, 2009, 113 (1) : 282361 [ 4 ] W iernik K,Marcucci G, Paschka P, et al1 Clinical relevance of mutations and gene2exp ression changes in adult acute myeloid leukem ia with normal cytogenetics: are we ready for a p rognostically p rioritized molecular classi2 fication[ J ]. 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