奥美拉唑、兰索拉唑对映体及相关物质

第 30 卷 2002 年 12 月 　　　　　　　 　 　　 分析化学 (FENXI HUAXUE) 　研究简报 Chinese Journal of Analytical Chemistry 　　　　　　　 　 　　 第 12 期 1494～1496 奥美拉唑、兰索拉唑对映体及相关物质 在不同手性柱的分离比较 崔　欣　付芳敏　朱　槿　迟永祥　彭小华　廖　建　邓金根 3 (中国科学院成都有机化学研究所不对称合成联合开放实验室 , 成都 610041) 摘　要 　考察了奥美拉唑、兰索拉唑对映体及其拆分剂联二萘酚在 4 种手性柱 (chiralcel OD、chiralpak AD、 kromasil CHI2TBB 和 chiral2AGP)上的色谱行为。实验结果 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明 : Chiralpak AD、Chiral2AGP 柱分离度大 ,柱效稳 定 ,并且这两种柱子的配合使用实现了对包结拆分的全过程监控。此外 ,本文根据对映体在不同手性柱的出 峰顺序进行了讨论。 关键词 　奥美拉唑 ,兰索拉唑 ,手性柱 ,高效液相色谱 1 　引　　言 奥美拉唑和兰索拉唑是苯并咪唑类化合物 (见图 1) 。它们是治疗因胃酸分泌过多而引起的消化性 溃疡疾病的首选药物 ,其世界销售额连年上升 ,在 2000 年美国销售领先 100 位药品中名列前茅。研究 证明 住所证明下载场所使用证明下载诊断证明下载住所证明下载爱问住所证明下载爱问 光学活性的奥美拉唑和兰索拉唑其药效明显优于消旋体 ,且毒副作用低 ;光学活性 ( S )2构型奥美拉 唑镁盐 (商品名 Nexium)已于 2000 年在瑞典首次上市。我们成功地以联二萘酚 (BINOL) 作为拆分剂 ,运 用包结拆分法获得光学纯的奥美拉唑和兰索拉唑药物 ,该方法操作简单 ,可实现对两种药物的大规模制 备 ,易于工业化生产。为了研究该制备反应 ,在实际检测中 ,不仅对映体要得到分离 ,而且对映体与拆分 剂要能够同时分离 ,为此我们考察了 Chiralcel OD、Chiralpak AD、Kromasil CHI2TBB 和 Chiral2AGP 4 种手性 柱。实验结果表明 :Chiralpak AD 柱不仅实现了对映体与拆分剂的同时分离而且对映体分离度大 ,柱效 稳定 ,使我们快速地筛选出了拆分条件。Chiral2AGP 柱虽然未能实现对映体与拆分剂的同时分离 ,但它 能够检测最终成盐样品。因此我们将 Chiralpak AD 和 Chiral2AGP 柱配合使用 ,为包结拆分制备方法的全 过程提供了准确、快捷的分析数据。Chiralcel OD、Chiralpak AD、Kromasil CHI2TBB 和 Chiral2AGP 柱的手 性固定相分别为 :纤维素衍生物、多糖衍生物、酒石酸二酰氨和酸性糖蛋白。 N H3 C OCH3 CH3 S O N N H OCH3 奥美拉唑 (omeprazole) 　　 N OCH2 CF3 CH3 S O N N H 兰索拉唑 (lansoprazole) 图 1 　奥美拉唑、兰索拉唑结构式 Fig. 1 　Chemical structure of omeprazole and lansoprazole 2 　实验部分 2. 1 　仪器与试剂 高效液相色谱仪 (110B 泵 ,168 型二极管阵列检测器 ,7725 进样器) (美国贝克曼公司) ;高效液相色 谱仪 (LC210ATVP 泵 ,SPD210AVP 检测器 ,7725i 进样器) (日本岛津公司) 。样品由本所不对称合成联合 开放实验室提供。乙腈为色谱纯 (Fisher Chemicals 公司) ,其它试剂为分析纯 ,水为二次蒸馏水。 2. 2 　色谱条件 色谱柱 :Chiralcel OD (250 mm ×4. 6 mm i. d. Daicel) ,Chiralpak AD (250 mm ×4. 6 mm i. d. Daicel) , 　2001212219 收稿 ;2002205222 接受 本文系国家自然科学基金资助项目 (No. 29972039) Kromasil CHI2TBB (250 mm ×4. 6 mm i. d. Eka Chemicals AB) ,Chiral2AGP (100 mm ×4. 0 mm i. d. Chrom Tech) 。分离条件见表 1、表 2。Chiral2AGP 柱上的分析在日本岛津高效液相色谱仪上完成 ,其它分析在 美国贝克曼高效液相色谱仪上完成。柱温为室温。 3 　结果与讨论 对映体分离结果及出峰顺序与绝对构型的关系见表 1、表 2。实验结果表明 :奥美拉唑和兰索拉唑 对映体在 Chiralcel OD、Chiralpak AD、Kromasil CHI2TBB 和 Chiral2AGP 4 种手性柱上都能得到良好的分离。 而在 Chiralcel OD、Chiralpak AD 和 Kromasil CHI2TBB 3 种手性柱上实现了对映体及其拆分剂的同时分 离。比较这 3 种手性柱 ,Kromasil CHI2TBB 柱分离情况最好 ,分离度大 ( R ±Ome = 2. 64 , R ±Lans = 3. 65) ,柱 效高 ,但其使用寿命短 ,柱效降低快 ,不能够大量分析样品。在 Chiralcel OD 柱上 ,对映体的分离度小 ( R ±Ome = 0. 90 , R ±Lans = 1. 37) ,e. e %值的测定不准确 ,因此 ,Chiralpak AD 柱是监测拆分过程的最佳选 择 ,分离情况良好 ( R ±Ome = 2. 20 , R ±Lans = 2. 04) ,柱效又稳定。在 Chiral2AGP 柱上 ,由于对映体与联二萘 酚的保留时间相差甚远 ,所以未能实现二者的同时分离 ,但 Chiral2AGP 柱可以对最终成盐样品进行检 测 ,其对映体的分离度大 ( R ±Ome = 4. 52 , R ±Lans = 2. 19) ,柱效也稳定。因此 ,Chiralpak AD、Chiral2AGP 柱 的配合使用 ,使我们实现了对包结拆分制备方法的全过程监控。 表 1 　奥美拉唑对映体及联二萘酚在不同手性柱的分离比较 Table 1 　The comparison of separation effect for the enantiomers of omeprazole (ome) and binaphthol (BINOL) on different chiral columns 序号 No. 色谱柱 Column 出峰顺序 Retention order 1 2 3 容量因子 Capacity factor k1 k2 k3 分离度 Resolution R (1 ,2) R (1 ,3) R (2 ,3) 1 OD BINOL Ome (S) Ome (R) 2. 01 2. 75 3. 41 1. 16 2. 14 0. 90 2 AD Ome (R) BINOL Ome (S) 3. 34 3. 87 4. 26 1. 45 2. 20 1. 03 3 CHI2TBB BINOL Ome (S) Ome (R) 3. 93 4. 53 5. 85 1. 37 3. 84 2. 64 4 AGP Ome (R) Ome (S) 5. 72 13. 33 4. 52 　1. Chiral OD 柱 (column) ,异丙醇 (22propanol)2正己烷 (hexane) (20∶80 VΠV) ,1. 0 mLΠmin , UV :254 nm ; 2. Chiralpak AD 柱 (column) ,异丙醇 (22propanol)2正己烷 (hexane) (17∶83 VΠV) ,1. 0 mLΠmin , UV :254 nm ; 3. Kromasil CHI2TBB 柱 (column) ,异丙醇 (22propanol)2正己烷 (hexane)2 三乙胺 (triethylamine)2醋酸 (acetic acid (8∶92∶0. 15∶0. 05) (VΠV) ,1. 5 mLΠmin , UV :254 nm ; 4. Chiral2AGP 柱 ,乙腈 (acetonitrile) - 0. 01 molΠL , pH = 7 ,磷酸钠缓冲溶液 (sodium phosphate buffer) (10∶90) ,0. 9 mlΠmin , UV :210 nm 表 2 　兰索拉唑对映体及联二萘酚在不同手性柱的分离比较 Table 2 　The comparison of separation effect for the enantiomers of lansoprazole (Lans) and binaphthol (BINOL) on different chiral columns 序号 No. 色谱柱 Column 出峰顺序 Retention order 1 2 3 容量因子 Capacity factor k1 k2 k3 分离度 Resolution R (1 ,2) R (1 ,3) R (2 ,3) 5 OD BINOL Lans(R) Lans(S) 2. 33 4. 95 8. 17 2. 08 3. 56 1. 37 6 AD BINOL Lans(S) Lans(R) 4. 67 5. 73 7. 17 1. 93 4. 16 2. 04 7 CHI2TBB BINOL Lans(S) Lans(R) 3. 03 3. 92 5. 21 1. 80 2. 46 3. 65 8 AGP Lans(R) Lans(S) 11. 89 15. 11 2. 19 　5. Chiral OD 柱 (column) ,异丙醇 (22propanol)2正己烷 (hexane) (25∶75 VΠV) ,1. 0 mLΠmin , UV :254 nm ; 6. Chiralpak AD 柱 (column) ,异丙醇 (22propanol)2正己烷 (hexane) (15∶85 VΠV) ,1. 0 mLΠmin ,UV :254 nm ; 7. Kromasil CHI2TBB 柱 (column) ,异丙醇 (22propanol)2正己烷 (hexane)2三 乙胺 (triethylamine)2醋酸 (acetic acid) (10∶90∶0. 15∶0. 05) ( VΠV) ,1. 5 mLΠmin , UV :254 nm ; 8. Chiral2AGP 柱 (column) ,乙腈 (acetonitrile)20. 01 molΠL , pH = 7 ,磷酸钠缓冲溶液 (sodiumphosphate buffer) (12∶88) , 0. 5 mLΠmin , UV :210 nm Chiralcel OD 柱的手性固定相为纤维素2三 (3 ,52二甲基苯基甲酸酯) ,Chiralpak AD 柱的手性固定相 为多糖2三 (3 ,52二甲基苯基甲酸酯) 1 ,二者的衍生基团完全相同。但无论是奥美拉唑还是兰索拉唑 ,其 对映体在 Chiralcel OD、Chiralpak AD 柱上的出峰顺序都是相反的 ,这表明固定相的空间结构是决定手性 识别过程的重要因素。奥美拉唑与兰索拉唑虽然结构非常相似 ,但在 Chiralcel OD、Chiralpak AD 柱上 , 二者出峰顺序相反 ,在 Kromasil CHI2TBB、Chiral2AGP 柱上 ,二者出峰顺序相同 ,这表明奥美拉唑与兰索拉 唑对映体在同一种手性柱的识别机理是不尽相同的。另外 ,溶剂会影响分子的手性识别。实验中发现 , 在 Chiral2AGP 柱上分离兰索拉唑时 ,用异丙醇代替乙腈 ,出峰顺序发生反转 ,有文献报道 2 在 Chiral2AGP 柱上 ,改变 pH值和柱温可以使对映体的出峰顺序发生改变 ,并用此方法测定不同构型的样品 ,可检测 5941第 12 期 崔 　欣等 :奥美拉唑、兰索拉唑对映体及相关物质在不同手性柱的分离比较 　　 出的 e. e % > 99. 5 %。 兰索拉唑对映体还可以在 Chiralcel OD2R 柱、Chiralpak AS 柱上分离3 ,4 ,奥美拉唑对映体还可以在 Ultron ES2OVM 柱、BSA2DSC 柱上分离 5 。 图 2 　Chiralpak AD柱 和 Chiral2AGP柱的分离色谱图 Fig. 2 　Chromatographic results on Chiralpak AD column and Chiral2AGP column 序号同表 1、2 (peak No. same as in Table 1 and Table 2) 。 References 1 　Balmér K, LagerstrÊm P O , Larsson S , Persson B A. 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The omeprazole enantiomers and lansoprazole enantiomers were resolved on four different chiral columns , Chiralcel OD , Chiralpak AD , Kromasil CHI2TBB and Chiral2AGP. Experimental results demonstrated that the resolution of enantiomers and BINOL was obtained only on the first three columns and the best seperation of enantiomers was obtained with Chiralpak AD and Chiral2AGP. For lansoprazole , the retention order was reversed when acetonitrile was replaced with 22propanol . Keywords 　Omeprazole , lansoprazole , chiral column , high performance liquid chromatography (Received 19 December 2001 ; accepted 22 May 2002) 6941　　 分 析 化 学 第 30 卷