放化疗引起的恶心呕吐的治疗

化疗引起恶心呕吐的治疗 化疗的毒副作用 化疗最共同的毒副作用是骨髓抑制、肝肾功能损害、胃肠道恶心呕吐，脱发。其他则视药物的不同而有所不同。 恶心呕吐的发生率及病人的感受 化疗的病人有70%-80%要经历恶心呕吐的反应（根据Jenns和Morran的统计） 放疗的病人有50%-90%(视不同的部位而不同）要经历这种反应。 病人对不良反应的顺次：Joss的研究分别为呕吐，恶心，脱发，将要进行的治疗和治疗的时间。Coates 83年的研究发现恶心呕吐分别为第一二位，Griffin 93年的研究恶心第一位，呕吐为第五位。 Ref: Joss RA et al.Eur J Cancer. 1990;26(Suppl1):s2 Coates A et al. Eur J Clin Oncol 1983;19:203. Griffin AM et al. Ann Oncol1996;7:189. 恶心呕吐的类型 急性期：化疗以后24小时内发生的恶心，呕吐。此期常程度重，持时短，常开始于静脉给药1-2h-----多为化疗药致5-HT的释放由迷走N传入呕吐中枢所致。 延迟期： 化疗24小时以后发生的恶心，呕吐，多在24-72h.也可发生在第4-5天。程度较急性期轻，持时较长------机理不清，可能和化疗药物残存的代谢物及直接损伤胃肠粘膜有关。 前驱性呕吐：（条件反应）有化疗史-----多和脑皮质反射有关，药物多无效。 化疗所致呕吐的模式 0 1 2 3 4 5 呕 吐 强 度 5-HT3敏感期 时间(天) 急性期 延迟期 5-HT 类固醇敏感期 促动力药敏感期 胃肠道动力异常 细胞破坏产生物质 药物以外的影响因素-1 年龄：年纪轻的比年纪大的反应程度重，并由于更容易引发椎体外系的反应，使多巴胺受体抑制剂的使用受到限制。 酒精摄入：每天100g者反应小。可能和受体不敏感有关。52例接受高剂量顺铂，经抗吐药治疗后，喝酒者CR为93%，其他CR为61%. 性别：一般认为女性比男性重，在一组高剂量顺铂的研究组中，男/女CR分别为49%和29%. 药物以外的影响因素-2 焦虑情绪 认为化疗一定有非常大的反应 一般状况差病人 化疗前进食和大量睡眠的病人 怀孕期有严重呕吐历史者 晕动症等 与化疗无关的恶心，呕吐反应 胃肠梗阻 肝脏转移 中枢神经系统的转移 麻醉止痛药的使用 化疗引起的恶心呕吐的后果 营养状况的降低 生活质量的下降 治疗信心的打击 治疗的依从性下降，影响疗效 致吐药的致吐程度和发生频率 Ref: Hesketh et al: Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J Clin Oncol 15: 103,1997 Level Frequency% Agent ﹥90 Cisplatin﹥50mg/m2 CTX﹥1500mg/m2 60-90 Cisplatin﹤50mg/m2 CTX 750-1500mg/m2 Carboplatin Doxorubicin﹥60mg/m2 30-60 CTX﹤750mg/m2 Doxorubicin20-60mg/m2 Epirubicin﹤90mg/m2 Ifosfamide 10-30 Docetaxel,Paclitaxel Gemcitabine Topotecan Methotrexate 50-250mg/m2 5Fu﹤1000mg/m2 ﹤10 Bleomycin Vincristine Vinblastine 联合方案致吐水平的估计 1，1度水平的药不增加方案中的致吐作用 2，每增加一个3或4度的药，方案的致吐程度增加一档 3，不管增加几个2度的药，方案的致吐程度均增加一档 Regimen Emetogenic level of Emetogenic level agents in regimen of regimen CMF 3+2+2 4 CAF 3+3+2 5 CBP/Pac 4+2 5 COP 3+1+1 3 Hesketh PJ et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J Clin Oncol 1997,15:103. 止吐药的类型 5-HT3拮抗剂 多巴胺拮抗剂 皮质类固醇 苯二氮卓类 抗组胺类和抗胆碱类 5-HT3受体拮抗剂 Ondansetron,Granisetron,Tropisetron,Dola-setron，Ramosetron. 作用机制-阻断5-HT3受体-止吐 均具有平台效应-达到一定作用后，效应不再随剂量而增加 均具有相同的疗效：对高致吐药的CR-50%-70%,中致吐药的CR-70%-80% 24小时单次给药和多次给药一样有效 口服生物利用度高 拮抗剂 平台效应Granisetron Riviere et al. France Br J Cancer 1994; 69(5): 967-71 157Cases Randomized Studied CR 2ug/kg 30.8% High-dose Cisplatin 10ug/kg→61.5% 40ug/kg 67.9% Ondansetron Ruff P et al. South Africa Oncology 1994;51(3):243 496 Cases Multi-center double-blind randomized study CR 165 Ondan 8mg 59% Cisplatin＞50mg/m2 165 Ondan 32mg 51% 169 Grani 3mg 56% No significant difference between any of the Treatment groups 5-HT3受体拮抗剂-同效？ Mantovani G Italy Cancer 1996 mar 1;77(5):941-8 117Patients 463 Cycles Randomized controlled Trial CR OND 24mg 73.3% Cisplatin GRA 3mg 72.1% 80-100mg/m TRO 5mg 67.6% No significant differences except minor response Granisetron-Ondansetron Stewart A. UK Oncology 1995;52(3): 202-10 514 Cases Multi-center, double-blind, Randomized CR OND 8mg IV+8mg PO bid(5d) 89% CTX OND 8mg PO+8mg PO bid(5d) 86% Regi GRA 3mg IV 91% No different on first day but different on the Following day 2-5 临床试验Meta-analysis Del Giglio et al: Cancer 2000 Dec 1:89(11) From 1990-1999 Randomized Trials Compare Granisetron to Ondansetron All 14 studies(6467cases) No differents(including acute nausea and Vomiting,delayed nauses and vomiting during Highly or moderately emetogenic chemotherapy) 单次给药和多次给药 Seynaeve C Netherland Br J Cancer 1992; 66(1):192-7 535Cases Randomized double-blind CR Ondan 8mg→1mg/h infu 74% Cisplatin Ondan 32mg 78% (﹥50mg ) Ondan 8mg 74% 临床试验（口服与静脉） Fox-Geiman MP et al. Biol Blood Marrow Transplant 2001:7(11):596-603 CR Ondansetron PO 82% Granisetron PO 84% Ondansetron IV 81% 多巴胺受体拮抗剂 胃复安 做用机制主要拮抗多巴胺受体，高剂量时也拮抗5-HT3受体 药效似随剂量增加而增加 主要副作用是椎体外系的反应-常规剂量0.2%,高剂量1-2mg/kg增至2%。苯海啦明（Benadryl）可拮抗 用于高剂量顺铂的CR为20-38% 皮质激素类 地塞米松，甲基强的松龙 作用机制不清，可能和调节前列腺素的释放有关，也可能和降低血中的精氨酸水平有关 单用对中度致吐药有效，和5-HT3受体拮抗剂合用能明显增加疗效。 其他类的止吐药 普鲁氯哌嗪Prochlorperazine 劳拉西泮Lorazepam 氟哌啶醇Haloperidol 苯海拉明Benadryl 均具有镇静，抗焦虑的作用，不常用。有时用于前驱性恶吐或持续的恶心呕吐有作用 延迟性呕吐的处理 延迟性呕吐的第1,2天:地塞米松8mg Bid 加胃复安0.5mg/kg PO Qid 延迟性呕吐的第3,4天:地塞米松4mg Bid 注意事项: 1,这种方案常推荐用于顺铂﹥50mg/m或有阿霉素和环磷酰胺的化疗中 2,如发生椎体外系反应,可用苯海拉明治疗和预防 3,口服5-HT3受体拮抗剂可替换胃复安 放疗的恶心呕吐的处理 引起的机理不清，但可能和化疗一样 对化疗有效的药对放疗的恶心呕吐同样有效 对TBI,由于恶心呕吐的发生率﹥90%常需用5-HT3受体拮抗剂，而对于一般的放疗仅用胃复安等可以 但对于一般的药无法控制的恶心呕吐可用口服5-HT3受体拮抗剂预防 临床研究 Spitzer TR et al. US J Clin Oncol 1994;12(11):2432-8. Randomized double-blind 20 Cases RR 4days TBI OND 8mg PO 60% Placebo 0% 口服5-HT3受体拮抗剂能预防TBI引起的恶心呕吐 神经激动素受体拮抗剂 NK receptor antagonists: MK-869,CP 122721 Vofopitant(GR-205171),Ezlopitant(cj-11974),L-758298.五种 Substance P——NK1受体（迷走神经输入端 及呕吐中枢）——呕吐 有些已进入Ⅲ期临床 There is a clear unmet medical need for a therapy option that is safe,effective and Provides a higher quality of life for patients with Advanced cancer.