利尿剂

利尿剂 利 尿 剂   应用利尿剂降压治疗始于1948年，但由于汞利尿剂的毒性和必须肌肉注射，使得利尿剂降压无法推广使用，1957年氯噻嗪问世，30多年以来以氢氯噻嗪（双氢克尿噻）为主的噻嗪类利尿剂一直是抗高压药物的主力军之一，不论单用还是与其它抗高压药物联用，都有明确的疗效。几十年来大量国际大规模临床试验结果，进一步确定了它在药物降压治疗中的地位。在对老年人群的研究中，一些重要试验将利尿剂作为基础治疗，结果可明显的改善预后，而且价格便宜。欧美几个高血压处理 原则 组织架构调整原则组织架构设计原则组织架构设置原则财政预算编制原则问卷调查设计原则 委员会都建议在无并发症的高血压病人，以利尿剂为首选药物，直到最近美国jNC-VI 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 （1997）仍主张无并发症的高血压病人，以利尿剂及β受体阻断剂为一线药物。虽然面临各类新型降压药物 的挑战，利尿剂仍是老年高血压病肯定的首选用药，而且特别适用于单纯收缩期高血压（ISH）患者。近年来，新型的兼有血管扩张作用的长效利尿剂吲达帕胺以及美托拉宗等上市后，在临床应用中取得了显著疗效，进一步巩固和提高了利尿剂在降压治疗中的基础地位。 针对利尿剂的大型临床试验有：美国退伍军人降压药协作研究Va-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ；高血压监测和随访计划（HDFP）；oslo研究；澳大利亚轻型高血压治疗试验（attmh）；多项危险因素干预试验（mrfit）；英国轻型高血压治疗试验（mrc）；氨苯蝶啶和氢氯噻嗪联合治疗试验（maxzid）等。 3.1  分类   （1）噻嗪类利尿剂：是利尿剂中应用最为普遍的异类药物，如双氢克尿塞。1957年问世，至今还杂器应用，其作用温和而确切，药效长，适于做一线药。兼有血管扩张作用的长效利尿剂如吲达帕胺也属于噻嗪类，它的副作用较少。该药的特点是常用剂量仅表现为轻微的利尿作用，主要表现为血管扩张作用（该要同时具有钙拮抗作用），降压有效率在80%左右，且不具有传统利尿剂的造成代谢异常的副作用，目前已在临床广泛应用。   但也有相反的报道：2000年英国和加拿大报道了关于分别应用吲达帕胺2.5mg/d与氢氯噻嗪25mg/d对于44名轻中度高血压患者血脂和脂蛋白的影响的研究结果。试验表明：两药均可显著降压，对于血钾和血氯的减少也无显著差异。两者均未出现总胆固醇、高密度脂蛋白、载脂蛋白a1和载脂蛋白b或总胆固醇/高密度脂蛋白的明显改变。吲达帕胺的三酰甘油水平较氢氯噻嗪升高显著（p=0.02）。两药对于血压血钾的作用相似。两药均未影响血糖。因此认为吲达帕胺并不比氢氯噻嗪有优势。   （2）袢利尿剂：1963年用于临床，利钠排钾作用很强，作用迅猛。除用于已有的心衰或肾功能不全或有钠渚留而应用噻嗪类利钠作用不显著外，一般不用于治疗慢性高血压。代表药是呋塞米（速尿）。布美他尼（丁尿胺）、托拉塞米（torasemide）和依他尼酸(ethacrynicacid)也是袢利尿剂。   （3）保钾利尿剂：容易引起高钾血症，在老年人和肾功能不全者更易发生。安体舒通只用于醛固酮增多症。氨苯蝶啶与氨氯吡咪在降压治疗中常与噻嗪类合用。   （4）碳酸酐酶抑制剂：主要作用于近曲小管的利尿降压药，如醋氮酰胺（diamox）。本类利尿剂作用弱且易产生耐药性，主要用于青光眼，而不是用于治疗高血压。 3.2  作用机制   利尿剂降压机制详，但与利钠作用有关。服药初期主要通过抑制肾小管对na+和水的再吸收而利尿排钠，减少血容量，使心输出量降低而降压。持续用药数周后血容量、体内钠总量和心输出量逐渐正常，其降压作用主要通过血管平滑肌内钠离子含量降低，钠、钙离子交换减少，细胞内ca2+浓度降低，将少小动脉平滑肌对甲肾上腺素及血管紧张素Ⅱ等加压物质的反应，从而使血管扩张而降压。利尿剂对于较低或正常血浆肾素活性的高血压患者降压疗效高于较高血浆肾素活性的患者。 3.3  特点 3.3.1对于事件发生率和死亡率 Va-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ；HDFP；oslo；attmh；mrfit；mrc；maxzid；等试验表明：利尿剂的治疗组的综合总病死率较对照组明显下降11.4%，（p<0.001）。在hdfp和attmh试验中总病死率的下降具有显著统计学意义，va-Ⅱ研究表明对舒张压90-114mmhg的男性高血压患者利尿剂降压治疗5年，累计并发症从55%减少到18%；hdfp的治疗组较对照组下降17%，主要是轻度高血压患者的死亡率下降（下降20%）；但个别试验如oslo和mrfit则增加病死率。综合总的事件发生率在利尿剂治疗组和对照组分别是：7.84%和12.1%（ p<0.001）。说明利尿剂治疗对减少总病死率有效。亚组分析表明：利尿剂治疗可显著减少男性的总病死率，但不能显著减少女性的总病死率。实验也还不能说明治疗对年长者和年轻者的疗效不同。但试验均表明治疗对高血压水平较高者有益。va-i试验表明利尿剂降压对舒张压（115——129mmhg）的告高危男性患者可显著降低事件的发生率（p<0.001）。     以低剂量利尿剂为基础治疗老年单纯收缩期高血压，能显著减少各种心血管事件、卒中发病率和总死亡率。 3.3.2  对于左室肥厚   利尿剂可逆转左室肥厚。其中，senior等的研究表明，吲达帕胺对于左室肥厚的逆转作用强于氢氯噻嗪。   近来，欧洲多中心的live临床试验已证明在左室肥厚的病人中以indapanmide sr1.5mg和依那普利做比较，利用严格同意的设计和盲法作超声心动图检测。结果显示应 用一年acei对于逆转左室肥厚并无显著效果，而indapanide sr 1.5mg则显著减少了左心室质量指数，故吲达帕胺具有重要的逆转左室肥厚和心血管保护特性。 3.3.3  对于冠心病、心肌梗死等心血管事件   利尿剂虽可减少与持续血压水平直接相关的脑卒中和充血性心力衰竭等血管并发症，但总体来看，利尿剂对于高血压患者最常见的疾病冠心病的预防效果并不令人满意。其原因可能在于利尿剂对于血糖、血脂、胰岛素敏感性和血钾、血镁等的不利影响。利尿剂不能直接环节心绞痛，但可通过逆转左室肥厚与降压而间接改善心肌供氧。   以低剂量利尿剂为基础治疗老年单纯收缩期高血压（Ish），非胰岛素治疗的糖尿病患者，能有效预防重要心脑血管时间的发生，轻度肾功能不全（血肌酐≤212umol/l）huanzhe 患者与肾功能不全者比较，减少哦心血管时间的发生率更显著。     Va-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ；HDFP；oslo；attmh；mrfit；mrc；maxzid；等试验中利尿剂治疗组综合致命性冠心病病死率与对照组相比下降5.9%，非致命性冠心病病死率与对照组相比下降7.7%但均无统计学差别。oslo、va-Ⅱ、attmh和mrc的致命性冠心病病死率甚至高于对照组，其余低于对照组，但无统计学意义。这表明利尿剂治疗不能对非致命性mi和致命性冠心病的初级预防产生明确作用。但hdfp和mrfit试验的结果表明治疗可以有效地减少静息ecg正常者的冠心病病死率。mrfit还表明治疗后戒严者与继续吸烟者相比冠心病病死率明显降低。attmh试验显示利尿剂治疗组的病死率较对照组明显下降，主要是因为心血管死亡人数减少，占总病死率下降的2/3。   2000年荷兰报道的老年单纯收缩期高血压systolic hypertension in the elderly program；shep）是有416名来年单纯收缩期高血压患者参加的一个观察5年的随机对照试验，目的是评价低剂量的利尿剂是否可发生低钾血症以及是否会减弱对心血管病的预防作用。治疗1年后，低剂量的利尿剂组和安慰剂组分别有7.2%和1%发生低钾血（p<0.001）。4年后的随访显示有451人发生心血管事件、215人出现冠脉病变，177人出现中风，323人出现死亡。结果证实接受积极治疗出现低血钾的患者的心血管事件、冠状动脉事件和中风率与安慰剂组相似。积极治疗组血钾正常者比低血钾这这些事件的危险分别降低51%，55%和72%，因此用低剂量利尿剂治疗1年后的低钾血病人心血管事件的发生率高于非低钾者。     1991年的瑞士老年高血压试验swedish trial patients with hypertension； stop-hypertension试验和1992的mrc老年高血压降压治疗(medical research council trial of treatment of in oider adult；mrc)试验均是以低剂量利尿剂为基础治疗老年单纯收缩期高血压（ish）的研究，结果表明利尿剂能显著减少各种心血管事件、卒中发病率和总死亡率。五项试验中，β受体阻断剂仅有一项优于利尿剂。mrc研究还明确表明老年人应用利尿剂可降低冠心病的死亡率。   1992年mrc试验和1996年我国shanghai trial of nifedipine in the elderly (stone)试验表明利尿剂对非胰岛素治疗的糖尿病患者，能有预防重要心血管事件的发生。mrc试验中亚组分析表明：轻度肾功能不全（血肌酐≤212umol/l）患者与肾功能正常者比较，减少心血管事件的发生率更显著。   2000年报道的挪威和瑞典的nordic diltiazem (norDil)研究在10881名高血压患者参加的试验中对比了硫氮倬酮和利尿剂、β受体阻滞剂或二者合用对于心血管的发病率和死亡率。结果主要终点事件的发生率在硫氮倬酮和利尿剂、β受体阻滞剂组分别为每1000人16.6和16.2/年，中风发生率分别为1000人6.4和7.9/年，心梗发生率分别为1000人7.4和6.3/年。证明硫氮倬酮和利尿剂、β受体阻滞剂或二者合用降压同样有效，且能防止主要的中风、心梗和心血管疾病死亡率。   2000年美国加拿大报道的antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heard attack trial (allhat)试验的一部分比较了α受体阻滞剂多沙唑嗪与利尿剂氯噻酮对心血管疾病的作用。试验有24335名高血压和至少一个冠心病危险因子的患者参加并随机分为多沙唑嗪组（2-8）mg/d与氯噻酮组（12.5-25mg/d）。计划治疗4-8年。中期随访是两组死亡率无显著差别（4-年率，9.62%和9.08%，p=0.56），多沙唑嗪组有更高的中风率和心血管疾病发病率（4-年率，25.45%比21.76%，p<0.001），慢性充血性心衰发生率几乎是氯噻酮组的两倍（4-年率8.13%比4.45%，p<0.001）。     1999年日本的一项研究表明：应用利尿剂（氢氯噻嗪）与限钠相似，可恢复患者夜间血压降低的昼夜节律。利尿剂除降压以外还有减少心血管并发症的危险性作用，这可能是由于恢复了血压的昼夜节律。     另有报道在预防卒中和心脏事件方面，利尿剂+β阻滞剂疗效居中，不如单用利尿剂好，但优于单用β阻滞剂。 3.3.4  对于心功能不全     以低剂量利尿剂为基础治疗老年单纯收缩期高血压（ISH）,可使心力衰竭的危险降低（在既往有心肌梗死的患者这种作用更显著，利尿剂可减少与持续血压水平直接相关的充血性心力衰竭等心血管并发症，经利尿剂治疗的病人发生严重高血压和充血性心衰的比例降低。     1999年英国对Acute infarction ramipirl efficacy(aire)研究的结果进行回顾性研究表明：接受利尿剂治疗的高危病人可减少总死亡危险率59%，减轻58%的严重心衰的进展。而且持续心衰的高危患者与短期心衰的低危患者至少同样获益。     va-Ⅱ研究表明对舒张压90-114mmhg的男性高血压患者利尿剂降压治疗组与对照组充血性心力衰竭发生人数之比为0：11，即利尿剂对预防心衰有显著疗效。     1992年的mrc老年高血压降压治疗(medical research council trial of treatment of hypertension in older adult;mrc)试验和1991年的老年单纯收缩期高血压降压药物治疗预防试验(shep)以低剂量利尿剂为基础治疗老年单纯收缩期高血压（ISH），结果证明可使心力衰竭的危险降低（在既往有心肌梗死的患者更显著）     2000年美国加拿大报道的（ALLHAT）试验，发现α受体阻滞剂多沙唑嗪组的慢性充血性心衰发横率几乎是利尿剂氯噻酮组的两倍（4-年率，8.13%比4.45%，p<0.001） 3.3.5  对于脑血管病     利尿剂可减少与脑血管有关的不利事件的发生。如可减少与持续高压水平直接相关的脑卒中等血管并发症。     Va-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ；HDFP；oslo；attmh；mrfit；mrc；maxzid；等试验中利尿剂治疗组综合致命性脑卒中发生率除mrfit无变化外，均低于对照组，其中  Va-Ⅱ；oslo有统计学意义。综合非致命性脑卒中发生率也低于对照组。总脑卒中发生率在治疗组低于对照组42%，治疗组和对照组的脑卒中病死率分别是40%和43%，且这些均有统计学意义。说明利尿剂治疗对减少脑卒中发生率有效。利尿剂治疗总病死率的下降主要是脑卒中发生率下降的结果，约占总总死亡人数减少的50%。亚组分析表明：利尿剂治疗对于男性和女性脑卒中发生率的降低都有显著的作用。1992年mrc试验和1996年我国上海老年患者硝苯地平治疗试验（STONE）表明利尿剂对应用与非胰岛素治疗糖尿病患者，能有预防重要血管事件的发生。     在老年收缩期高血压（SHep）研究中，以每日一次12.5mg的作为一线药物开始治疗，此后剂量加倍或用阿替洛尔每日25mg，四年后，总的脑卒中发生率的降低了36%。2000年报道的shep对各种类型的中风进行了进一步研究，4736名老年单纯收缩期高血压患者参加了试验。患者被随机分至氯噻酮组（n=2365）（氯噻酮12.5mg/d，可加用阿替洛尔25mg/d或reserpine 0.05mg/d）和安慰剂组（N=2371）。两组分别有85名和132名患者发生局部缺血性中风，9和19名发生出血性中风，9和8名不明类型中风。的4种亚类在两组分别是：腔隙性有23和43人，栓子性有9人和16人，动脉硬化型有13人，不明亚型有40和60人，对于出血性中风用药1年内可看出治疗效果，对于缺血性中风2年才可看出效果。研究表明：药物降压治疗尤其是在达到收缩期血压的降压用药目标同时可减少出血性和缺血性中风的发病率。 3.3.6  对于血脂代谢     大剂量利尿剂对于脂类代谢可产生不良影响，可升高胆固醇的三酰甘油。多数研究认为大剂量时这种影响是暂时的，但部分研究认为是长期影响。小剂量时这种不良影响减轻，但仍会有早期（暂时）的血脂升高，而长期应用低剂量的利尿剂对于血脂的影响并不明显。在轻度高血压治疗（TOMH）试验中，小剂量的氯噻酮（每日一次15mg）治疗一年后血胆固醇水平升高，但在4年后有降到正常，可能与同时严格限制膳食中的脂肪摄入有关。     吲达帕胺三酰甘油对于血脂的影响更小。     噻嗪类和保钾利尿剂合用可减少或消除对于血脂的不良影响。     1998年报道的老年单纯收缩期高血压（shep)试验表明：长期使用低剂量利尿剂，对总胆固醇、hdl胆固醇影响轻微，对三酰甘油的影响稍微大些，但没有证据显示增加了危险性。     2000年英国和加拿大报道了关于吲达帕胺2.5mg/d与氢氯噻嗪25mg/d对于44名轻重中度高血压患者血脂和脂蛋白的影响的研究结果。试验证明：两药均可显著降压，对于血钾和血氯的减少也无显著差异。两者均未出现总胆固醇、高密度脂蛋白a1和载脂蛋白β或总胆固醇/高密度脂蛋白的明显改变。吲达帕胺的三酰甘油水平较氢氯噻嗪升高明显但无统计学差异(p=0.22)。两药对于血压、血钾的作用相似。两药均未影响血糖。因此认为吲达帕胺并不比氢氯噻嗪有优势。 针对利尿剂降压治疗对于血脂和脂蛋白的短期不良影响的报道，美国1999年报道了降压治疗对于血脂和脂蛋白的长期影响的研究结果，这个试验有1292名患者参加，随机使用安慰剂和以下6种降压药物之一：氢氯噻嗪、可乐定、阿替洛尔、卡托普利、硫氮倬酮和哌唑嗪。治疗8周后氢氯噻嗪的总胆固醇升高了3.3mg/dl(0.09mmol/l)，载脂蛋白b升高了2.7mg/dl；而哌唑嗪的总胆固醇降低9.3mg/dl，载脂蛋白b降低5.4mg/dl：两药之间有显著性的差异(p<0.05)，但与安慰剂组无明显差异。治疗1年后，除了应用氢氯噻嗪、可乐定、阿替洛尔组有轻度高密度脂蛋白胆固醇升高外无明显血脂和脂蛋白的不利改变。研究表明：6种降压药对于血脂和脂蛋白无长期的不利影响，可安全使用。     另有报道，小剂量的袢利尿剂托拉噻米（2.5mg）在降压的同时无影响脂类代谢的副作用。 3.3.7  糖代谢、糖尿病、胰岛素抵抗       利尿剂的应用可进一步损害受体对胰岛素的敏感性，对本身已有糖尿病危险因素和/或脂类代谢异常者的胰岛素敏感性损害更大。     但低剂量利尿剂可减轻这种损害，1998年报道的老年单纯收缩期高血压（shep）试验表明：长期使用低剂量利尿剂，对血糖影响轻微。另有报道：氢氯噻嗪12.5mg不会引起血糖升高。 3.3.8  对于肾功能     1998年报道的shep试验表明：长期使用低剂量利尿剂，对于肌酐影响轻微。 3.3.9  对于代谢及电解质     应用利尿剂可升高血尿酸、血钙、降低血钾、血镁。     1998年报道的shep试验表明：长期使用低剂量利尿剂对尿酸、血钾的影响稍微大些，但没有证据显示增加了危险性。 英国2000年报道的 (allhat)研究结果显示：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可促进尿酸排泄。实验将中度高血压患者分为氯沙坦组(100mg)，氯沙坦/氢氯噻嗪(50mg/12.5mg,单剂50mg控制不佳时加氢氯噻嗪)。治疗6周，结果表明单剂50mg和100mg氯沙坦与对照组相比并不影响血小板功能和尿酸水平。联用氯沙坦50mg和氢氯噻嗪12.5mg的患者比单用氯沙坦50mg的血尿水平显著提高，血尿酸水平分别为366.9±6706比331.6±65.0，p=0.006,而接近与安慰剂组（358.8±80.9）。氯沙坦促尿酸排泄的作用可改善氢氯噻嗪的升高尿酸的作用。   噻嗪类降压药有利于骨密度的增加，可减股骨骨折的危险，但原因不详。2000年美国报道了一个在320名老年血压正常患者中进行的为期3年的试验，患者分为氢氯噻嗪12.5mg组、25mg组和安慰剂组。氢氯噻嗪12.5mg组和25mg组的总髋骨密度改变与安慰剂组对比分别为：79%、92%，差别在女性尤为明显。氢氯噻嗪组间无显著差异。如果用药10-20年，能够解释很多实验报道的应用噻嗪类药物使骨折的危险减少1/3的原因。     使用保钾利尿剂可防止低钾、低镁，其单用疗效差，还可引起高血钾。与噻嗪类合用对血钾的影响较小。     研究表明小剂量的袢利尿剂托拉噻米（2.5mg）在降压的同时无影响代谢的副作用。 3.3.10  对生活质量 利尿剂对生活质量无不利影响，甚至可改善生活质量，但可导致阳痿。 长期的试验表明一线降压药物利尿剂氯噻酮（chlorthalidone）对于包括认知能力在内的生活质量并无不利影响。对于其他利尿剂虽然缺乏证据，但恐怕也是相似的。然而约10%到15%的应用氯噻酮和利尿剂的中年男性存在勃起障碍（在老年男性中的比例不详）。     在轻度高血压治疗实验中，小剂量（每日一次15mg）的氯噻酮 ，提供了很好的生活质量。 日本2000年报道的国际老年高血压干预合作研究 (nics-eh)表明尼卡地平比三氯噻嗪的耐受性稍好，二药的生活质量得分和用药前后的改变程无明显性差异。三氯噻嗪组的一般症状、睡眠、性能力、得分低于尼卡地平组(p<0.05),而认知能力高于尼卡地平组。但总体来看二药对生活质量的影响基本一致。   1999年意大利一项用（cantab）法评价降压药对认知功能的研究表明，培哚普利和利尿剂对于认知功能的各个方面无不利影响。     意大利1999年报道的一项研究比较了每日一次服用50mg氯沙坦和氢氯噻嗪25mg对于轻中度高血压认知能力和生活质量的影响。治疗26个月后，利用（mmse）和（scag）评价认知功能和利用问卷调查生活质量。氯沙坦组的认知能力有明显改进，在scag 及mmse 差异均有显著性的意义（p<0.001）；而氢氯噻嗪组的生活质量均有明显改善（氯沙坦组，p<0.01; 氢氯噻嗪组，p=0.02）。但氢氯噻嗪组的生活质量均有明显改善仅发生在年龄大于60岁的老人中。     瑞典2000年报道ati受体拮抗剂candesartan  cilexetil (8mg到16mg)、 依那普利(10mg到20mg)和氢氯噻嗪(12.5mg到25mg)对于429名高血压女性患者的疗效、主观症状和生活质量的影响。疗效不佳时可增加剂量。治疗12周，candesartan  cilexetil组疗效最好。candesartan  cilexetil组、依那普利组和氢氯噻嗪组舒张压达到目标者分别占60%、51%和43%，candesartan  cilexetil组和氢氯噻嗪组的干咳发生率低于依那普利组（p<0.001）。三者的头晕和生活质量无明显差别。氢氯噻嗪组比其他两组明显升高了血尿酸和降低饿血钾（p<0.001）。     1999年荷兰carim报道了在轻中度高血压病人中应用选择性β-受体阻滞剂优于应用比索洛尔和噻嗪类利尿剂苄氟噻嗪时对生活质量的作用。81名平均舒张压为95-120mmhg的患者参加，随机接受比索洛尔（5mg每天一次）或苄氟噻嗪（2.5mg每日一次）治疗8周。结果，两组收缩压和舒张压的降低并无差异。两组在生活质量如健康状况指数、自身症状、焦虑、抑郁、精神病发病率、认知情况、敌对得分等均无差异。总之，应用相等的降压剂量下经过8周治疗，比索洛尔组与苄氟噻嗪组的生活质量均无明显区别。 3.4    疗效      利尿剂可增强除了二氢吡啶类钙离子拮抗剂以外的几乎所有类降压药的降压作用。噻嗪类利尿剂一直是抗高压药物的主力军之一，不论单用或与抗高压药物联用，都有明确的疗效。限制盐的摄入可使噻嗪类利尿剂更好地发挥降压作用。研究表明，氢氯噻嗪25mg/d或等剂量利尿剂可使大部分高血压患者的血压在数周内下降10mmmhg。应用12.5mg氢氯噻嗪，特别是联用acei或β受体阻断剂时，疗效应于25mg时相同，但产生降压作用的时间要晚几周。6.25mg氢氯噻嗪也有降压作用，尤其对于黑人患者。研究证实由6.25mg氢氯噻嗪开始联合治疗，即可产生很好的降压效果。因此联合治疗建议从这一剂量开始，并可减少低钾的副作用。     根据国际上大规模临床试验的结果，证明利尿剂降压效果是肯定的。利尿剂对老年人、肥胖的高血压患者效果更加明显。     Va-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ；HDFP；oslo；attmh；mrfit；mrc；maxzid；等试验的结果表明：利尿剂的治疗组的舒张压变化为从10mg到30mg，对照组的舒张压变化为从+1mmhg到-12mmhg，净变化为从-4mmhg到-29mmhg。即治疗组平均舒张压较对照组低11mmhg.     据1994年国际高血压教育计划工作组报道的研究结果，利尿剂降低sbp比dbp更显著。 据报道吲达帕胺单剂降压有效率在80%左右。小剂量缓释剂吲达帕胺已有所发展。近来，欧洲多中心林查试验已证实吲达帕胺（1.5mg）与其他降压药比较的功效和耐受性及在重要病人亚群的用药的良好作用。吲达帕胺（1.5mg）在24小时的用药间隔中均有降压疗效，且与直接释放吲达帕胺（2.5mg）剂型疗效相同，对于循环钾离子水平的影响更小。吲达帕胺（1.5mg）至少与氨氯地平或氢氯噻嗪（双氢克尿塞）同样有效。     氨苯蝶啶和氢氯噻嗪联合治疗试验（pact）表明：氢氯噻嗪25mg/d可取得与50mg/d相同的疗效，且副作用发生率低。     极低剂量氢氯噻嗪的抗高血压疗效试验（phicog）表明：氢氯噻嗪12.5mg/d和三氨苯蝶啶5mg/d联用降压效果好，副作用少且轻。     每日15mg长效氯噻酮疗效与25mg氢氯噻嗪相当。 3.5  用量     双氢氯噻嗪12.5mg（小剂量）每日1-2次，氢氯噻嗪与钙离子拮抗剂或acei等合用时应用小剂量，甚至建议从氢氯噻嗪6.25开始。     吲达帕胺1.25-2.5mg，每日一次；氢氯噻嗪每日一次6.25-12.5mg/d; 氯噻酮25-50mg，每日1次。 3.6  适应性     噻嗪类利尿剂如双氢克尿塞作用温和而确切，药效长，适于做第一线药。而且该药降低sbp比dbp更显著，适用于ish患者，多数情况下，小剂量的利尿剂仍是老年高血压病肯定的首选用药。因为本类药物特别适用于轻中度高血压、老年人单纯收缩期高血压、肥胖、盐摄入过多及高血压合并力心力衰竭的患者。注意应根据有无伴随疾病决定是否应用氢氯噻嗪。黑种人高血压被认为是低肾素、高容量和对盐敏感的。在这类人群中降压时扩张血管和促进钠排出是降压的关键，因而利尿剂也为首选药物。小剂量双氢氯噻嗪通过利尿剂保持肾功能，且无明显血糖、血脂代谢紊乱，因此也适合于伴有糖尿病的高血压患者。由于肥胖患者多有胰岛素敏感性的降低，故治疗时最好合用acei或α受体阻断剂，而不是增加利尿剂的剂量。 袢利尿剂作用迅猛，除用于已有心衰或肾功能不全者外，一般不用于治疗慢性高血压病，在高血压急症时，宜用短效利尿剂如速尿。   保钾利尿剂氨苯蝶啶与氨氯吡咪在降压治疗中常与噻嗪类合用。螺内脂（安体舒通）常用于高血压合并力衰竭的病人忽然用于醛固酮增多症。氨苯蝶啶利尿剂作用较弱很少单独使用。 3.7    副作用     在1985年前的试验中，利尿剂所用剂量相当大（如氢氯噻嗪50-120mg/d），常诱发多种不利的生化和代谢变化。一度限制了利尿剂的临床作用。近年的大量研究证实其副作用与剂量有关，小剂量利尿剂不但有降压疗效，还可避免低血钾、糖耐量减低和心率失常等不良反应，同时能减少对血脂的不良影响。因此，应用时剂量应小。长效利尿剂如吲达帕胺，副作用较少。利尿剂历经40余年的考验，目前仍被作为一线用药。但治疗中，仍应选择合适的病人，注意可能发生的副作用。   利尿剂较为特殊的副作用：   （1）低钾血症： 各种利尿剂大约可减少血钾0.5mmol/l，有些缤纷人可维持血钾在正常范围，但有10-15%的病人血钾可降压小于3.5mmol，有些病人即使血钾正常，但整个体内处于缺钾状态，可在应激反映时因钾进入细胞内而发生低血钾，增加应激反映时的心肌缺血导致恶性室性心率失常，同时低钾还妨碍利尿剂的降压效应。在各种利尿剂中，噻嗪类利尿剂和速尿引起低血钾较为明显，长效的噻嗪类利尿剂（如氯噻酮）比中效的氢氯噻嗪更明显，氢氯噻嗪引起的低血钾与剂量相关，剂量越大低血钾的发身率越高。若适度的限钾（60-80mmol/d）丢钾最少，高钾或过度限钾时低血钾都很明显。故应时可加保钾利尿剂或适量补钾，每天1-3g，或合并使用保钾利尿剂。鼓励多吃富含钾的食物及水果，即芹菜，香蕉，桔汁等。病人不可过度限钾，也不可高钠摄入，一般中度限钾，每天5-8g即可。   (2)糖代谢异常： 研究证明氢氯噻嗪可使空腹血糖增加，糖耐量下降并增加高血压病人胰岛素抵抗。但是，这主要发生于大剂量时。根据burris等人的报道每日一次12.5mg的氢氯噻嗪不会引起血糖升高。   （3）脂代谢异常： 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 剂量（25mg每日一次）的氢氯噻嗪在va cooperative study group在1000名男性患者中进行的六类降压药和安慰剂对血脂的影响的试验中被证明与安慰剂、acei\钙拮抗剂和α阻滞剂无明显差别。但在大规模黑种人中年女性的试验中却被证实比其它药物更显著的升高胆固醇。大多数报告12.5mg的氢氯噻嗪长期应用仍可引起脂肪代谢紊乱，主要是影响脂肪酶的活性，引起轻度胆固醇增高。在（tomh）试验中，小剂量（15mg每日一次）的氯噻酮，血胆固醇水平在第一年内升高，但在第四年摸降至正常水平。   （4）低镁血症。   （5）高尿酸血症。   （6）高血钙。   （7）结石生成。   （8）阳痿。在(tomh)试验中，即使小剂量(15mg每日一次)的氯噻酮，仍有较低的阳痿发生率。     这些副作用还随剂量增大和应用时间延长而增多。     利尿剂还有疲乏、眩晕、恶心、肌肉痉挛和上腹不适等常见的副作用。     关于利尿剂的“心脏毒素”，1987年美国著名心脏专家kaplan等认为氢氯噻嗪不能减少心肌梗塞发生率，可能是由于“心脏毒素”的脂代谢紊乱所致。美国多项危险因子干预试验发现高血压病人伴有心电图异常者，用利尿剂后猝死增加。1988年framingham的流行病学观察报告也认为利尿剂治疗高血有增加猝死的危险。但也有学者在评定研究多个报告数据后认为无论有无低血钾，噻嗪类利尿剂不增加室心率失常的发生率。     使用保钾利尿剂可防止排钾利尿剂引起的低钾、低镁，消除相关代谢变化，减少或完全消除对血脂的影响，且降低与尖端扭转性室速相关的猝死发生率。 3.8  禁忌症     有糖耐量降低或糖尿病和伴有高尿酸血症或有痛风者不宜用氢氯噻嗪，否则病情恶化；     肾功能不全，血肌酐大于290umol/l者不宜应用利尿剂。     高脂血症及用药前低血容量的患者慎用用利尿剂。 3.9  联合用药     理论上，利尿剂与β受体阻断剂或acei联合效果很好。小剂量的噻嗪类药物如无效，也可与钙离子拮抗剂如地尔硫罩或维拉帕米合用。以利尿剂为基础的两种药物联合应用如下：   （1）利尿剂+acei或at Ⅱ ra （与acei合用不但可增强疗效，还可避免低钾血症。与at Ⅱ ra合用不但可增强疗效，还可避免高尿酸血症。   （2）利尿剂+β受体阻断剂。   （3）利尿剂+钙离子拮抗剂。   以上合用都是很好的组合。因为，利尿剂主要通过促进钠的排出而发挥作用。也可使循环中肾素合成增加，引起血管紧张素介导的血管收缩，所以在联用可抑制肾素释放的β受体阻断剂可抑制血管紧张素Ⅱ生成的acei和可直接扩张血管的钙离子拮抗剂时疗效增加。在与较大剂量这些药合用时，用大剂量、小剂量的噻嗪类药物疗效相近，故为减少副作用应从小剂量开始。瑞士于1992年报道的stop试验证明，利尿剂与β受体阻断剂联用可降低患者死亡率。 以利尿剂为基础的三种药物联合应用：①经典三联：肼苯达嗪(hydralazine)+普萘洛尔+氢氯噻嗪；②acei+噻嗪类利尿剂+水溶性β受体阻断剂；③钙拮抗剂++利尿剂； 还可四种药物联合应用：如acei+钙拮抗剂+利尿剂+α受体阻断剂； 许多大型的临床试验证实了这些临床用药的疗效： 1999年法国报道了口服固定低剂量培哚普利2mg加吲达帕胺0.625mg联合用药在383名老年单纯收缩期高血压和收缩期/舒张期高血压患者中的应用结果。81.3%的联合用药患者血压恢复正常。不良事件（包括低钾）的发生率与安慰剂组相似。在年龄大于75岁的亚组也显示了相似的安全性和有效性。 美国1999年报道以aⅡ受体拮抗剂在217名重度高血压患者中进行的试验，4周后53%的candesartan  cilexetil组病人降压有效，32%的舒张压降至低于90mmhg。此研究表明candesartan  cilexetil 8-16mg每天一次加用氢氯噻嗪12.5mg对于严重高血压的病人十分有效. 1999年，美国报道的一个有683名患者参加的试验对比了依贝沙坦和氢氯噻嗪联合用药剂量剂型组合组（依贝沙坦0，37.5，100，和300mg；氢氯噻嗪0，6.25，12.5，和25mg）。治疗8周后，与治疗前相比各组降低的舒张压（mmhg）为：对照组-3.5，单用依贝沙坦-7.1到-10.2，单用氢氯噻嗪-5.1到-8.3，联合用药-8.1到-15.0。二者联合用药对于收缩压和舒张压均有良好的疗效，联用疗效优于任何一种药物单用（p<0.001）。   1999年南非一个双盲随机试验中在既往血压控制不佳和以前治疗出现副作用的高血压病人比较氯沙坦100mg/氢氯噻嗪25mg与依那普利10mg/氢氯噻嗪25mg的疗效和耐受性。病人中有中度高血压，一般服用良种药物（不包括acei），至少有一个药物相关的不良征候且舒张压固定在90mmhg以上，被随机分到一个组中，每日一次治疗12周。氯沙坦/氢氯噻嗪组的舒张压比治疗前的基线降低13.7mmhg，收缩压降低19.3mmhg;63%的患者降到正常水平。依那普利/氢氯噻嗪组血压也得到相似的控制，58%降到正常水平。与以前的治疗相比，每一组都改善了耐受性。虽然12周后氯沙坦/氢氯噻嗪组有更少数的病人发生了不良症状（24个不良症状中的一个）。但咳嗽的发生率显著减少。治疗12周依那普利/氢氯噻嗪组血尿酸升高。总之，氯沙坦/氢氯噻嗪联合应用为既往血压控制不佳和以前服用两种或更多单剂治疗出现副作用的高血压病人提供了有效的药物治疗，这些病人改服氯沙坦100mg/氢氯噻嗪25mg可满意地控制血压并减少副作用。   1999年希腊报道了对比氢氯噻嗪25mg/d联用培哚普利4mg/d与吲达帕胺2.5mg/d联用培哚普利4mg/d的疗效和对代谢作用的研究结果。单用培哚普利洗脱期和两组分别联合治疗期各4周后，表明单用小剂量培哚普利降压效果明显，尤其是高血浆肾素活性的患者。联合小剂量利尿剂用药比单用培哚普利降压疗效更佳，尤其是对低血浆肾素活性的患者。连用氢氯噻嗪组比联用吲达帕胺更有效。加用氢氯噻嗪和吲达帕胺时引起空腹血糖和口服糖耐量的血糖轻微升高（有统计学意义），但研究中胰岛素的水平无明显改变。加用的氢氯噻嗪和吲达帕胺还引起了血清电解质和血脂参数的轻微改变（但无统计学意义）。联用氢氯噻嗪组还观察到有统计学意义的血尿酸增高。     1999年澳大利亚报道：每天一次依贝沙坦75mg/氢氯噻嗪12.5mg，依贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12.5治疗高血压较安慰剂明显有效，65%-69%患者的血压均可控制在正常水平，而且不良反映小。     2000年法国报道了在446名高血压患者中进行的小剂量联合剂型（培哚普利2mg/吲达帕胺0.625mg）与50mg阿替洛尔的对比研究。治疗12周，两组分别降低收缩压20.5mmhg和20.1mmhg；舒张压分别降低15.1mmhg和16.2mmhg，因而良种疗法降压疗效相当。对大雨65岁患者的收缩压的降低培哚普利2mg/吲达帕胺0.625mmhg组疗效优于阿替洛尔（p＜0.05），且耐受性良好。     2000年澳大利亚报道了关于1/2常规剂量的培哚普利和1/4常规剂量的吲达帕胺的合剂在老年中轻度原发性或单纯收缩期高血压的治疗。试验分为培哚普利2mg/吲达帕胺0.625mg组 和安慰剂组，每日一次服药，治疗60周。结果96.2%的培哚普利/吲达帕胺组患者可达到初始血压正常化，并且79.8%的患者在一年后仍能保持正常血压。治疗组与安慰剂组不良事件发生率类似。且对75岁以上者的安全性和有性低于75岁者相同。   加拿大2000年报道了在438名高血压患者中进行的（per）培哚普利/吲达帕胺（ind）最适剂量的研究结果。患者per 2mg/ind 0.625mg组，per 4mg/ ind 1.2mg5组，per 8mg/ ind 2.5mg组，per 0mg/ ind 1.25mg组，per 2mg/ ind 1.25mg组或per 8mg/ ind 1.25mg组。结果在用药后24小时测收缩压和舒张压发现：从per 2/ ind 0.625到8/ ind 2.5呈剂量依赖性线性相关（p<0.001），收缩压下降量从9.3到15.0mmhg。合剂12.5mg ind与per（0，2，4和8mg）也呈剂量依赖性线性相关（p<0.001），收缩压下降量从8.0到12.0mmhg，而对照组收缩压下降5.2mmhg。收缩压、站立血压和动态血压结论相同。per 8mg/ ind 2.5mg组的低钾血症发生率（9.7%）较其他剂量组合（0-4.6%）为高。最后认为per 2mg/ ind 0.625mg和per 4mg ind /1.25mg两种剂量组合降压效果好，副作用小。   英国2000年报道的降压降脂治疗预防心脏病发作试验（allhat）：血管紧张素受体拮抗剂可促进尿酸排泄。实验将中度高血压患者分为氯沙坦组（100mg）氯沙坦/氢氯噻嗪组（50mg/12.5mg，单剂50mg控制不佳时加氢氯噻嗪）。结果对于单剂氯沙坦无法控制的高血压患者，加用氢氯噻嗪比增加氯沙坦剂量更佳。66%的患者加用氢氯噻嗪12.5mg后血压控制满意。50和100mg氯沙坦与对照组相比并不影响血小板功能和尿酸水平。联合应用50mg和氢氯噻嗪12.5mg的患者比单用氯沙坦50mg的血尿酸水平显著增高（366.9±67.6比331.6±65.0，p=0.006），而接近于安慰剂组（358.8±80.9）。因此，氯沙坦促进尿酸排泄的作用还可改善氢氯噻嗪的升高尿酸的作用。   tertatolol国际多中心研究：有效治疗的预测因素（tims）试验显示：单用tertatolol治疗轻中度高血压，一年有效率为56.3%，加利尿剂后可达88.5%，绝大数患者可耐受，副作用较少见。   保钾利尿剂也常与排钾利尿剂（多为噻嗪类）合 利尿剂的副作用和注意事项 利尿剂的副作用 • “心脏毒性” kaplan等认为氢氯噻嗪不能减少心肌梗塞发生率，美国多项危险因子干预试验发现原发性高血压人伴心电图异常者，用利尿剂后猝死增加。 • 低钾血症  大约减少血钾0.5mmol／L，有些病人可维持血钾在正常范围，但有10-15%的病人血钾可降至小于3.5mmol/L。 • 糖代谢异常  研究证明氢氯噻嗪可使空腹血糖增加，糖耐量下降并增加原发性高血压人的胰岛素抵抗。 • 脂代谢异常 氢氯噻嗪长期应用可引起脂肪代谢紊乱，主要是影响脂肪酶的活性，使甘油三酯分解代谢减少甘油三酯升高；也可引起轻度胆固醇增加。 应用利尿剂注意事项 • 噻嗪类利尿剂治疗高血压，特别适用于轻中度原发性高血压人，老年人单纯收缩期高血压、肥胖及高血压合并心力衰竭的患者。 • 有糖耐量降低或糖尿病，伴有高尿酸血症或有痛风者及血肌酐大于290μmol／l者不宜应用氢氯噻嗪。 • 在高血压急症时，用短效利尿剂如速尿。长期治疗宜用吲达帕胺（indapmide）。氢氯噻嗪与钙拮抗剂或ACEI合用，可用小量，每日6.25-12.5mg／日。螺内酯（安体舒通，spironolactone）常用于高血压合并心力衰竭的病人，氨苯蝶啶（triamterene）利尿作用较弱很少单独使用。 • 其副作用与剂量相关，因此，剂量宜小。 • 病人不可过度限钠，也不可高钠摄入，中度限钠，每天5-8克即可。 • 适量补钾，每天1-3克，或合并使用保钾利尿剂。服用吲达帕胺的病人一般不需要补钾。鼓励多吃富含钾的食物及水果，如芹菜，香蕉，桔汁等。 噻嗪类利尿剂的降压作用机制？ 噻嗪类利尿剂的降压作用机制？ 噻嗪类药物包括：氢氯噻嗪、氯噻酮及吲达帕胺，其利尿作用相似，口服后吸收迅速，2小时起效，4小时达峰，作用时间可维持6～12小时，利尿作用温和。噻嗪类利尿剂主要作用髓袢升支粗段的皮质部和远曲小管始端，影响Na+-Cl-共同转运系统，抑制Na+-Cl-和水的重吸收，促进NaCl的排泄而产生中等强度的利尿作用，进而使得体内水钠总量减少，使细胞外液和血浆容量减少，心排出量随之减少，血压下降。这些作用持续约数周后，血浆容量和心排出量逐渐恢复至治疗前状态，而此后其持续降压作用主要与小动脉扩张、总外周阻力降低有关。其扩张血管的机制为：①利尿排钠使血管平滑肌细胞内Na+浓度减少，降低了血管平滑肌对儿茶酚胺、血管紧张素的反应性；②血管平滑肌细胞内Na+减少，Na+-Ca2+交 利尿剂 利尿剂-抗高血压药主力军  常用的利尿药根据其作用部位的不同分为四类： (1)主要作用于肾髓拌升支皮质部的利尿药：噻嗪类如双氢克尿塞、环戊氯噻嗪、苄氟氯噻嗪等；氯噻酮。 (2)主要作用于肾髓袢升支髓质部的利尿药：如速尿、托拉塞米、及布美他尼等。 (3)主要作用于远曲小管的别尿药：如安体舒通、氨苯蝶啶、氨氯吡咪。 (4)主要作用于近曲小管的利尿药：如醋氮酰胺、甲醋陛胺、二氯磺胺。 此外，有些中草药亦具利尿作用，如车前、泽泻、茯苓、猪苓、白术等。 利尿剂降压始于1948年。长期以来，以氢氯噻嗪（双氢克尿噻）为主的噻嗪类利尿剂一直是抗高血压药物的主力军之一。目前临床上用以降压的利尿剂，根据作用强弱分为以下三类：强利尿剂-呋塞米（速尿），中效利尿剂-氢氯噻嗪(双氢克尿塞)、氯噻酮，弱利尿剂-螺内酯(安体舒通)、氨苯喋啶、阿米洛利、吲达帕胺(寿比山) 利尿剂是如何降压的—必须指出，利尿剂的降压机制不仅仅是通过利尿来排钠，减少血容量，使心输出量降低而降压，其降压作用主要是通过使血管平滑肌钠离子含量降低，减弱小动脉平滑肌对加压物质的反应，从而使血管扩张而降压。对于>160/100毫米汞柱高血压患者，往往需要2种或2种以上降压药联合应用，才能将血压控制到目标血压水平（≤140/90毫米汞柱），而利尿剂常是联合用药 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 中最基本的降压药。因此，目前很多复方降压制剂中，如海捷亚（氯沙坦）、复代文（缬沙坦）、安博诺（伊贝沙坦）等，都是与双氢克尿噻组成的复方制剂；国产最常用复方降压药，如北京降压0号、复方降压片等，双氢克尿噻也是最基本组成成分。对于多数高血压患者，利尿剂无论单独使用或与其他抗高血压药物联合使用，均有益处。由此可见，利尿剂在高血压治疗中的地位是不容置疑的。 噻嗪类利尿剂在高血压治疗中的合理使用 噻嗪类利尿剂在高血压治疗中的合理使用 作者:国际循环 日 期:8/4/2009 10:24:33 AM  　 “合理使用利尿剂国际高峰论坛”近期在杭州召开，会议由浙江医院的金宏义教授和上海瑞金医院的张维忠教授联袂主持，来自伦敦大学帝国理工学院的Nigel Beckett与Ruth Peters教授分别介绍了利尿剂在高血压治疗中不可替代的地位和HYVET研究对高血压治疗的启示，张维忠教授、姜一农教授和王继光教授从不同角度阐述了利尿剂在高血压治疗中的机制与作用。     2005年中国高血压防治指南指出，我国高血压控制率仅为6.1%（达标值为140/90 mm Hg）。高血压控制率低的原因众多，如对疾病的认识不足、经济能力较低及药物依从性不佳等。利尿剂降压效果显著，特别是对部分高危患者益处更明显，低廉的价格更适合广泛使用从而提高血压控制率，但目前这类药物的应用仍未得到充分重视。 噻嗪类利尿剂在高血压治疗中不可替代的地位     噻嗪类利尿剂在治疗高血压的50年历程中积累了广泛的循证医学证据，例如SHEP、CAPPP、NORDIL、STOP-2、INSIGHT、ALLHAT研究等。美国JNC 7高血压指南推荐将噻嗪类利尿剂作为高血压治疗的首选用药，可单独或与其他药物联合应用。英国高血压防治指南也认为55岁以上高血压患者，初始治疗时噻嗪类利尿剂应为首选。     ALLHAT研究显示，噻嗪类利尿剂与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和CCB的降压效果相当。而在老年患者中，Messerli等的荟萃分析证实噻嗪类利尿剂疗效优于β受体阻滞剂，更有利于减少脑血管事件、卒中死亡率、冠心病、心血管死亡率和全因死亡率。 吲达帕胺作为一种长效噻嗪类利尿剂，通过改善血管顺应性和阻力降低血压。吲达帕胺缓释片（纳催离缓释片）剂量低，使血药峰浓度更低（图1），  低钾血症发生率较普通剂型显著降低。LIVE研究表明，使用吲达帕胺缓释片1年后，能有效逆转患者左心室肥厚，疗效优于依那普利。     2008年ACC年会公布的HYVET是一项多国多中心随机双盲安慰剂对照研究，为80岁以上高龄患者应用利尿剂治疗高血压提供了证据，是迄今为止观察高龄高血压患者降压治疗的里程碑式研究，平均随访2.1年。研究证实，吲达帕胺缓释片必要时联合培哚普利可使收缩压降低29.5 mm Hg，舒张压降低12.9 mm Hg。与安慰组相比，治疗组全因死亡率显著降低21%（P=0.019，图2）， 卒中发生率降低30%（P=0.055），致死性卒中降低39%（P=0.046），心力衰竭发生率显著降低64%（P<0.0001）。研究进行中独立的数据监测委员会发现，吲达帕胺缓释片对减少患者的全因死亡有明显益处，出于伦理学的考虑， HYVET研究被提前终止。吲达帕胺缓释片除了使心血管系统获益外，还可降低痴呆风险。 噻嗪类利尿剂在高危患者中的显著益处 糖尿病患者     SHEP与ALLHAT研究表明应用噻嗪类利尿剂能使糖尿病患者的心血管事件发生率显著减少。Oparil的研究探讨了氯沙坦联合氢氯噻嗪的效果。与安慰剂相比，联合噻嗪类利尿剂益处更多的原因可能在于，神经内分泌和容量因素的改变导致糖尿病患者水钠潴留更严重，如仅阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）无法有效控制血压，故更适于联合噻嗪类利尿剂以排出水钠。     应用噻嗪类利尿剂时，下面四项基本原则能有效减少不良反应的发生，即避免禁忌证（绝对禁忌证：痛风；相对禁忌证：妊娠）、采用低剂量、应用长效制剂以及与RAAS阻滞剂联合治疗。ADVANCE研究证实了在应用糖尿病标准治疗的基础上吲达帕胺与培哚普利联合应用的益处：进一步显著降低糖尿病患者的收缩压（8 mm Hg）以及全因死亡率（降低14%，P=0.025）和心血管死亡（降低18%，P=0.027）。 大量循证医学证据表明，在糖尿病患者应用噻嗪类利尿剂能够有效控制血压。在降糖的同时，应用吲达帕胺与RAAS抑制剂的联合治疗方案进行强化降压治疗，糖尿病患者获益更多。 有脑卒中史的患者     美国JNC 7指出：有脑卒中史的患者的降压治疗是应用ACEI和噻嗪类利尿剂的强适应证。ALLHAT研究显示噻嗪类利尿剂在预防脑卒中方面与CCB氨氯地平同样有效。脑卒中后慢性期降压治疗目的是预防脑卒中再发。PROGRESS研究显示培哚普利联合吲达帕胺组再卒中危险性降低28%。PATS研究结果显示，安慰剂组3年首发致死性及非致死性脑卒中的发生为12.3%，而吲达帕胺组为9.4%，相对风险显著降低29%（P=0.0009），证实吲达帕胺预防脑卒中再发具有很好的效果。 吲达帕胺缓释片安全性更佳 ADVANCE研究显示，吲达帕胺与培哚普利联合应用组和安慰剂组在HbA1c（6.9%）、空腹血糖（7.2 mmol/L）、总胆固醇（5.0 mmol/L）和HDL胆固醇（1.0 mmol/L）等指标无显著差异（所有P值均大于0.1），且两组药物不良不良反应发生率相似（0.8% vs. 0.6%），提示联合吲达帕胺在糖尿病患者降压治疗安全性佳。 HYVET研究在发现吲达帕胺缓释片1.5 mg（±培哚普利）的联合显著改善患者预后的同时，也显示吲达帕胺缓释片具有良好的安全性。与安慰剂组相比，血钾水平改变无显著差异（P=0.09）。此外，Guez等的研究表明，与普通片相比吲达帕胺缓释片使低钾血症发生率降低了62.5%（图3）。 主席总结     充分的临床证据显示吲达帕胺缓释片可长期有效降压，减少靶器官损伤。HYVET研究表明对于高龄高血压患者吲达帕胺缓释片具有明确降压效果，并显著减少心血管不良事件，改善患者预后。在心血管事件高危患者中，如糖尿病或脑卒中患者，采用缓释制剂的小剂量吲达帕胺强化血压控制，能进一步显著降低心血管事件风险。 噻嗪类利尿剂是联合治疗中必不可少的一类降压药物，与其他降压药物相比其费效比更佳，更适合用于长期治疗。应使用剂量小的缓释制剂，才能最大限度减少不良反应。且应选择合理的联合治疗药物，如ACEI（培哚普利）以达到更好的降压效果。 理使用利尿剂国际高峰论坛”近期在杭州召开，会议由浙江医院的金宏义教授和上海瑞金医院的张维忠教授联袂主持，来自伦敦大学帝国理工学院的Nigel Beckett与Ruth Peters教授分别介绍了利尿剂在高血压治疗中不可替代的地位和HYVET研究对高血压治疗的启示，张维忠教授、姜一农教授和王继光教授从不同角度