ye2-糖尿病的治疗药物

糖尿病的治疗药物糖尿病的治疗药物 内 容 糖尿病简介糖尿病简介 胰岛素 口服降糖药 新型降糖药 2型糖尿病药物治疗的新进展2型糖尿病药物治疗的新进展 认识糖尿病 v定义：糖尿病（DM）是一组由遗传和环境 因素相互作用所引起的临床综合征，因胰 岛素分泌不足或/和靶组织细胞对胰岛素敏 感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电 解质等一系列代谢紊乱，临床以高血糖为 主要标志，长期可引起多个系统损害，合 并多种慢性并发症，病情严重或应激时可 发生急性代谢紊乱如酮症酸中毒等。 糖尿病的发病率越来越高 2002年全国营养调查 （18岁以上人口） 2.6 4.5 1.8 0 1 2 3 4 5 总人群 城市 农村 患 病 率 （ % ） 采用多阶段分层整群随机抽样法，共测定18岁以上人群血糖52416人， 糖尿病诊断参照1999年国际糖尿病联盟标准 李立明, 等. 中华流行病学杂志, 2005, 26: 478-484. • 我国大城市20岁以上人群糖尿病患病率已达6.37% 10.6 8.7 9.7 10.6 8.8 9.7 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 原始患病率 标化患病率 男性 女性 总体 2007年6月~2008年5月中国20岁以上成年人糖尿病患 病率已达到9.7%! 患 病 率 （% ） Wenying Yang, NEJM 2010;362:1090-101 中国住院糖尿病患者慢性并发症患病率高 35.7 34.7 61.8 34.2 13.2 17.1 5.2 20.5 22.5 44.9 9.1 1.9 4 2.6 0 10 20 30 40 50 60 70 眼病 糖尿病肾病 神经病变 高血压 脑血管病 心血管病 糖尿病足 患病率（％） 中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组. 1991~2000年全国住院糖尿病患者慢性 并发症及相关大血管病变回顾性分析. 中国医学科学院学报2002; 24: 447-51. 2型糖尿病 1型糖尿病 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 ÿ晦ÿ www.fineprint.com.cn 糖尿病的分型（WHO，1999） v1型糖尿病：胰岛素绝对不足 § 免疫介导性 § 特发性 v2型糖尿病： 胰岛素抵抗伴胰岛素分泌相对不足 v特殊类型糖尿病（继发性糖尿病） v妊娠糖尿病 糖尿病的诊断标准 IFG IFG+IGT IGT血糖正常 7.0 6.1 7.8 11.1 DM 空腹血糖 mmol/l 负荷后2小时血糖 mmol/l IFG：空腹血糖受损（impaired fasting glucose） IGT：糖耐量减低（Impaired Glucose Tolerance） 糖尿病的危害 代谢紊乱症候群 ü 三多一少：多尿、多饮、多食、体重减轻 ü 皮肤瘙痒：由于高血糖和末梢神经病变导致 ü 其他：四肢酸痛、麻木、腰痛、阳痿等 急性并发症： ü 糖尿病酮症酸中毒 ü 高渗性非酮症糖尿病昏迷 ü 感染 慢性并发症： ü 糖尿病大血管病变 ü 糖尿病微血管病变 ü 糖尿病神经病变 ü 糖尿病足 糖尿病的治疗 v糖尿病的饮食治疗 v糖尿病的运动治疗 v糖尿病的药物治疗 v糖尿病的自我监测 v糖尿病的宣传教育 降糖药分类 v胰岛素 v促胰岛素分泌剂 § 磺脲类药物: 格列吡嗪、格列齐特、格列美脲等 § 非磺脲类药物: 瑞格列奈 v增加胰岛素敏感性 § 双胍类药物: 二甲双胍 § 胰岛素增敏剂: 罗格列酮、吡格列酮 v葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖、伏格列波糖 v新型降糖药 § GLP-1类似物: 利拉鲁肽 § DDP-4抑制剂: 西他列汀、沙格列汀 胰岛素—生理 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 ÿ www.fineprint.com.cn 胰岛素生理作用 ①促进糖元的合成 ②加速糖的氧化分解 ③促进糖转化为脂肪 ④抑制糖的异生 v增加了血糖的去路，减少了血糖的来源， 使血糖下降。 胰岛素治疗—适应症 § 1型糖尿病 § 糖尿病急性代谢紊乱 § 合并严重感染，应急状态，严重慢性并发症 § 围手术期 § 妊娠和分娩 § 2型糖尿病口服降糖药疗效不佳 § 继发性糖尿病 胰岛素--分类 Ø来源分: ü 动物胰岛素 ü人胰岛素 Ø作用时间分: ü超短效胰岛素 ü短效胰岛素（RI） ü中效胰岛素（NPH） ü长效胰岛素 ü预混胰岛素 超短效胰岛素 Ø Aspart诺和锐 ； Lispro优泌乐 Ø起效时间15-20min Ø作用高峰0.5-1.5h Ø持续时间约3-5h Ø吸收迅速、达峰时间短、更符合胰岛素分泌生理 模型；给药时间灵活，可餐前或餐后立即给药 正常胰岛素分泌模式 早餐 午餐 晚餐 10 8 6 0 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 A.M. P.M. 75 50 25 0 基础胰岛素 基础血糖 胰岛素 (mu/L) 血糖 (mmol/L) 时 间 餐后血糖 餐时胰岛素分泌 Ø持续的基础胰岛素分泌，抑制肝糖原的输出，抑制两餐间和夜间血糖的产生；水平几乎 保持不变；全天约占总量的50% Ø餐时胰岛素分泌，促进葡萄糖的利用和储存，并抑制肝糖原输出，控制餐后高血糖；1 小时出现胰岛素尖锐峰值 ；每餐剂量占全天总量的10%～ 20% 符合生理的胰岛素治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 Ø 胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素释放 Ø 基础加餐时胰岛素 0 10 20 30 40 50 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 胰 岛 素 水 平 ( mU / L) 时间(h) 餐时 餐时 餐时 基础胰岛素需求 餐时胰岛素需求 McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222. Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167. PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 ÿ www.fineprint.com.cn 各种胰岛素的药物动力学 胰岛素——给药 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 ——普通注射器普通注射器 ——胰岛素笔胰岛素笔 ——喷射式注射器喷射式注射器 ——吸入胰岛素吸入胰岛素 ——胰岛素泵胰岛素泵 胰岛素——使用原则 1.在一般治疗和饮食治疗基础上进行 2.胰岛素用量、用法个体化 3.从小剂量开始 4.稳步调整剂量 5.可与口服降糖药合用 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 ÿ www.fineprint.com.cn 胰岛素——不良反应 1)低血糖(用量大、未进食、运动、肝肾功能不全) 2)注射部位皮下脂肪增生、硬结 3)过敏反应(极少)：皮肤瘙痒、荨麻疹、过敏性休克 4)胰岛素性水肿：胰岛素促进肾小管回收钠 5)胰岛素抵抗：在没有急性并发症的情况下，每日胰岛素用量超过200u，且超 过48h血糖控制仍不满意，表示对胰岛素抵抗。 6)Somogyi现象（低血糖后高血糖）：睡前尿糖(-)→晨起尿糖(++++) 处理：减少胰岛素用量 7)黎明现象：睡前尿糖(-)→晨起(++++) 处理：增加胰岛素用量或睡前加长效 口服降糖药 1. 促胰岛素分泌剂 Ø磺脲类 Ø非磺脲类 2. 双胍类 3. a-糖苷酶抑制剂 4. 胰岛素增敏剂 促泌剂使用条件 v适用于大部分Ⅱ型糖尿病,体重正常或偏低 者，尤其是空腹血糖较高者，尚保持一定 的β细胞功能。 v禁用于Ⅰ型糖尿病、急性代谢紊乱、严重 肝、肾功能不全影响药物动力学者。 胰岛素促泌剂发展历程 第一代SU 第二代SU 第三代SU 20世纪50年代 开始用于临床 20世纪60年代 开始用于临床 20世纪90年代初期 用于临床 20世纪90年代后期 开始用于临床 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 格列本脲、格列齐特 格列吡嗪、格列喹酮 格列美脲 非SU胰岛素 促泌剂 瑞格列奈 那格列奈 通过胞吐 分泌胰岛素去极化 KATP通道关闭 通道打开 K+ Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919 磺脲类 Ca2+ 内流 é Ca2+ 葡萄糖 促泌剂作用机制—诱导胰岛素分泌 ①磺酰脲类药物与细胞膜结合，关闭ATP敏感的钾离子通道 ②细胞内钾离子外流受阻，细胞膜去极化 ③开放钙离子通道，细胞内钙离子增加 ④钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素 磺脲类降糖药 第一代：甲磺苯丁脲 第二代：格列本脲（优降糖） 作用强，持续时间可达24小时，较易引起低血糖反应。 格列吡嗪 作用强度仅次于优降糖，有利于纠正脂质代谢紊乱 格列齐特 降糖作用较温和，改善异常血液流变学 格列喹酮 剂量范围大，不易引起低血糖，较为安全，适用于老年 糖尿病，糖尿病伴轻、中度肾功能减退者。 第三代：格列美脲 同时能改善胰岛素抵抗 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 ÿ www.fineprint.com.cn 促分泌剂与SUR1/ Kir6.2的作用 瑞格列奈 格列本脲 格列美脲 D860 格列齐特 那格列奈 格列吡脲 米格列奈 磺脲类使用注意事项 v磺脲类药物与磺胺类药物存在交叉过敏现象 v肝、肾功能不全慎用：加重低血糖发生 v潜在心血管风险： UGDP（大学组糖尿病计划）前瞻性研究：饮食控制加固定剂量的甲苯磺丁 脲治疗5-8年，患者的 心血管死亡率是单纯饮食治疗的2.5倍。 v小剂量开始服用，一般建议早餐前30min给药，若 漏服，下次使用前无需加大药物剂量 非磺脲类促泌剂 ü瑞格列奈和那格列奈 ü促进胰岛素第一时相分泌的恢复从而有效减低餐后高血糖 ü单独使用较少引起低血糖 ü可与其他口服降糖药物联合使用 Ø92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用 Ø欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在 “肾 功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服药物 瑞格列奈瑞格列奈((诺和龙诺和龙))药代动力学药代动力学 服药后时间(分钟) 0 100 200 瑞 格 列 奈 浓 度 (mg/l) 25 20 15 10 5 0 300 400 起效时间为 15min 达峰时间为1h 半衰期约为1h 快速吸收、迅速起效、快速代谢 促泌剂不良反应 v低血糖是严重不良反应 v体重增加常见 v胃肠道反应：腹痛、恶心、呕吐 v血液系统：多为磺脲类药物，表现为贫血 、血小板减少、白细胞减少、粒细胞减少 双胍类—二甲双胍 v直接作用于糖代谢过程，不经胰岛β细胞起作用 § 促进葡萄糖进入肌肉组织酵解，对正常人不降 低血糖 § 抑制肠道吸收葡萄糖 § 抑制糖异生及肝糖原的分解抑制糖元异生 § 增加靶细胞对胰岛素的敏感性 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 ÿ www.fineprint.com.cn 糖异生 糖原 葡萄糖 葡萄糖糖原分解 葡萄糖产生（肝脏） 糖酵解 血糖 葡萄糖摄取（肌肉）葡萄糖 淀粉 葡萄糖吸收（肠道） 二甲双胍—作用效果 v主要降低空腹高血糖为主 v改善脂质代谢 v不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能 与其轻度降低食欲有关 v单用不易引起低血糖 临床应用: 肥胖或超重糖尿病患者的一线 治疗药物 双胍类：二甲双胍 ►缺点 • 乳酸酸中毒 • 胃肠道反应达到50% • 不耐受达到4% • 禁忌症： 肾功能损害 ►优点 v减少肝脏葡萄糖 产生 v罕见低血糖 v安全性高 v体重不增加 v对血脂有益 v减少大血管并发 症(UKPDS，英国前 瞻性糖尿病研究) 肾功能不全 二甲双胍以原形 由肾脏排泄 二甲双胍 在体内聚集 乳酸性酸中毒 肾功能不全患者禁用二甲双胍 二甲双胍 血清肌酐水平 Ÿ男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L) Ÿ女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L) 肌苷清除率<60ml/min2 胰岛素增敏剂 —噻唑烷二酮类（TZD) ü 罗格列酮 ü 吡格列酮 噻唑烷二酮类：生物效应 v加速脂肪细胞分化 v增加游离脂肪酸的摄取及储存；提高皮下 脂肪的蓄积vs.内脏脂肪 v降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗， 导致葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易 位） vTNF-a表达减少 v不增加或轻微增加胰岛素分泌 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 ÿ www.fineprint.com.cn PPARg激动剂 基因转录 PPARg RXR 蛋白合成 mRNA 噻唑烷二酮类(TZD)的作用机制 增加对胰岛素的反应 • 增加葡萄糖摄取 • 降低脂肪酸释放 属于核受体转录因子家族 与RXR合成二聚体 调节基因转录以调控脂代 谢；与脂肪细胞分化及线粒 体产生有关，与糖尿病，肥 胖，高血压及炎症有关 噻唑烷二酮类—作用特点 Ø通过激动活化过氧化物酶增殖活化因子受体（ PPARγ），促进脂肪细胞分解,增加肌肉和脂肪组 织的胰岛素敏感性，同时减少肝脏葡萄糖生成 Ø通过胰岛素抵抗的中间环节发挥作用，起效比较 慢（2-8W） Ø对空腹和餐后血糖都有影响 Ø不易引起低血糖 TZD应用注意事项 v常见不良反应是水钠潴留，心力衰竭患者 禁用 v可能增加心血管事件风险 v肝、肾功能不全者禁用 可 能 原 因 TZD的不良反应——水钠潴留 • 水肿患者慎用 • 心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测 • 有心衰危险的患者密切监测 • 心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用 • 心衰及其他心血管疾病慎用 水钠潴留 水肿和体重增加 加重心衰风险 与胰岛素联合应用可能加重 水钠潴留！ 血管扩张 机制不明 • 直接血管活性效应 • 毛细血管内皮细胞通透性­ • 激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转 糖苷酶抑制剂 v阿卡波糖 v伏格列波糖 aa--糖苷酶抑制剂的作用机理糖苷酶抑制剂的作用机理((一一)) 正常糖吸收的模式 糖吸收延迟的模式 空 肠 回 肠 大 肠 十 二 指 肠 空 肠 回 肠 大 肠 快速的消化吸收 缓慢的消化吸收 糖 糖 饭后血糖不升得过高 且不残留糖质而完全吸收 血 糖 时间 时间 血 糖 饭后急骤 的血糖升高 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 ÿ www.fineprint.com.cn aa--糖苷酶抑制剂的作用机理糖苷酶抑制剂的作用机理((二二)) 糖吸收障碍的模式 未吸收的糖 糖 由于肠内细菌的分解 产生二氧化碳(CO2)气体 产生氧气(02) 产生有机酸→PH降低 渗透压增高→水份贮留 排气、腹部鼓胀、腹泻 时间 双 糖 酶 葡萄糖淀粉酶 多糖 单糖 寡糖或双糖 阿卡波糖阿卡波糖 -- -- - 伏 格 列 波 糖 - - - 阿卡波糖作用特点 v不影响葡萄糖总体吸收，不影响能量供给 和营养物质吸收 v可以单独使用，也可以联合其他药物使用 v不增加体重 v良好的安全性、耐受性，禁忌症少 ——无低血糖发生 ——胃肠道症状随治疗的持续而消失 阿卡波糖注意事项 v在与其他降糖药联合应用时，若出现急性的低血 糖，不宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血 糖反应 v原因：阿卡波糖抑制蔗糖分解为果糖和葡萄糖 各类降糖药物安全性比较 不良 反应 及注 意事 项 心功 能不 全 心血 管疾 病慎 用 肝功 能不 全慎 用 肾功 能不 全慎 用 老年 患者 慎用 单独 应用 导致 低血 糖 乳酸 酸中 毒 水肿 体重 增加 胃肠 道反 应 不能 与造 影剂 合用 TZD 双胍 类 磺脲 类 格列 奈类 胰岛 素 糖苷 酶抑 制剂 新型降糖药 vGLP-1类似物：艾塞那肽 利拉鲁肽 vDPP-4抑制剂：西他列汀 沙格列汀 GLP-1 =glucagon-like peptide-1; 胰高糖素样肽 1 GIP= glucose-dependent insulinotropic polypeptide; 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 . PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 ÿ www.fineprint.com.cn 2型糖尿病的病理生理缺陷 胰高血糖素 （a细胞） 肝脏中葡 萄糖产生 肌肉、脂肪摄取 葡萄糖 胰岛素抵抗 高血糖 肝脏 胰腺 脂肪 肌肉 肝脏 胰岛素 （β细胞） 2型糖尿病的病理生理挑战 肝脏葡萄糖生成增加 胰高血糖素分泌增加 胰岛素抵抗 受损的肠促胰岛素效应 1.GLP-1分泌减少 2.受损的GIP反应 胃排空率增加 胰岛素和胰淀素分泌减少 “Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion” In●cre● tin Intestine Secretion Insulin Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565. 新的治疗药物Incretin 肠促胰岛激素 肠促胰岛激素效应 Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, IR -胰 岛 素 （ m U/ l） 80 60 40 20 –10 –5 60 120 180 0 * * * * * * 时间（分） 肠促胰岛激素 作用 胰岛素效应 血 浆 葡 萄 糖 （ m m ol /l） –10 –5 60 120 180 10 时间（分） 5 0 15 血浆葡萄糖 口服糖负荷（50 g/400 ml） 静脉葡萄糖输注 • 虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注 90 0 180 270 血 浆 葡 萄 糖 （ m g/ dl ） * *p≤ 0.05。8例健康志愿者 肠促胰岛激素: GLP-1和GIP v 由远端消化道L细胞分泌 (回肠和 结肠) v 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释 放 v 以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素 分泌，从而抑制肝糖输出 v 抑制胃的排空 v 在动物模型及离体人类胰岛中增强 b细胞增殖和存活 v 由近端消化道K细胞分泌（十二指 肠） v 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释 放 v 在胰岛细胞系中增强b细胞增殖和 存活 •GLP-1 •GIP GLP-1=胰高糖素样肽 1; GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246. GLP-1( DPP-4 抑制剂 )的作用机制 活性肠促胰岛激素 GLP-1和GIP释放 â餐前及 餐后葡萄糖 水平 摄食 胰高血糖素 (GLP-1) â肝糖生成 胃肠道 DPP-4 酶 失活的 GLP-1 XDPP-4 inhibitor • 肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高 胰岛素 (GLP-1& GIP) â葡萄糖依赖性的 á葡萄糖依赖性的 胰腺 失活的 GIP GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide. DPP-4 inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性 作用 Beta cells Alpha cells á外周组织对 葡萄的摄取 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 N www.fineprint.com.cn GLP-1: 葡萄糖依赖性调节糖尿病患者 胰岛素和胰高糖素水平的作用 葡萄糖 胰高糖素 当血糖接近正常水平， GLP-1对胰高糖素的分 泌抑制作用即减弱 当血糖接近正常水平， GLP-1对胰岛素的分泌 刺激作用即减弱 *P<0.05 2型糖尿病患者 （N=10） m m ol /L 15.0 12.5 10.0 7.5 5.0 250 200 150 100 50 m g/dL* * * * * * * pm ol /L 250 200 150 100 50 40 30 20 10 0 m U /L * ** * * * * * 注射 时间 pm ol /L 20 15 10 5 0 60 120 180 240 * * * * pm ol/L 20 15 10 5 安慰剂 GLP-1 胰岛素 2.5 0 0 0 0 0 Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741–744 –30 Ca2+ 胰岛素分泌颗粒 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制 Na+ Na+ K+ K+ K+ K+ ATP Na+ K+ - K+ 葡萄糖 GLUT2 Ca2+ Ca2+ Ca2+ 电压依赖性 Ca2+通道 KIR Vm 胰腺 ß细胞 IP3 cAMP 葡萄糖激酶 Km= 7-9 mM GLP-1 Time, min IR In su lin , m U /L 80 60 40 20 0 18060 1200 健康对照 (n=8) 2型糖尿病患者 (n=14) Time, min IR In su lin , m U /L 80 60 40 20 0 18060 1200 口服糖负荷 静脉葡萄糖输注 正常的肠促胰岛激素效应 减弱的肠促胰岛激素效应 IR = immunoreactive Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag. Vilsbøll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357–366. 2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱 GLP-1在人体中作用 当摄取食物 时。。。 ►刺激胰岛素分泌 ►抑制胰高血糖素分泌 ►减缓胃排空 ►改善胰岛素敏感性 ►减少食物摄取 长期影响 动物实验证明： 促进ß细胞增殖和 维持ß细胞功能 肠促胰岛激素通过DPP-4酶迅速代谢灭活 DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372. 肠道 GLP-1 GIP 释放 无活性 GLP-1 GIP 进餐 活性 GLP-1 GIP DPP-4酶 抑制剂 DPP-4 酶 GLP-1 t1/2=1-2 分钟 GIP t1/2=5-7 分钟 DPP-4酶抑制剂的特性 v口服治疗 v内源性的GLP-1水平随进食短暂增加 vDPP-4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用 § 胰岛素释放具有血糖依耐性 § 减少肝糖生成 § 提高外周组织葡萄糖利用 § 饱腹感 § ß细胞的保护/再生/恢复 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 ÿ www.fineprint.com.cn 1.1% 基于肠促胰岛激素的治疗 对实验动物胰岛细胞量的影响 非糖尿病 对照 H&E 胰岛素（I）胰高血糖素（G） I/G 糖尿病 对照 使用 西格列汀 处理的糖尿病小鼠 0.1% 0.4% 空白载体或西格列汀处理HFD/STZ糖尿病小鼠，共11周。冷冻各组的完整胰腺，并对连续切片进行H&E、 抗胰岛素抗体（绿色）或抗胰高血糖素抗体（红色）染色和胰岛素与胰高血糖素重叠染色（I/G） 动物实验研究结果 显示 使b细胞与a细胞比例正常 增加胰岛素阳性b细胞数量 增加胰腺内胰岛素含量 James Mu et al. Diabetes.2006; 55: 1695-1704 GLP-1类似物—利拉鲁肽 v2010年1月，FDA获批 vGLP-1的长效类似物，作用维持24h以上， 每天给药一次 v低血糖风险小 v轻到中度的体重减轻，一般为1~3Kg 利拉鲁肽—安全性 v持续的GLP1受体作用可以引起啮齿类动物 产生降钙素的C细胞增生和恶变 v但在猴子中未发现上述不良反应。利拉鲁 肽治疗2年的患者，降钙素水平仍维持正常 v长期持续使用利拉鲁肽安全性未知 DDP-4抑制剂—西他列汀 v2006年10月FDA批准上市 v西他列汀能够抑制DDP-4，提高血浆中 GLP-1，轻度增加其含量 v口服制剂、每日一次、给药方便 v几乎不发生低血糖 v不会引起体重增加 DDP-4抑制剂—安全性 v 一项为期24周的随机、双盲、安慰剂控制的有741例患者(HbAlc为8 ．0％)参与的研究，评价了西他列汀的安全性和耐受性。被试者分为 3组：西他列汀100 mg组、200 mg组，每日1次，安慰剂组。结果表 明，与安慰剂组相比，其他2组没有明显的副作用，其安全性和耐受 性良好，基本无低血糖发生，也没有恶心、呕吐等情况发生，患者体 重没有增加，发生几率＜2％。不过，存在与安慰剂组有显著差别的 一些特殊的不良反应，如便秘、鼻炎、咽炎、咽喉痛、泌尿道感染、 肌痛、关节痛、高血压、头晕等症状，但反应程度均为轻到中度，亦 为自限性。 v DPP-4的作用底物较多，DPP-4不仅有调节血糖的作用，而且在内分 泌系统其他器官和组织，免疫系统等中也有重要作用，其可抑DPP-4 对于血糖调节的作用，是否会影响DDP-4其他重要作用的发挥，长期 应用是否会对其他器官和系统产生副作用有待进一步研究。 2型糖尿病干预策略新观念 ——“早期” “强化”治疗 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 ÿ www.fineprint.com.cn 饮食、运动、控制体重 + 二甲双胍 加用以下药物中的一种或多种： 噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类、 α-糖苷酶抑制剂 加用胰岛素 超 重\ 肥 胖 患 者 3个月血糖未达标 3个月血糖未达标 2007年中国2型糖尿病防治 指南 验证指南下载验证指南下载验证指南下载星度指南下载审查指南PDF 治疗程序图 饮食、运动、控制体重 + 以下药物中的一种或多种： 二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类 或格列奈类、α-糖苷酶抑制剂 加用胰岛素 正 常 体 重 患 者 3个月血糖未达标 2007年中国2型糖尿病防治指南治疗程序图 诊 断 生活方式干预+二甲双胍 HbA1c≥7 +基础胰岛素 +磺脲类 +TZDs HbA1c≥7 HbA1c≥7 HbA1c≥7 胰岛素强化 +TZDs +基础胰岛素 +磺脲类 HbA1c≥7 HbA1c≥7 加基础胰岛素或胰岛素强化 胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类 第 一 步 第 二 步 第 三 步 持 续 生 活 方 式 干 预 和 二 甲 双 胍 最新欧洲2型糖尿病治疗指南 DIABETES CARE.2006; 29(8):1963-1972 第 四 步 7 6 9 8 10 治疗失当？ Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625–631. 糖尿病病程 饮食控制 和运动 口服降糖 药物*单药 口服降糖 药物联合 口服降糖药 +基础胰岛素 口服降糖药物 单药增量 口服降糖药+每天多 次胰岛素注射 并发症 H bA 1c (% ) 反思现状!! •DeFronzo博士，目前是德克萨斯 州大学健康科学中心的糖尿病系的 主任和圣安东尼奥Audie L. Murphy 退伍军人医院的教授 •将临床研究和基础实验室研究有 机结合起来，处于胰岛素抵抗研究 领域内领先地位，同时他为推动2 型糖尿病治疗的全新干预策略进展 作出了重要贡献，例如：二甲双 胍、TZD、和GLP-1 其研究即具有高度创新性，又具有 远见卓识性，更为重要的是，他的 研究结论的确经得起国际上学者的 重复验证。 •发表了500篇以上的文章。连 续36年（直到2011年）得到美 国国立卫生院（NIH）的研究 资助，以及连续20年退伍军人 基金的研究资助 Banting科学成就奖 2型糖尿病治疗的新模式 banting奖获奖演说 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 ÿ www.fineprint.com.cn 在T2DM治疗中应阻止b细胞的衰竭 v必须早（IGT/IFG） v必须针对引起b细胞衰竭的发病机制 ß细胞功能随着时间推移呈进行性下降 高血糖的三因素学说 THE TRIUMVIRATE De Fronzo 2008 ADA T2DM患者ß细胞衰竭的病因 ß细胞衰竭 遗传 （TCF7L2） 胰岛素 抵抗 脂毒性 FFA 糖毒性 胰淀素 沉积 incretin 作用 年龄 TT基因型者 生活方式生活方式++三种联合：三种联合： TZD+TZD+二甲双胍二甲双胍+GLP+GLP--11 HbA1c<6% 讲者的观点： 基于病理生理的治疗模式ADA（美国糖尿病治 疗协会）的治疗模式 生活方式+二甲双胍 HbA1c>7% 基础胰岛素 SU TZD 强化胰岛素 基础胰岛素 或TZD SU或 基础胰岛素 新模式的优势： ß细胞保护 无低血糖 无体重增加 长期维持血糖在正常范围 2型糖尿病的治疗新策略 1 需要多种药物联合以纠正多种病理生理缺陷 2 应该基于已知的病因，而不是简单地降低HbA1c 3 在糖尿病自然史更早期开始且强化治疗, 才可能阻止ß细胞衰竭 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 ÿ www.fineprint.com.cn β细胞功能 受损 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 基因易感性 环境 糖耐量正常 糖耐量递减 糖尿病 第一时相缺失 脉冲分泌受损 β细胞 衰竭期 高胰岛 素血症 β细胞 衰减期 Modified from Leahy ”b-Cell Dysfunction in Type 2 Diabetes Mellitus” in Joslin’s Diabetes Mellitus (2005) 2型糖尿病自然病程 一、何谓早期? 中国DMβ细 胞衰减在什 么阶段 何谓早期? v早期生活方式干预糖尿病高危人群可 显著降低累计糖尿病发病率,且全因死 亡率和心血管死亡率均呈明显下降趋 势 中国2型糖尿病主要特色 胰岛素缺乏+餐后血糖高 胰岛素 强化 口服药 联合 二、如何强化? Ø亚洲(中国)2型糖尿病患者β细胞功能减退严 重，早时相胰岛素分泌缺陷更为突出 Ø中国人饮食以碳水化合物为主, 餐后升糖快 Ø胰岛素泵:贵 Ø三短一长:痛 Ø ? :? 最佳餐时+ 基础胰岛素 预混人胰岛素类似物 餐时要求: 吸收越快越好 基础要求: 吸收缓而平稳 基础+ 餐时胰岛素 如何强化? 新版《中国2型糖尿病防治指南》 (2010版） v该指南进一步 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 了糖尿病治疗流程，并 对胰岛素治疗提出了新的建议，这将有助 于改善中国2型糖尿病人单纯口服降糖药治 疗血糖控制不理想的局面。 v在2011年4月9日举行的“预混胰岛素治疗 峰会”上，中日友好医院杨文英教授提出， 患者一旦发现两种口服降糖药联合治疗血 糖不达标，就应该及早启用胰岛素治疗使 血糖平稳，预混胰岛素可同时控制空腹及 餐后血糖，在有效降糖的同时可避免胰岛 细胞进一步受损、减少慢性并发症发生。 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 ÿ www.fineprint.com.cn v杨文英教授指出：中国人的饮食结构多以 碳水化合物为主，2型糖尿病患者腹型肥胖 的比例比美国低，β细胞功能受损尤其是 早时相胰岛素分泌缺失更为严重，多数伴 有餐后血糖的升高，糖尿病控制现状差。 针对中国严峻的形式及我国糖尿病患者自 身的特点，专家们达成共识，认为预混胰 岛素是适合中国患者的治疗方案。 v相对于其他疗法，“预混胰岛素”能突出地表现出 兼顾患者对于基础和餐时胰岛素的需求。 v杨文英教授解释说，双时相门冬胰岛素30含有的 30%门冬胰岛素，可以满足餐时胰岛素需求；而 其余是70%的精蛋白门冬胰岛素，它可以满足基 础胰岛素需求。仅用一种胰岛素制剂就可以全面 控制空腹及餐后血糖。预混胰岛素类似物在有效 控糖的同时还降低了重度及夜间低血糖的风险， 并且可以餐前即刻注射，使用更加灵活方便。 v大量研究证实，每日三次注射预混胰岛素类似物 ，与基础-餐时胰岛素治疗方案疗效相似，且不增 加低血糖发生率及胰岛素使用剂量，使其成为了 一个简单而有效的胰岛素强化治疗方案。 精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预 混30R） 思考 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 v各类抗糖尿病药物的作用机制、主要临床 应用和优缺点？ v如何理解2型糖尿病干预策略新观念——早 期、强化治疗？ PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 ÿ www.fineprint.com.cn