长期应用大环内酯类抗生素治疗气道炎症性疾病

115www.chestjournal.org.cn CHEST 中文版　2011年 3月　第 8卷　第 2期 CHEST 综　述中文版 长期应用大环内酯类抗生素治疗气道炎 症性疾病 Adam L. Friedlander, MD; and Richard K. Albert, MD, FCCP 上世纪80年代末期的研究结果 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明，长期应用大环内酯类抗生素红霉素可以改变弥漫性 泛细支气管炎的临床进程。 由此， 除作为抗生素应用外， 研究发现大环内酯类还具有多种 抗炎效应。在过去10 y中，上述观察结果为评价大环内酯类在其他气道炎症性疾病中应用的 合理性， 如囊性纤维化、 哮喘、 COPD 和闭塞性细支气管炎综合征等提供了理论基础。 本文对大环内酯类的免疫调节作用以及近期有关其作为可能的炎症性疾病调节药物的研究结果 进行了 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 和回顾。 关键词 慢性阻塞性肺病急性加重 (acute exacerbation of COPD); 支气肺泡灌洗液 (BAL fluid); 闭塞性 细支气管炎伴机化性肺炎 (bronchiolitis obliterans organizing pneumonia); 闭塞性细支气管炎综合征 (bronchiolitis obliterans syndrome); 囊性纤维化 (cystic fibrosis); 弥漫性泛细支气管炎 (diffuse panbronchiolitis); 肿瘤坏死因子 α (tumor necrosis factor α) 缩略语 AECOPD = acute exacerbation of COPD; BALF = BAL fluid; BOOP = bronchiolitis obliterans organizing pneumonia; BOS = bronchiolitis obliterans syndrome; CF = cystic fi brosis; DPB = diffuse panbronchiolitis; TNF-α = tumor necrosis factor α 气道炎症性疾病的定义涵盖范围较广，其临床 表现不一， 对治疗的反应也不尽相同，可以影响小 气道 (如细支气管炎、COPD) 和 (或) 大气道 (如支气 管扩张、 哮喘、 COPD)， 可以导致一定的发病率 及死亡率[1]。 仅罹患COPD 的美国人即在 1 200 ～ 2 400万之间 (具体数字取决于疾病定义的不同)，每 年因 COPD死亡的人数超过 10 万[2]； 而哮喘则影响 7%的美国人， 每年约1 100万人主诉有哮喘发作[3]。 虽然这两种疾病为不同的临床诊断，但异常的气道 炎症反应又使两者产生了一定的关联。 越来越多的研究证据表明大环内酯类抗生素除抗 微生物作用外， 同时也具有免疫调节作用[4，5]。 最 早的支持长期应用大环内酯类治疗慢性气道炎症疾病 116 综 述 From the Division of Pulmonary Sciences and Critical Care Medicine (Drs Friedlander and Albert), and the Department of Medicine, Denver Health (Dr Albert), Department of Medicine, University of Colorado Denver Health Sciences Center; and the Department of Medicine (Dr Friedlander), National Jewish Health, Denver, CO. Correspondence to: Adam L. Friedlander, MD, National Jew- ish Health, 1400 Jackson St, Denver, CO 80206; e-mail: Adam. Friedlander@UCDenver.edu 的临床证据来自于发表于上世纪80年代的文章，研 究报道该药应用于弥漫性泛细支气管炎 (DPB) 患者， 一种主要侵及呼吸性细支气管的特发性炎症性疾病， 可产生有益的治疗作用[6～9]。 这些临床观察结果为 过去10 y中许多研究者开展评价大环内酯类在治疗其 他炎症性气道疾病方面的研究提供了合理化的研究基 础。 本文旨在对大环内酯类的免疫调节作用以及近 期的研究结果进行回顾和总结。 大环内酯类抗生素的免疫调节效应 大环内酯类抗生素属于一大类的化合物，该类 化合物的特点为具有大环内酯环[7]。 该族化合物也 包括主要具有免疫抑制活性 (如FK 506和雷帕霉素) 或 抗真菌活性及抗肿瘤作用 (如巴弗洛霉素) 的药物[7]。 大环内酯类通过与原核生物和真核生物的50S核糖体 结合， 抑制新生肽链的转肽作用或易位作用而起到 抗微生物作用[8]。 由于口服用药具有较好的生物利 用度， 组织穿透性好， 对多种侵及肺组织的微生 物具有广谱抗菌作用 (大多数的革兰阳性菌，某些革 兰阴性菌、 分枝杆菌、 衣原体、 支原体及军团菌 属)，大环内酯类在呼吸系统感染性疾病治疗中被作 为一线用药。 1949年首次在菲律宾土壤中发现的糖多孢红霉 菌株的代谢产物中分离出的红霉素是大环内酯类的原 型药物[9]。 自上世纪 80 年代后， 又开发出一些红 霉素的半合成衍生物 (表1)，所有这些化合物具有相 似的抗菌谱、 相似的作用机制和浓集于宿主细胞内 的能力[7]。 大环内酯类的抗炎效应与其环形结构有 关， 研究发现 14 碳- (红霉素、 克拉霉素和罗红霉 素) 和15碳- (阿奇霉素) 大环内酯类具有免疫调节作 用 [ 7 ，1 0 ]。 某些大环内酯类可浓集于细胞内，即使在低于 已知的抗菌药物浓度时也可对不同的细胞作用进行调 节[ 7]， 许多受到影响的细胞作用与免疫反应有关， 这也使得这些药物具有抗炎效应[7]。 在过去10 y中， 许多研究报道某些大环内酯类在体内和体外对哺乳动 物细胞具有广谱的免疫调节效应 (表2)[11～40]。 总而 言之， 这些免疫调节效应限制了中性粒细胞的组织 破坏作用， 减少了黏液分泌， 抑制了血管新生作 用， 为应用大环内酯类治疗气道慢性炎症性疾病提 供了理论依据。 囊性纤维化 囊性纤维化 (CF) 是一种常染色体隐性遗传性疾 病， 美国新生儿发病率为1 / 32 000。 CF由于患者 缺乏囊性纤维化跨膜调节因子而致病[41]。由于CF跨 膜调节因子缺陷，患者上皮细胞离子转运异常，致 使痰液黏性增加， 排痰变缓， 反复发生呼吸道感 染， 导致慢性进行性支气管扩张[42]。 长期支气管 扩张造成黏液清除异常， 慢性及急性呼吸道感染和 炎症反应， 结构性气道及肺间质损伤， 致使与此 病相关的疾病发病率及死亡率增高[43]。 CF患者的气道炎症主要为中性粒细胞炎症反应 及促炎细胞因子增多[44，45]。 Khan 等[46]研究发现即 使没有细菌感染的证据，CF患儿气道内的炎症细胞 和炎症介质浓度也增高， 表明气道炎症发生于细菌 定植之前。 研究者在21世纪早期首次发现大环内酯类可以 调节中性粒细胞炎症反应的可能性， 目前许多研 117www.chestjournal.org.cn CHEST 中文版　2011年 3月　第 8卷　第 2期 究， 包括 4 项随机、 双盲、 安慰剂对照临床试 验[47～50]的结果表明大环内酯类对成人和儿童CF患者 有一定疗效。 Wolter等[47]随机入选了 60例CF患者 (平均年龄为 28 岁)， 分别给予阿奇霉素或安慰剂 250 mg， 每日 3 次口服， 共 3 mo。 服用阿奇霉素 组患者的肺功能、 生活质量有一定的改善。 其后 一项小型的随机交叉临床试验入选了41例CF患者 (年 龄为 8 ～ 18岁)，FEV1中位数为 41%，根据体重校 正阿奇霉素剂量， 每日口服共 6 mo[50]。 服用阿奇 霉素患者的FEV1有一定的改善 (相对差值中位数为 +5.4%， 95%CI 0.8 ～ 10.5)， 合并应用的其他抗生 素减少， 需要注意的是， 痰细菌密度和炎症标志 物并未发生变化。 Saiman 等[49]开展了一项多中心、 随机、 双 盲、安慰剂对照临床试验，入选了185 例 CF患者， 年龄 ≥6岁，合并铜绿假单孢菌慢性感染，FEV1≥ 30% 预计值。 受试者根据体重进行校正， 给予阿 奇霉素或安慰剂口服， 每周 3 次， 共 6 mo。 服用 阿奇霉素组患者的FEV1 (表示为占预计值百分数) 改 善了 4.4%， 而安慰剂组则下降了1.8% (P = 0.001)。 服用阿奇霉素组患者的急性加重次数也减少 (HR 0.65， 95%CI 0.44 ～ 0.95； P = 0.03) (图 1)。 阿奇霉素除了具有上述已总结的大环内酯类抗炎 和抗菌作用外， 还可直接改变铜绿假单孢菌的生理 学特性[9，13，45 ]。 可能的机制如下： (1) 与指数生 长期相对应的静止期微生物的线粒体效应；(2) 降低 微生物合成毒性因子的能力； (3) 改变生物膜形成， 减少细菌对上皮细胞的黏附，抑制细胞移动和 (或) 与其他抗生素形成协同效应[51]。 药动学研究表明， 阿奇霉素在5 d疗程后 (500或1 000 mg) 的6 d内支气 管分泌物仍保持较高浓度，这一结果支持间歇用药 的观点，也提出了在一段时间内 (即每周) 间歇用药 可以有效的可能性[5 2，53 ]。 最近Clement等[48]研究随机入选了82例CF患者 (平均年龄为 11 岁)，给予根据体重校正剂量的阿奇 霉素或安慰剂， 每周 3 次， 共 12 mo。 与前述的 临床试验不同， 合并慢性铜绿假单孢菌感染并不作 为入选的前提条件。 服用阿奇霉素的患者， 其急 性加重次数 (计数比 0.50，95%CI 0.32 ～ 0.79，P ＜ 0.005) 和首次加重的时间 (HR 0.37，95%CI 0.22 ～ 0.63，P ＜0.000 1) 以及合并应用其他抗生素的次数 显著减少。 综上所述， 在CF患者进行的临床研究表明长 期应用低剂量阿奇霉素 (不管是否合并铜绿假单孢菌 感染) 可以改善临床相关的研究终点。 在判断哪些 CF患者需应用大环内酯类时，最近的研究建议合并 慢性铜绿假单孢菌感染的患者， 在难以控制症状、 维持肺功能时需维持用药[52]。更多的维持用药原因 在于大环内酯类在体外对DNA酶有抑制作用[54]，而 许多患者同时也在应用DNA酶。虽然在上述这些临 床研究中有关长期应用的严重不良事件没有报道， 但大环内酯类与转氨酶升高、听力减退和QT间期延 表 1 普通及新大环内酯类结构上的差异 结 构 普通大环内酯类 新大环内酯类 14- 碳环 红霉素，克拉霉素 a , b 罗红霉素，醋竹桃霉素 b , c 15- 碳环 阿奇霉素 b,d 16- 碳环 螺旋霉素，交沙霉 素，麦迪霉素 酮内酯类 e 泰利霉素 喹红霉素 a 克拉霉素与红霉素不同之处在于内酯环上羟基基团的甲基化； b 上述结构在修饰后可有更好的胃肠耐受性，更佳的组织穿透 性，半衰期延长，与其他经细胞色素 P-45 0 酶系统代谢药物的 相互作用减少；c 泰利霉素为大环内酯竹桃霉素的乙酰酯，在 结构上与红霉素相关；d 阿奇霉素为氮杂内酯类，与红霉素不 同之处在于其在内酯环上附加了一个氮原子；e 酮内酯类是一类 新的红霉素半合成衍生物，在内酯环上由一个酮基基团替代二 脱氧甲基乙糖，并附加上一个环形氨基甲酸酯基团，经此结构 上的修饰后，比其他大环内酯类抗菌谱更广，由于可以和细菌 核糖体的两个位点结合，由此增加对大环内酯类耐药细菌的抗 菌活性。 118 综 述 长相关[40，55]。 由此， 拟长期应用大环内酯类药物 的所有患者，在用药前需进行基线心电图检查，校 正的QT间期 ＞450 ms (男性) 或 ＞470 ms (女性) 是 大环内酯类药物治疗的相对禁忌证。虽然目前尚无 公认的指南， 但专家建议患者应至少每年两次进行 心电图及血清肝酶谱检查[52]。 特发性支气管扩张 长期应用大环内酯类治疗 DPB 和 CF的疗效， 引发了研究者们应用该药治疗非CF引起的支气管扩 张的兴趣 (定义为特发性支气管扩张，尽管在某些情 况下支气管扩张的原因已知，如纤毛运动异常，结 核后遗症等)。 有充足的证据表明， 不管何种原 因， 支气管扩张均涉及反复感染、 炎症和炎症介 质释放[ 5 1，5 6 ]。 特发性支气管扩张患者气道内有明显的单核细胞 浸润， 包括 CD4+T 细胞、 中性粒细胞和巨噬细胞， IL-8 表达增强[57]。 有潜在致病微生物定植的患者， 支气管肺泡灌洗液 (BALF) 中弹性蛋白酶、 髓过氧 化物酶、 肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和 IL-8 浓度增 高， 同时中性粒细胞数量增加[58]。 铜绿假单孢菌 定植的患者肺功能下降更为严重， 痰量增多， 气 道内促炎细胞因子浓度也最高[59，60]。 6项小规模的研究对大环内酯类治疗非CF支气 管扩张的疗效进行了探讨， 其中 3 项为随机、 双 盲、 安慰剂对照的临床研究[61～63]。 Koh 等[61]研究 发现， 与安慰剂 (n = 12) 相比，给予支气管扩张患 儿罗红霉素 (4 mg / kg，bid) (n = 13) 12 wk口服，患 儿对乙酰甲胆碱的气道反应性降低，脓痰减少，但 肺功能无明显改善。 在一项针对稳定期特发性支气 管扩张成人患者的先导研究中， 将患者随机分入 8 wk低剂量红霉素组 (500 mg，bid) (n = 11) 或安慰 剂组 (n = 10)， Tsang等[62]研究发现应用大环内酯类 治疗的患者肺功能改善， 痰量减少， 但痰中病原 菌、 白细胞计数及促炎细胞因子水平均无改变。最 近Yalcin等[63]随机入选了34例特发性支气管扩张稳 定期的儿童， 除支持治疗外， 给予克拉霉素或安 慰剂口服3 mo。克拉霉素治疗组患儿的BALF中IL- 8 水平、 细胞总数和中性粒细胞数下降， 每日痰量 减少， 但肺功能无变化。 由于上述研究例数较少， 样本量小， 重要的 临床研究终点相关的信息有限，因此在特发性支气 管扩张患者中， 长期大环内酯类疗法的治疗地位尚 表 2 大环内酯类的免疫调节作用 类 别 特 殊 作 用 宿主－病原体↓密度阈值感应系统重要成分的转录[11，12] 相互作用 ↓细菌生物膜和毒力因子合成[13，14] ↓铜绿假单孢菌移动性[12]、附着力[15] 及外膜功能[16] ↑铜绿假单孢菌生物膜的清除[17] ↓鞭毛蛋白的表达[18] ↑气道上皮细胞 β- 防卫素合成[19] 信号旁路 抑制支气管上皮细胞 NF-κB[20,21]和 AP-1[21,22]活化旁路 ↓ MMP-9 表达和活性[23] ↓ CF- 来源的气道上皮细胞 TNF-α水平和分泌[24] 细胞因子反应↓肺移植术后 BOS 患者 IL-8 水平[25] ↓培养的气道上皮细胞和平滑肌细胞 IL-8 合成[24,26,27] ↓不同细胞表达的 T N F-α、IL -1、IL -4 和 IL-8 水平[20,22,28] ↓刺激后释放的 IL-1β、IL-6、G M-CSF 和 TNF-α水平[29,30] 氧化应激 ↓人 PMN 被刺激后释放的超氧化物和弹性蛋白酶[31] PMN 吞噬细胞氧化爆发失调[32,33] 内在免疫 ↑中性粒细胞、淋巴细胞、组织细胞和 嗜酸细胞凋亡[34,35] ↓中性粒细胞趋化[36]和存活[29] 其他 ↓黏膜分泌[37] ↓甲基强的松龙灭活[38] AP 为活化蛋白；BOS 为闭塞性细支气管炎综合征；CF 为囊性 纤维化；GM-CSF 为粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子；MMP 为 基质金属蛋白酶；NF-κB 为活化 B 细胞核因子 κ- 轻链增强子； PM N 为多形核白细胞；T N F-α 为肿瘤坏死因子 α。 119www.chestjournal.org.cn CHEST 中文版　2011年 3月　第 8卷　第 2期 2.0 不明确。 如果大环内酯类治疗有效， 考虑到在大 多数研究中均为低剂量， 其作用机制很可能与抗菌 作用无关。 由于大环内酯类可在细胞内富集， 因 此仅仅在药物剂量的基础上很难区分到底是免疫调节 作用还是抗菌作用产生了最终的疗效。 此外， 尽 管报道较少， 对于长期应用大环内酯类导致非结核 分枝杆菌对大环内酯类耐药的现象也逐渐受到关注[64]。 因此， 在相关的研究开展之前， 对于特发性支气 管扩张患者不推荐常规应用大环内酯类长期疗法。 需要澄清证实的内容包括剂量反应、 适当的疗程、 患者选择的标准、 临床上有意义的治疗终点是否得 到改善以及长期应用是否会产生不良反应。 哮 喘 哮喘是一种涉及许多细胞类型和多种炎症因子的 慢性气道疾患[65]。 间歇性的气道炎症可引起反复发 作的咳嗽、 喘息、 呼吸困难、 胸闷及发作性的气 流受限。 有些学者提出下呼吸道肺炎支原体和(或) 肺炎衣原体的慢性感染可能是一种重要的病理生理因 素[66]。 已存在的慢性炎症和可能存在的对大环内酯 类敏感的慢性微生物感染为应用大环内酯类治疗哮喘 以获得更好的哮喘控制提供了理论基础。此外，已 知某些大环内酯类可以改变激素的代谢，提示这些 药物可能也可作为激素替代药物[38]。 自 2000 年以来， 6 项随机、 双盲、 安慰剂 对照的临床试验对大环内酯类 (阿奇霉素、克拉霉素 和罗红霉素) 治疗慢性稳定期的哮喘患者的疗效进行 了研究[67～72]。 Black 等[67]研究随机入选了 232 例经 血清学检查证实的合并肺炎衣原体感染的成年哮喘患 者， 给予罗红霉素 (150 mg， bid) 或安慰剂治疗 6 wk， 结果发现晨间峰流速或症状积分无改善。 Kraft 等[71]研究随机入选了 55 例成年哮喘患者， 分 别给予克拉霉素 (500 mg， bid) 或安慰剂治疗6 wk， 结果发现FEV1有改善，但仅限于上呼吸道或下呼吸 道标本证实有肺炎支原体或肺炎衣原体感染的患者 (图 2)。最近有3项研究对克拉霉素进行了评价 (200 ～ 500 mg， bid， 服用 8 wk)[69，70，72]， 其中两项研 究[70，72]发现支气管高反应性有一定改善， 但 FEV1 无变化。 而在第 3 项研究[69]中， 支气管高反应性 图 1 囊性纤维化长期应用大环内酯类治疗 在为期 6 mo 的阿奇霉素治疗期内，无急性加重的患者比例数。 185 例合并铜绿假单孢菌感染的 CF 患者，受试者根据体重进行 校正，给予阿奇霉素或安慰剂口服，每周 3 d，共 6 m o。与 安慰剂组相比，大环内酯类组加重的受试者比例数显著减少， 其他的改善还包括肺功能和体重 (本图应用获得作者 Saiman 等[49] 许可) 。 图 2 哮喘长期应用大环内酯类治疗 应用克拉霉素治疗前后的 FEV1。患者按肺炎支原体或肺炎衣原 体感染分层。随机入选 5 5 例成人哮喘患者，分别应用克拉霉 素 500 mg 或安慰剂，每天 2 次，共 6 wk。通过 PCR 检测证实 上呼吸道或下呼吸道肺炎支原体或肺炎衣原体感染的受试者中， 服用大环内酯类药物组治疗后肺功能有一定程度的改善。PCR 为聚合酶链反应 (本图应用获得作者 Kraft 等[71]许可)。 0.2 0.6 1.0 0 2 8 84 168 无 急 性 加 重 的 患 者 比 例 危险例数 阿奇霉素 87 83 66 35 安慰剂 98 77 50 32 2.5 3.0 基线 克拉霉素 基线 克拉霉素 FE V 1 /L P = 0.05 P = 0.47 PCR+ PCR- 研究日 阿奇霉素 安慰剂 HR 0.65 (95%CI 0.44～0.95) P = 0.03 120 综 述 和 FEV1 无变化， 但生活质量和症状有改善。 仅有 1项研究报道了应用阿奇霉素 (每周1次，持续6 wk) 治疗血清学证实合并肺炎衣原体感染的稳定期持续性 成人哮喘患者， 其临床症状和肺功能均有改善[68]。 但一项近期的Cochrane系统评价指出，目前尚无充 分的证据支持或反驳应用大环内酯类治疗哮喘的论 点 [73]。 一项应用克拉霉素 (500 mg， bid， 持续 16 wk) 治疗92例稳定期持续性成人哮喘患者的随机、 安慰剂对照临床试验的初步 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 指出，该疗法并未 改善哮喘控制[74 ]。 虽然目前已知的研究数据提示长期应用大环内酯 类治疗哮喘并无作用，但某些哮喘亚组患者可能对 该疗法产生治疗反应（比如证实气道内合并非典型 图 3 COPD 长期应用大环内酯类治疗 红霉素治疗 1 y，急性加重次数减少及病程缩短，10 9 例中重度 COPD 患者随机给予红霉素或安慰剂共 12 mo，大环内酯类药物组受 试者总的发作次数减少 (上图)，急性发作病程缩短 (下图)。* ≥ 60 d (本图得到作者 Seemungal 等[88]的许可)。 0 1 0 2 0 2.00 4.00 6.00 8.00 10.00 频 次 急性加重发作次数 / 病人 安慰剂 0 2.00 4.00 6.00 8.00 10.00 大环内酯类 0 1 0 2 0 百 分 比 /% 10.00 20.00 30.00 40.00 50.00 急性加重持续时间 / d 0 10.00 20.00 30.00 40.00 50.00 * * 121www.chestjournal.org.cn CHEST 中文版　2011年 3月　第 8卷　第 2期 病原体感染的患者）。尚需进一步研究来解释上述 治疗效果的不均一性，以确定大环内酯类抗生素在 稳定期哮喘治疗中的地位。 COPD 吸烟的易感者可发展为COPD，患者周围气道 重建 (即细支气管炎) 及肺间质破坏 (即肺气肿)[75,76]。 支气管活检标本、 BALF及诱导痰中均发现中性粒 细胞、巨噬细胞和CD8+细胞增高[77～79]。在过去10 y 中， 大量的研究均证实了气道和肺间质慢性炎症反 应的重要性[8 0～82 ]。 多种微生物可诱发炎症反应过 程，导致COPD急性加重 (AECOPD)，可能使本来 随时间逐渐降低的肺功能的下降速率加快[83]。最近 的研究显示一种新型的非抗生素大环内酯类 (EM-703) 通过增强组蛋白脱乙酰基酶活性， 可以逆转COPD 由于对氧化应激的反应而获得的皮质激素抵抗[84]。 由于慢性炎症和感染在COPD发病及其急性加重中的 重要性， 大环内酯类作为疾病调节性的药物可能具 有独特的优势[51]。 首个研究长期应用大环内酯类治疗稳定期COPD 的前瞻性临床试验是一项开放、 随机试验， 纳入 的109例COPD患者分别服用红霉素 (200 ～ 400 mg / d) 和核黄素 (10 mg / d) 共12 mo[85]。在研究过程中， 对发生“普通感冒”(采用预先制定的标准化定义) 的 频率和发生急性加重的次数进行了评估，30例 (56%) 对照组 (核黄素) 患者和6例 (11%) 红霉素治疗组患者 有 1 次或多次加重 (RR 4.71， 95%CI 1.53 ～ 14.5； P ＜ 0.01)。 虽然研究结果很有意义， 但由于数据 采集过程采用非盲方法， 最终限制了作者研究结论 的可信度。 其后Basyigit等[86]研究随机入选了30例男性稳 定期COPD患者 (FEV1约为36%预计值)，分别给予 克拉霉素 (500 mg，bid) 或安慰剂共2 wk (两组患者 同时给予标准的支气管扩张剂治疗，两组均不应用 激素治疗)， 应用克拉霉素的患者， 痰细胞计数、 痰中IL-8和TNF-α水平下降， 而肺功能或血中炎性 标志物没有相应的改善。 另一项随机对照研究入选 了67例中重度COPD患者 (所有患者均应用吸入激素) 分别给予3 mo的克拉霉素(每日500 mg缓释型药物) 或 安慰剂[87]， 总的生活质量 (采用圣乔治呼吸问卷和 SF-36 进行评估)、 6 min 步行距离、 肺功能、 C- 反应蛋白水平、 AECOPD发生次数、 定量痰培养、 痰中炎症标志物的水平等在两组间没有显著差异。 服用克拉霉素组患者的圣乔治呼吸问卷中的症状评 分、 SF-36 问卷中的身体机能评分、 痰中中性粒细 胞百分数和中性粒细胞的趋化性等则有所改善。 Seemungal 等[88]研究随机入选了 109 例中重度 COPD稳定期患者 (平均FEV1约为50%预计值)，分 表 3 气道炎症性疾病应用大环内酯类治疗研究证据的总结 疾 病 证据水平 a 评 价 DPB 1A (支持) …… CF 2A (支持) 需关注药物的安全性和药物之间的相互作用 特发性支气管扩张 2B (支持) 需进一步的研究说明病例选择及正确的药物、剂量和疗程 哮喘 1B (反对) 克拉霉素最大的随机对照临床试验初步报告显示对哮喘控制无明显疗效 COPD 2B (支持) 需关注药物安全性和大环内酯类药物耐药细菌在气道的定植。 BOS 2B (支持) 现有的证据提示部分 BOS 亚组患者 (中性粒细胞性) 对阿奇霉素治疗有效 隐原性机化性肺炎 2C (证据不足) 在症状较轻患者中考虑应用或作为激素治疗及不能耐受激素治疗患者的辅助治疗 DPB 为弥漫性泛细支气管炎；其他未列缩略语见表 2 说明。a 推荐的分级来自 G uya tt 等[1 00 ]。 122 综 述 别给予红霉素 (250 mg，bid) 或安慰剂12 mo，许多 受试者吸入长效β2-激动剂和 (或) 抗胆碱能药物，约 80%的患者吸入糖皮质激素治疗，并在整个试验过 程中持续用药。 虽然入选病例数仅达到目标样本量 的80%， 但应用红霉素治疗的患者总的AECOPD发 生次数减少 (分别为 81 对 125 次， AECOPD比率比 为 0.648，95%CI 0.489 ～ 0.859，P = 0.003) (图3)， 急性加重的病程也缩短。 FEV1、 痰中的炎症标志 物、 外周血中的炎症标志物或菌落数 (对 44% 应用 红霉素和38%应用安慰剂的受试者进行了痰培养) 无 显著差异。 两组受试者的不良反应发生次数均较 少， 且两组间无差异， 但两组均未行听力监测。 上述研究为长期应用大环内酯类药物通过减少急 性加重的发作次数和病程而改变中重度COPD患者的 自然病程提供了理论支持，其治疗机制是由于抗微 生物活性， 还是由于免疫调节作用， 或两者都存 在， 尚需进一步的研究证实。 其他尚未解决的问 题还包括需确定最佳的治疗剂量，不同的大环内酯 类是否疗效指数不同， 哪些患者需要应用这类药 物，评估大环内酯类对听力的作用 (尤其是COPD患 者处于较大的年龄段)，大环内酯类自身或与其他药 物合用延长QT间期的次数，以及长期应用是否会导 致大环内酯类药物耐药细菌在气道内的定植。 国立卫生研究院 / 国立心血管、肺和血液研究 院 C O P D 临床研究网最近在一项有关阿奇霉素 (250 mg， 1 次 / 日) 的随机、 双盲、 安慰剂对照 试验中入选了1 140例中重度COPD患者，入选标准 包括病人患急性加重的可能性在增强 (临床试验官方 ID 号： NCT00325897)。 这一研究的结果至今尚未 发表。 移植后闭塞性细支气管炎综合征 闭塞性细支气管炎综合征 (BOS) 是移植后慢性排 斥反应的一种临床表现 (肺移植或骨髓移植)，并且 是肺移植术后的主要死亡原因[89]。存活3 mo以上的 肺移植术后患者多达 50% 会罹患 BOS[90]。 考虑到 BOS有一定的发病率和死亡率，同时传统的抗排斥 反应治疗疗效有限及常见的不良反应，近来有研究 者对大环内酯类用于 BOS 治疗进行了评估[91～94]。 在21世纪早期， 在4项小样本有较好预期结果 的研究结果发表后，在成年肺移植后BOS患者中进 行了首个药物观察研究，患者服用阿奇霉素(250 mg， 每周 3 次) 平均 16 mo[95]， 结果在 81 例患者中， 有 24例 (30%) 在6 mo后FEV1有改善， 其中大多数患 者在治疗3 mo后即有改善。虽然仅仅是一项观察性 研究， 但该研究首次报道大环内酯类长期治疗对 BOS 亚组患者有效。 一项小型前瞻性研究入选了7例BOS患者，给 予阿奇霉素 (先给予负荷量后改为250 mg，每周3次) 至少3 mo (平均22.1 mo)，结果显示在治疗开始后前 3 mo的FEV1没有统计学意义上的改善[96]。另一项相 似的非盲前瞻性研究入选了31例BOS患者，给予克 拉霉素 (250 ～ 500 mg， bid) 6 mo，结果发现12例 患者 (39%) 治疗有效 (定义为与治疗前相比，FEV1增 加 ＞ 10%)[97]。 Verleden 等[25]报道了一项迄今最大 的前瞻性研究，该研究中有14例BOS患者接受了3 mo 的阿奇霉素治疗 (250 mg，每周3次)，患者的FEV1 表 4 推荐的分级 证据水平 证据质量 推荐的强度 支持证据的方法学质量 1A 好 强 无重大限制的 RCT 或有充足 证据的观察研究 1B 一般 强 有重大限制的 RCT 或有特别 充分证据的观察研究 1C 差或非常差 强 观察研究或病例研究 2A 好 弱 无重大限制的 RCT 或有充足 证据的观察研究 2B 一般 弱 有重大限制的 RCT 或有特别 充分证据的观察研究 2C 差或非常差 弱 观察研究或病例研究 R CT 为随机对照试验。 123www.chestjournal.org.cn CHEST 中文版　2011年 3月　第 8卷　第 2期 增加了 13% (绝对值增加了310 mL，P = 0.000 7)， 与此相似，BALF中中性粒细胞 ＞15%的患者FEV1 改善 ＞ 10%。 综上所述， 这些研究提示 BOS 的不 同临床亚型有不同的治疗效果，中性粒细胞性BOS 移植物功能失调 (部分) 可逆者大环内酯类治疗有效， 而纤维增生性 (传统型) BOS大环内酯类无效[98]。长 期应用大环内酯类治疗BOS的安全性尚未明确，需 要更大型的随机、 双盲、 对照临床试验来加以证 实。 其他气道疾病 机化性肺炎是一种累及远端气道和肺泡的炎症性 疾病。 Stover 等[99]研究报道了 3 例特发性闭塞性细 支气管炎伴机化性肺炎 (BOOP) 和 3 例放射相关 BOOP患者对大环内酯类药物治疗有效果。他们建 议对有轻度症状和 (或) 轻度生理异常的BOOP患者可 以考虑大环内酯类治疗，作为类固醇激素治疗BOOP 的辅助治疗 (在开始和持续应用大环内酯类时减少激 素用量)， 及作为不能耐受激素治疗患者的辅助治 疗。 当按照这种用法使用时， 大环内酯类可连续 应用 3 ～ 6 mo 或更长时间， 然后缓慢减量。 虽然 上述研究结果令人很感兴趣，但仍需进一步的研究 来确定大环内酯类在治疗隐原性机化性肺炎中的作用。 结 论 在DPB的治疗中开始长期使用小剂量大环内酯 类疗法改变了DPB的自然进程，对于许多其他气道 炎症性疾病也观察到了一定的疗效。许多研究报道 了大环内酯类的免疫调节作用，例如宿主－致病原 之间相互作用的调节、 信号旁路、 细胞因子反应、 氧化应激和自身免疫等可能与其有关。虽然还需要 进一步的研究加以证实， 但大环内酯类长期治疗可 能可以改变某些而不是全部上述疾病的发病率，甚 至可能改变其死亡率 (表 3、 4)[100]。 （赵海涛 译） 参考文献 1 Friedlander AL, et al. 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