抗敏止痒乳膏的制备与临床应用

�� ! ∀#∃% &∀ % ∋∃ (% )#∗ + ,−− − , 认〕,. / 0 〔1 . 而加了吐温 一2� 的混悬液颗粒细小均匀 , 沉降缓慢 。 3 . � 用构椽酸将混悬液的 45 调 至 � . 3 一 3 . �之间 , 此范围 布洛芬的解离度小 , 易于吸收 。 3 . 6 布洛芬对光 、 热 、 湿较稳定 , 试验结果 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明该制剂稳 定性良好 。 将样品放在 6� ℃ , � ℃ , 2� ℃ 高温下恒温观察 ,� 7 , 6� ℃ , � ℃ 时稳定性指标变化不显著 , 2� ℃ 时第 天 样品颜色变黄 , 用 ,卫〕,尤检测 , 出现一个新杂质峰 , 但布洛 芬的含量仍无显著变化 , 说明此杂质峰来源于辅料 , 其组成 有待进一步探讨 8见图 /1 。 ((巴9少撇 � . : . � 留样观察 将本品于常温下放置 , 在 � 、 , 、 / 、 � 、 、 ,/ 、 ,2 、 /6 、 � 个月取样观察 , 测定有关稳定性指标 , 其含量及色泽基本无 变化 , 其形状在 � 个月时 , 粒子由规则球形变成棒形 。 在 6 个月时出现絮状沉淀 , 轻轻一摇即分散均匀 。 本品留样观察 两年质量稳定 。 6 临床疗效观察 以体温高于 �2 ℃ 的感冒患儿 8,/ 岁 以下 1作为观察对 象 , 随机分为治疗组 / �� 例 , 对照组 ,−− 例 。 治疗组服用布 洛芬混悬液8;< => ·∋?#( 一 ( 1 , 每次 ,� 时 , ≅# 7Α 对照组服用布 洛芬片剂8每片 /� � ∋∃> 1 , 每次 , 片 , ≅# 7 。 治疗前后 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 体 温 , 作血常规 、 尿常规 、 胸透等检查 。 结果表明 , 治疗组治 愈天数为 /一 � 7 , 对照组为 �一 7 , 治疗组疗程明显短于对 照组8& 8 � . � , 1。 3 讨论 3 . , 处方中预胶化淀粉作为助悬剂 , 可增加混悬剂中分散 介质的粘度 , 从而降低药物颗粒的沉降速度 , 在显微镜下观 察 , 未加预胶化淀粉的混悬液中布洛芬呈棒状结晶 , 而加了 预胶化淀粉后布洛芬呈球形 , 即预胶化淀粉能够被布洛芬 表面吸附形成保护膜 , 防止布洛芬颗粒间聚集或结晶转型 , 增加混悬液的稳定性。 实验证明未加预胶化淀粉的混悬液 /2 7 后即分层 , 形成块状沉淀 , 较难再度分散均匀 , 而加了 预胶化淀粉的混悬液 6 个月后才出现絮状沉淀 , 再悬性 良 好 。 3 . / 布洛芬的疏水性较强 , 加人吐温 一2� 可降低其与溶剂 之间的界面张力 , 防止结成硬块 。 实验表明 , 未加入吐温 一2� 时 , 混悬液外观差 , 颗粒较粗大 , 分布不均 , 易沉降分层 , Β 、 ,, 一辅料 ,,, 一内标 Χ 一布洛芬 图 / 样品于 2� ℃放, 7 后的色谱图 参 考 文 献 , 胡熙 明 , 张立平 . 中国药物 大全 . 西药卷第一版 . 北京 Δ 人 民卫 生出版社 . , −−� . : / Ε Φ ∋Γ 4) % ,, & % +)∃ + Η& &(#) % +#Γ∃ . − � � : � � , . − � Ε二4) % (( & % +)∃ + Η (〕&(#) % +(Γ∃ . − � � / : 3 � . 6 杜迎翔 , 陈玉英 . 复方布洛芬片的高效液相色谱分析 . 中国药科 大学学报 , , − − 6 , / 383 1 Δ / 2� 3 奚念朱 . 药剂学 . 第三版 . 北京 Δ 人民卫生 出版社 . ,− −6 . ,6, 8,− − 2 , , ,� 收稿 , − − − � 3 , 3 修回 1 抗 敏 止 痒 乳 膏 的 制 备 与 临 床 应 用 盛 国荣 谢勇 8江 苏省南通市皮肤病防治所 // � � 1 摘 要 目的 Δ 研制一种非激素的外用乳膏 , 用于治疗疹痒性皮肤病 。 方法 Δ 建立该乳膏的质量控制 方法 , 采用单盲法 自身 对照和双盲法随机分组进行对照试验 , 观测指标 。 结果 Δ 制备工艺简便 , 质量可靠 , 临床应用总有效率 −� Ι 以上 。 结论 Δ 该 乳膏制备工艺可行 , 治疗痊痒性皮肤病临床效果满意 。 关键词 抗敏止痒乳青 制备方法 质量控制 临床应用 临床上常见各种原因 引起的皮肤过敏症 、 皮肤疹痒症 等 , 除了抗组胺药物 口服治疗外 , 外用搽剂也常使用 , 但搽 剂乙醇浓度高 , 局部刺激性大 , 病人不易接受 , 而激素类药 物软膏副作用大 , 临床使用受到限制。 为此我们进行中西药 物的合理配伍 , 研制了抗敏止痒乳膏 , 用于治疗限局性痊痒 症 、 皮炎 、 湿疹等 , 达到了预期的临床治疗效果 , 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 如下 。 , 处方与制备 , . , 处方 盐酸利多卡因 /� − , 马来酸氯苯那敏 3 − , 冰片 /� − , 氯 霉素 ,� − , 乙醇 巧 耐 , 甘油 3� − , 硬脂酸 ,/� − , 单硬脂酸 甘油醋 �3 − , 液状石蜡 3� − , 凡士林 ,� − , 三 乙醇胺 /� − , 经苯乙醋 , − , 香精适量 , 蒸馏水加至 , � �� −� , . / 制备 取冰片加乙醇湿润并研磨溶解 , 取氯霉素加甘油研成 糊状备用 。 另取油相成分硬脂酸 、 单硬脂酸甘油醋 、 液状石 蜡 、 凡士林于水浴上加热熔融 , 控制温度在 :3 一 2� ℃ Α 再取 水相成分三 乙醇胺 、 羚苯乙醋 、 蒸馏水加热至 :3 一 2� ℃ , 在 两相温度相同时 , 搅拌下将油相成分加人水相中 , 并不断顺 一个方向搅拌 , 待乳化完全后 , 加入用适量蒸馏水溶解的盐 酸利多卡因和马来酸氯苯那敏的药物溶液 , 搅匀 , 待温度降 至 3�℃ 以下时 , 加人冰片醇溶液 和氯霉素甘油 糊 , 继续搅 拌至凝 , 加人香精 , 搅匀即得 。 中 国药师 ,− −− 年第 / 卷第 期 � � : / 质+ 控制 / . , 外观与 45 值 本品为白色 、 细腻 的乳膏剂。 测得 4 5 值为: . / 一 : . 6 , 符合要求川 。 / . / 卫生学 依法曰检验 , 霉菌 、 绿脓杆菌 、 金黄色葡萄球菌 、 杂菌 等均符合药品卫生标准 / . � 鉴别 取本品 / � 只 , 加水 �� = (, 混合均匀 , 滤过 , 滤液作下述 试验 Δ / . � . , 取硫酸铜试液� . 3 = (与碳酸钠试液 ; = (, 混和 , 加 滤液 , = (, 介面处 显紫色 / . � . / 取滤液 / 司 , 加硫酸 6 滴 , 滴加高锰酸钾试液 , 红色 即消失 、 / . � . � 滤液显氯化物的鉴别反应 / . � . 6 取上述试验中未滤过部分移置 于分液漏斗中 , 加氯 仿 �� = (振摇 , 静置 , 分取氯仿层滤过 , 取滤液 / = (, 加硫 酸 3 滴 , 香草醛结晶少许 , 溶液 显紫茧色 / . � . 3 取上述氯仿提取液 ∗ = (, 加 /� Ι 氢氧化钠 ; ∃ 飞(, 毗 咙 ; ∃(( , 加热 , 上层显红色 , 下层显黄色 / .6 含量测定 / . 6 . , 盐酸利 多卡因 � 测定方法 精密称取本品 � ! ∀相当于盐酸利多卡 因 # ∀ ∃ % & ∃加水 ∋ % (, 混匀 , 滤过 , 遗留基质用水 �) % (洗涤 , 滤过 , 同法再洗涤 ∋次 , 合并滤液置分液漏斗中加氨试液使 呈碱性 , 用氯仿提取 ∗ 次 , 每次 巧 % (, 合 并氯仿液于 水浴 上蒸发至近干 , 精密加人 + ) % ,( · − . 一 ’硫酸液 巧 % (, 再置 于水浴上加热除去残留的氯仿 , 放冷 , 加甲基红一嗅甲酚绿 混合指示液 #一 ∋ 滴 , 用氢氧化钠液 ∀ + � /0∀ ∃1· 2 一 ‘∃滴定至溶 液由酒红色变为绿灰色 , 以相 当量的不 含盐酸利多卡因的 乳膏同条件试验作空白校正 , 即得 。 每 � % (的硫酸 液 ∀ + ) % ,( · 2 ’∃相当十#3 + 4 % & 的盐酸利多卡 因 。 5 回收率试验 精密称取干燥至恒重的盐酸利多卡因 # % & 和按处方 比例的其它成分及辅料 , 配成模拟样品 4 批 , 按上述方 法操作 , 计算 回 收率 , 4 批 回收率 分别 为 ! ! + ) 6 、 ! ! + # 6 、 !! + � 6 、 !4 ! 6 、 � + � 6 、 !! + ∋ ‘沁 、 ! 4 + 3 6 、 � �+ ∗ 6 , 平均 回收率 ! ! + ) 6 , 尺) �〕二 + ! 6 7 样品测定 按# + ∗ + �� 的 “测定方法 ”测定 ) 个批号的 样品 , 含量分别为� + 3 啊, 、 !3 + ) 6 、 ! ! + ∗ 6 、 �∀∃ � 4 6 和 ! 4 + 4 叹, # + ∗ + # 氯霉素 � 测定方法 精密称取本品 ∗ ! ∀相 当于氯霉素 ∗ %& ∃ , 置分液漏斗中 , 加氯仿 #) % (和不含过氧化物的乙 醚 # 0 ((, 振摇溶解 , 用 89 3 + 4磷酸盐缓冲液提取 ∋ 次 ∀ ) % (、 #) 0 ((、 # % (∃ , 合并提取液置于 � % (的量瓶中 , 加上述缓 冲液至 刻度 , 摇匀 , 照抗 生 素微生物检定 法川 测定 即得 ∀ � : ; 氯霉素相当于 � % & 氯霉素∃ 。 5 回收率试验 精密称取经 � )℃ 干燥至恒重的氯霉 素 ∗ % & 和按 处方 比例 的 其它 成分 及辅料 配成模 拟样 品 , 按上述方法操作 , 计算 回收率 , 结果见表 � 。 7 样品测定 按 # + ∗ + #� 的“测定方法 ”测定 ) 个批号 样品 , 结果 见表 # # + ) 稳定性试验 取本品 # ! 盛 于软膏盒内 , 置 )) ℃ 干燥箱内 < = , 置 表 � 级+ 紊的 回收率试验结果 ∀ 0 > 4∃ 样品号 (?.信限率∀ ‘场∃ 回收 率 ∀ ‘6∃ ∃ ∀砚∃ 溉 < < ! ∋ 3 ! ! ! ∀∃ ∗ 3 0((0甘≅ !!,0勺!!!‘++��+.3/:Α气� 气< 投人量 ∀ ; ∃ ∗ � ∋! 4 ∗∀∃∋ ∋! < ∗ ) ∀∃ ∗ # ∋! ) ∋! ∀】 测得量 ∀ ; ∃ ∗ ∋∗ ∗ ∋! ∗ #! � ∋! ∋## ∗ ∋4 # ∋! !∗< ∋! ) ∋4 4 4 ∋ 4 � 3 ! ! ∗,、,.气、、、气、∗,.(勺.,、�月峙气乙�工了 表 ! 撅∀ 素样品含# 测定结果 批号 标示量 ∃ % & 可信限率 ∃ ‘沁 & ∋ ( ) )! ∗ ∋ + , − ∋ ∋ ! ) ∋ ∋ 〔& − ) ∋ ∋∃&− , ∋ ( ) . ! ∋ ∋ . ! , ∋ ∗ ∀ . − + ∋ ∋ , ) ) ) ! ∀ ! . ∀ , 一 巧℃ 冰箱内 !. /川 , 乳膏无 油 水分离现象 0 另取本 品 ) ∋ , 装人刻度离心管中 , 以! , 1 · 2 34 一 5离心 − 2 346 . 〕, 乳膏无油水分离现象 0 将样品 于加盖密闭下 室温 ∃! 士 ,℃ & 放置 ∗ 个月 , 按拟定的质量控制标准检测 , 未见明显变化 。 ! ∀ ∗ 刺激性试验 选 ! ∀ , 一 − ∀ 78 健康家兔 ∗ 只 , 在每 只兔背部左 右侧对 称选 ! 处 剃毛 − 9耐 , 自身对 照 , 左右侧 随机给药 , 观察 +! / , 结果无皮肤发红 、 发疹 、 水疙等不良反应 − 临床疗效观察 − ∀ ) 病例选择 病例观察 ∋) + 例 , 其中单盲组 −∃& ∋ 例 , 男 )(. , 女 )!, , 年龄 − ( ∀ . 士 ) ! , ∋岁 , 病程+ ∀ ∋ ∋ 士 ) ∀ ∗ )月 。 双盲对照宝:3共 ∗ ( 例 。 其中治疗组 ! (( 例 , 男 巧 3 , 女 )−+ ; 对照组 −!∃& 例 , 男 )∗ ∋ , 女 巧3 。 两组平均年龄与平均病程无差异 , 听有病例在 用药前半月 内及用药期间均未使用其它药物 − ∀ ! 治疗方法 羊肖法 自身对 照将抗敏 止痒乳膏 与空 白基质 ∃膏 体外 观 、 矛毛味与前者无差异 & 交患者 自用 0 双 自对照治疗 组用抗 敏止痒乳膏 , 对照组用新肤松 ∃广东顺峰药业 有限公 司 、, 每 日涂药均 为 − 次 「 − ∀ − 万效观察 对病人的疹痒程度 、 皮损面积 、 红斑颜色等进行多级评 分 。 评分标准 < 疹痒 − 分 , 为痒甚须重抓才能止痒 0 ! 分 , 痒 较明 显 , 须抓才能止痒 0 3 分 , 痒轻可 不抓 0 分 , 无痉痒 感 。 皮损面积 − 分为 + 一 3∃& = 2 > 0 ! 分 , − 一 ∗ 9 4 挤< 3 分 , − 二! 以 一下 0 分 , 皮损消失 ; − ∀ . 疗效判断 根据总积分下降情况评价疗效 , 积分下降 二 ∃疗 前积分 ��2 ! ∀#∃ % &∀% ∋ ∃ (% ) #∗+ ,−− − , 、飞〕,. / 0 Γ . 一疗后积分 1ϑ疗前积分 Κ ,� � Ι , 痊愈下降妻−� Ι , 显效下 降1 � Ι , , 有效下降妻�� Ι , 无炊下降Λ �� Ι 。 � . 3 治疗结果 见表 � 、 表 6 。 表 � 治疗组与空白对照组疗效比较 治疗组 对照组 义; 4率1效Ι有8无效有效显效痊愈率1效Ι有8无效有效显效痊愈 限局性 痉痒症 神经性 皮炎 急慢性 湿疹 : � , 2 : − � . � � � / − : / : . − 6 . 2 6 − Λ � . � � 3 : / , 3 , � − , � 6 � / : � / 2 / . / , 6 Λ � . � � 3 3 2 , / ,/ ,� 2 − . , � � , : ,: . 6 − 3 . ,� � , Λ � . � � 3 表 6 治疗组与对照组 8新肤松 1疗效比较 治疗组 新肤松组 有效率 Κ / 限局性 痰痒症 神经性 皮炎 急慢性 湿疹 : : , 2 − : 8Ι 1 − � . : , / − ,3 ,2 2 3 . 6 有用量小 , 副作用少 , 适用于儿童等特点 Α 冰片具有局部的 止痛 、 止痒和收敛 、 防腐和抑菌作用 , 还可促进药物的透皮 吸收困 Α 氯霉素为一广谱抗生素 , 与冰片配伍有协同作用起 到防止疫痒所致皮损而引起的感染 , 因此用上述药物配制 成的乳膏 , 起到了标本兼治的目的 , 在临床治疗中可替代激 素类外用药物 , 从而可避免激素类药物所致的皮肤萎缩 、 粗 糙 、 激素性皮炎 、 多毛 、 反跳等副反应 。 6 . / 从单盲 自身对照法对 比观察 , 治疗组疗效显著高于对 照组8尸 Λ � . ��3 , 见表 � 1 Α 双盲对 照 中 , 治疗限局性痰痒 症 , 治疗组疗效高于对照组 8尸 Λ � . � 3 , 见表 6 1 , 而治疗神 经性皮炎和急慢性湿疹 , 治疗组疗效与对照组无差 异 8尸 Μ � . �3 , 见表 6 1 , 说明抗敏止痒乳膏止痒作用突出而皮损消退 作用与激素类药相仿 。 在本次治疗中 , 多数受试者用药后 , 一 � 7 痰痒症状 明显改善 , 对局部痉抓等不良刺激随之减 少 , 红斑 、 丘疹等损害逐渐消退 , 尤其对不宜长期使用激素 制剂的部位 8面部等1更适宜用本品 , 为皮肤科临床治疗痉 痒性皮肤病提供了一个新的有效制剂 。 率1效Ι有8无效有效显效痊愈无效有效显效痊愈 / , 2 2 − − � . : 3 ,3 , , 2 − , . − 6 . /6 � Λ � . � 3 � . , :6 3 Μ � . � 3 参 考 文 献 3 6 ,� 2 2 − � . � � , � , � ,/ 2 : . 2 � / / / Μ � . � 3 讨论与小结 压 盐酸利多卡因 表皮用 药易吸收 , 具有止痛止痒效果 Α 3 马来酸氯苯那敏为抗组胺药 , 能减少渗出 , 减轻炎症 , 且具 奚念朱 . 药剂学 . 第 � 版 . 北京 Δ 人民卫生出版社 . , − − . � 26 中华人 民共和国卫生部 . 药品卫生检验方法 . ,− −� . 6 , ,: , �6 , 6, 中国药典 , ,− − 3 年版 . 二部 . 附录 . : � 刘国杰 . 药剂学 . 第 / 版 . 北京 Δ 人民卫生出版社 . , −23 . 23 � 王绮默 . 中药药理学 . 第 , 版 . 上 海 Δ 上 海 科学 技 术出 版社 , − 2 3 . , / 8, − − − � 6 ,− 收稿 ,− − − � 2 � 修 回 1 医 居靖 院 药 学 的 挑 战 与 希 望 江天木 8安徽省安庆市立 医院 / 6 �� �1 关键词 医院药学 挑战 我国的医院药学自 3� 年代起步 , 历经 � 、 :� 年代的中 西药结合 , 2 � 年代临床药学的兴起 , 迄今已 3� 年。 ,−−: 年 全国医院8不含部队系统 1中有药师8含中药师1�� 万人「,〕。 进人 −� 年代后 , 随着社会与经济的发展 , 卫生改革的不断 深人 , 医院药学的发展也面临着困境与挑战 。 , 医院药学的困境与挑战 体现在以下 � 个方面 。 , . , 医学模式的转变与卫生改革的深化 现代医学已从生物医学向生物一心理一社会 医学模式 转变 , 与此同时 , 由注重经验的治疗方式向注重证据的循证 医学发展 。 医院药学的发展同样面临这一挑战。 随着卫生改 革的深化 , 传统的调剂制剂业务日益面临着严峻的挑战 。 一 是医疗保险的全面启动 、 医药分开管理 、 分别核算以及药品 总量控制的实施 、 药品价格的降低 、 81? ! 8非处方药1 制度 关于办公室下班关闭电源制度矿山事故隐患举报和奖励制度制度下载人事管理制度doc盘点制度下载 的 实行 , 限制了医院药品销售额的增长 Α 二是随着药事法规的 完善 、 Ν Ο &制度的强制实施 , 医院制剂的生存 日趋困难 。 , . / 专业性与职业性的冲宪 日趋明显 药师被称为边缘职业 , 因其在具有专业性的同时也含有 商业性质 Π/Θ , 这两种属性是对立的 。 药师所受的正规教育是 专业化的 , 但工作环境使之具有商业倾 向 。 在我国 , 药剂科 一 直承担着为医院多创收的任务 , 且众多医院需依赖药品收 人以维持生存 。 这种 “以药养医 ” 的局面 限制了临床药学 的 发展 。 与之相反 , 在美国 , 医疗保险的买方为试图减少药费 支出 , 要求药师提供服务以降低开支 。 有鉴于此 , 美国药学 会前主席 &∀#( #4 Ν) ∋≅ #∃Γ 甚至说 Δ “药剂师不是一种卫生专业 , 而是费用控制专家” 。 商业化的压力将导致药师丧失一部分 自主权 , 并促使医院药学从一种专业转变成一种职业 。 , . � 自动化的挑战 计算机 、 自动化技术给医院药学带来了新的活力 , 同时 也对传统的医院药学模式造成了严重的冲击。 在美国 , 自动 化药物分配设备的出现大大提高了调剂的效率 , 也减少了 公众对药师调配药品职能的需求。 自动化药物分配设备同 时具有计算机的准确性与自动售货机的方便性 , 仅需一名 药师监控即可 , 并已成功的运用 于美国多家医院川 。 中闯药师 ,− − − 年第 / 卷第 期 附 页 ,, Ρ Ε Σ Χ < Τ优 Β≅Φ 4 ∋Γ Υ)∃ 泌4 ) ∃∗ #Γ∃ Α ς Φ % (#+Ω Δ ,, ∗4 )) +#Γ ∃ 8ΞΨ . �〔16 1 &∋ ) &%∋% +#Γ ∃ %∃ 7 ! (#∃ #Ζ % ( Η &&(#Ζ% +#Γ∃ Γ Υ如+#·Η (()嗯#Ζ %∃ 7 Η∃ +#一&Φ∋# +#) ! ∋ )% ∃ ([ ∀) ∃ Ν ΦΓ ∃ 卫 】> , ∴ #) Σ Γ ∃ > 浅∋∋∃% + Γ ,< > Ω [+ % +#Γ∃ Γ Υ 0 % ∃ + Γ ∃ > ! #+Ω , Ψ#% (( > ∗Φ &∋Γ] #∃ )) / / �� , Β」. Τ . ! ∀#∃ %Η ⊥∗? Τ Η ! Β, � ,咬)Ζ +#代 Δ , ,< 7)] ) (Γ 4 % ∃Γ ∃ 一∀Γ ∋=Γ∃ ) )∋)%∋∃ , _ ∀ #)∀ _ (((≅) Φ , 工( + Γ +∋)% + #, ) ∀#∃ > ∗⎯ #∃ 7 #∗。‘黔 Ο ) +∀闭 Δ ‘Β飞1 ∗) + Φ 4+ ∀) ∗ Ω∗+)∋∃ Γ Υ α Φ%( #+Ω ΖΓ∃ +∋Γ ( % ∃Ζ( +Γ ! 扫,, , Ω Γ∃ ) (#∃# ) % ( !< (( β ∋Γ ( +)∗ +∗ ≅ Ω 〔Ρ场4 +#眼 3 ,眼卜≅ (#Κ( 8()∗ ∗) (Υ一Ζ8 Γ ∃ += ( 日∃ 8, +∀) ∋ % ∋、赫、、 7Γ Φ ≅ ()一≅ (#∃ 7ΖΓ ∃ +∋Γ ( #∃ Γ ∋7 ) ∋ +Γ 郎 #∃ +∀) #∃ 7 #8、)∗ Γ Υ � ,〕望∋]% +#Γ∃ , Τ )∗Φ (+ Δ &∋ ) 4 % +#眼 4联)∗∗ _%∗ ∗#= 4 () % ∃ 7 +∀) α Φ % (#+Ω _% ∗ ∋ ) (#%+一() . , ’Ξ( ) +81+ % ( ) ΥΥ)! χ+#] ) ∋% +) <Υ )(#Δ δ #) % ( % 4 4(#) % +#Γ∃ _ % ∗ ∀ #> ∀ ) ∋ +∀% ∃ −� Ι . ! 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