药物化学（3解热镇痛和非甾体抗炎药）（20120311）

null第 3 章 解热镇痛和非甾体抗炎药第 3 章 解热镇痛和非甾体抗炎药null● 含义： 是用于非细菌性炎症的药物，大多数具有解热镇痛抗炎作用，又称为解热镇痛抗炎药。 ● 用途： 临床常用于头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等慢性钝痛的治疗；能使发热病人的体温恢复正常；能治疗结缔组织疾病，如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等。null● 几类药物作用机理及用途比较： 镇痛药：作用于中枢神经系统，主要与阿片受体结 合，多用于剧痛（内脏平滑肌绞痛、严重外伤、骨折引起的疼痛等）。如吗啡、美沙酮等。 解热镇痛和非甾体抗炎药：作用于外周及中枢神经系统，主要是抑制环氧化酶，阻断前列腺素等的合成。多用于钝痛（头痛、牙痛、关节痛等）。如阿司匹林、对乙酰氨基酚等。 甾体抗炎药：主要是抑制磷脂酶，阻断花生四烯酸的合成。如醋酸氢化可的松、醋酸地塞米松等。null● 炎症产生的因素及机理： 炎症是机体对感染的一种防御机制，组织损伤会产生炎症，释放出缓激肽、5-羟色胺、前列腺素、组胺、白三烯等致热、致痛、致炎物质。 1、主要因素：即引起组织损伤的因素 （1）物理性因素：高温、低温、紫外线及放射线等。 （2）化学性因素：外源性和内源性两种。 （3）机械性因素：撞击、挤压、切割等。 （4）生物性因素：细菌、病毒等微生物及寄生虫等。 （5）异常的免疫反应：如过敏性鼻炎等。null2、产生机理： 组织损伤时，体内的花生四烯酸大量释放，并代谢生成前列腺素等致热、致痛、致炎物质。 ● 解热镇痛和非甾体抗炎药的作用机理： 通过抑制环氧化酶和脂氧化酶，阻断前列腺素等的生物合成，发挥解热、镇痛、抗炎作用。 nullnull● 副作用：长期或大量使用会导致胃肠道溃疡、出血甚至穿孔等。 ► 产生的原因：药物缺乏选择性，既抑制了炎症部位的前列腺素的合成，也抑制了胃肠粘膜处的前列腺素的合成。 ► 产生的机理：抑制了COX-1的活性 ● 研究方向： COX-2选择性抑制剂null3.1 水杨酸类 解热、镇痛、抗炎作用均较强。 1、公元前约1500年，人们发现柳树皮和叶子具有解热、镇痛和抗风湿作用。 2、1838年从柳树皮中提取出水杨酸；1860年由德国化学家Kolbe化学合成；1875年证实水杨酸钠具解热镇痛和抗风湿作用而应用于临床，但因其味觉不好及对胃的刺激性较大，临床应用受到限制。 3、1898年德国Bayer公司的Hoffmann合成出乙酰水杨酸；1899年应用于临床，取名阿司匹林。nullnull4、对阿司匹林结构修饰，得到一系列疗效好的药物。 （1）羧酸盐：乙酰水杨酸铝、赖氨匹林、水杨酸胆碱等。 nullnullnull（2）酰胺：乙水杨胺等。 null（3）羧酸酯：双水杨酯、贝诺酯等。 null null典型药物：阿司匹林（Aspirin） 1、化学名称：2-（乙酰氧基）苯甲酸 2、理化性质：白色结晶或结晶性粉末，在乙醇中易溶，水中微溶，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，同时水解。（P49）null3、合成方法： null副反应：null4、产品中的主要杂质： （1）游离水杨酸：未反应完全和贮存不当水解产生，对胃肠道刺激性大，且易氧化变色。故成品中其含量应控制在0.1%以下。可采用与三价铁盐产生紫堇色来检查。 null（2）乙酰水杨酸酐：温度过高，两分子乙酰水杨酸脱水缩合而成，会引起较强的过敏反应，故成品中其含量应控制在0.003%以下。 null（3）乙酰苯酯和乙酰水杨酸苯酯：水杨酸中可能混有的苯酚，与乙酸酐和乙酰水杨酸反应生成。它们不溶于碳酸钠溶液，故药典中规定应检查成品在碳酸钠溶液中的不溶性杂质。null5、药理作用及临床应用：（P49） 具有较强的解热镇痛和抗炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。此外还有抗血小板聚集及血栓形成作用，可预防和治疗心肌梗死及动脉血栓。 null3.2 酰化苯胺类 通常只有解热镇痛作用，无抗炎作用。 1、苯胺有一定解热作用，但毒性较大。 2、1886年发现乙酰苯胺有较强的解热镇痛作用，但在体内易水解成苯胺，毒性仍较大。 null3、体内代谢研究发现，对氨基酚有解热镇痛作用，但毒性仍较大。 4、1887年合成非那西丁，解热镇痛作用增强而毒性降低，但长期使用有毒性且可能致癌，已陆续弃用。 null5、非那西丁的体内代谢物对乙酰氨基酚，解热镇痛 作用良好，毒性小，于1893年应用于临床，1949年起广泛使用，为目前临床常用药。 null6、对对乙酰氨基酚结构修饰，得到一些疗效好的药物。 （1）贝诺酯：又名扑炎痛，为阿司匹林与对乙酰氨基酚采用拼合原理形成的酯。 null（2）盐酸丙帕他莫：对乙酰氨基酚的前药，可制成注射剂使用。null典型药物：对乙酰氨基酚 1、化学名称：N-（4-羟基苯基）乙酰胺 2、理化性质：白色结晶或结晶性粉末，在热水或乙醇中易溶，水中微溶，溶于氢氧化钠溶液。（P50）null3、合成方法 ： null4、药理作用及临床应用：（P50） 具有较强的解热镇痛作用，但无抗炎抗风湿作用。这可能是其只能抑制中枢神经系统的前列腺素合成，而不影响外周组织的前列腺素合成的结果。临床上用于发热、头痛、神经痛和痛经等。 null3.3 吡唑酮类 3.3.1 5-吡唑啉酮类 解热镇痛作用强于抗炎作用 null1、1884年合成安替比林，在研究抗疟药奎宁类似物的过程中发现其具有一定的解热镇痛作用，但毒性较大。 2、在安替比林中引入二甲氨基，合成氨基比林，曾广泛应用于临床，但是长期使用副作用很大，能引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，已淘汰。 3、对安替比林、氨基比林结构修饰得到一系列疗效好的药物，如安乃近、异丙基安替比林、烟酰氨基安替比林等。 nullnull典型药物：安乃近（P51） 1、化学名称：[(2,3-二氢-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-1H-吡唑-4-基）甲氨基]甲烷磺酸钠盐水合物null2、理化性质：白色或略带微黄色的结晶或结晶性粉末，水中易溶，乙醇中略溶。（P51） 3、药理作用及临床应用：（P51） 解热镇痛作用强、快而持久。因其水溶性大，可制成注射液使用，但长期使用易引起白细胞减少，粒细胞缺乏症，故应慎用。null3.3.2 3,5-吡唑烷二酮类 抗炎作用强于解热镇痛作用，镇痛作用很弱。 null1、1946年合成了保泰松，具有较强的抗炎作用，但解热镇痛效果较弱。 2、1961年发现保泰松的代谢物羟布宗，活性更好，毒副作用较小。 3、磺吡酮、γ-酮基保泰松（保泰松另一体内代谢物）抗炎抗风湿作用比保泰松弱，但具有较强的促尿酸排泄作用。 4、琥布宗是保泰松的前体药，副作用小。 5、抗炎作用与酸性有关，酸性增加即pKa值降低，抗炎活性降低，但促尿酸排泄作用增强。nullnullγnullnull6、构效关系：4-位碳原子上必须有一个氢原子存在，否则就失去抗炎活性。一般认为，3,5-吡唑烷二酮的烯醇化是抗炎活性所必需的。 null3.4 芳基烷酸类 解热、镇痛、抗炎作用均较强。 3.4.1 芳基乙酸类 null1、在研究植物生长刺激素的过程中，发现吲哚乙酸等具有抗炎作用。 null2、对吲哚乙酸类衍生物进行研究，发现了一系列药物。 1961年发现了吲哚美辛。 null3、根据前药原理，对吲哚美辛结构修饰得到一系列衍生物，如阿西美辛、奥沙美辛等，副作用较小。 null4、吲哚乙酸类药物的构效关系。（P53） （1）3位羧基是抗炎活性所必需的。抗炎强度与其酸性成正比。 （2）5位甲氧基可用烷氧基、二甲氨基、二酰基或氟等取代，活性增强。 （3）2位甲基取代比芳基取代活性强。 （4）N原子上酰化比烷化抗炎活性强，常用芳酰基。 （5）N-苯甲酰基对位取代基的活性顺序为：-N3， -Cl，-F，-SCH3，-SOCH3，-SH，-CF3。null5、1974年发现了强效的苯乙酸型解热镇痛抗炎药双 氯芬酸钠，作用强于吲哚美辛。 化学名称：2-[(2,6-二氯苯基）氨基]苯乙酸钠null典型药物：吲哚美辛 1、化学名称：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸，又名消炎痛。null2、理化性质：白色或微黄色结晶性粉末，略溶于乙醇，几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液。（P54） 3、药理作用及临床应用：（P54） 对缓解炎症、疼痛作用明显。但副作用较大，对胃肠道刺激性较强，对中枢神经系统、肝脏和造血系统都有影响。null3.4.2 芳基丙酸类 1、在芳基乙酸类乙酸基的α位上引入甲基发展而成。 αnullααnullnull2、芳基丙酸类药物的构效关系（P55） （1）丙酸相连的芳环上对位或间位须有疏水性基团，间位还有F、Cl等吸电子基，对抗炎作用有利。 （2）羧基α位的甲基能限制羧基的自由旋转，使其构型适合与酶结合，增强了抗炎作用。通常（S）-异构体比（R）-异构体活性高。null3、合成通法 （1）缩水甘油酯法： null（2）腈醇法： null（3）磺酸乳酸酯法： （4）氢化还原、羰基化法： null典型药物：布洛芬 1、化学名称：α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸 2、理化性质：白色结晶或结晶性粉末，不溶于水，易溶于乙醇，可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液。αnull3、合成方法：缩水甘油酯法null4、药理作用及临床应用：（P56） 以消旋体给药，但其药效成分为（S）-（+）-布洛芬。无效的（R）-（-）-布洛芬可在消化道吸收过程中经酶作用转化为（S）-（+）-布洛芬。null典型药物：萘普生 1、化学名称：（S）-（+）-6-甲氧基- α-甲基-2-萘 乙酸 2、理化性质：白色结晶性粉末，溶于乙醇，几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液。（P57）αnull3、构效关系： 6-甲氧基若换到其他位置，则抗炎作用减弱；若以位阻较小的亲脂性基团如Cl、CH3S或CHF2O等取代，仍能保持抗炎活性；若以较大的基团取代，则活性降低。 4、药理作用及临床应用：（P57） 临床上用（S）-（+）-异构体。null3.5 1,2-苯并噻嗪类 抗炎、镇痛作用强，几乎无解热作用。 null1、吡罗昔康是第一个临床应用的该类药物。抗炎作用略大于吲哚美辛，副作用小，作用时间长。 null2、对吡罗昔康结构修饰得到一系列衍生物。 （1）R替换：如舒多昔康、美洛昔康等。 null（2）4-羟基成酯和醚（制成前药）：如辛诺昔康、安吡昔康等。 null（3）苯环替换：如替诺昔康、氯诺昔康等。 null苯并噻嗪类药物合成通法： null典型药物：吡罗昔康 1、化学名称：4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，又名炎痛喜康。 2、理化性质：白色或极微黄色结晶性粉末。（P58）null3、合成方法 null4、药理作用及临床应用：（P59） 口服吸收迅速而完全，抗炎作用略大于吲哚美辛，副作用小，作用时间长。null3.6 其他类 1、萘丁美酮：芳基烷酸类的前体药物，原药无COX抑制活性，代谢为活性化合物6-甲氧基-2-萘乙酸，为COX-2选择性抑制剂。 null2、依托度酸：吡喃乙酸类，为COX-2选择性抑制剂。抗炎镇痛作用与阿司匹林相当，副作用较小。 null3、塞来昔布和罗非昔布：COX-2选择性抑制剂。对DuP697结构修饰得到。nullnull（1）构效关系： ① 两个苯核较为重要，通过一个五元环结构邻位相连。五元环可以是芳杂环、内酯、环酮或环戊烯等。 ② 苯核的4-位以磺酰胺基或其生物电子等排体甲磺酰基取代活性最强。 ③ 在另一苯核的对位应有取代基如甲基、甲氧基、氯、溴、氟等。 ④ 五元环上的吸电子基可增强抗炎活性。 （2）药理作用及临床应用：（P59） COX-2选择性抑制剂