神经内分泌免疫与疾病

收稿日期: 2006 ) 04 ) 12 作者简介:王玢( 1962) ) ,女,山东济南人,副教授,山东中医药大学基础医学院在读博士。 神经内分泌免疫与疾病 王 玢1 ,迟华基2 ,袁方曜3 ( 1. 山东教育学院生物科学与技术系, 山东 济南 250013; 2.山东中医药大学基础医学院, 山东 济南 250014; 3. 山东省可持续发展研究所, 山东 济南 250100) 摘要:神经内分泌系统与免疫系统之间通过共有的信号分子和受体实现信息传递, 构成复杂的神经内分泌免疫网络 (NEI) ,在整体水平维持机体的稳态。神经内分泌免疫研究将有助于阐明某些疾病的发病机理,为疾病的防治提供新思路。本 文就神经内分泌免疫及其与某些疾病发生、发展的相关研究进行综述。 关键词:神经内分泌免疫网络;细胞因子;受体;稳态;免疫调节 中图分类号: R211 文献标识码: A 文章编号: 1008 ) 2816( 2006)03 ) 0133 ) 03 随着现代生命科学研究的迅速发展, 医学界对人体生 理机能整体调节方式的探索倍受关注。神经内分泌免疫网 络(Neuro- endocrine- immunoregulatorynetwork, NEI)在整体水 平调节机体的正常生理机能, 对于维持机体稳态具有重要 意义。该网络的研究是现代医学前沿领域之一[1]。现就国 内外神经内分泌免疫研究综述如下。 1 神经内分泌免疫 神经内分泌免疫网络于 1977 年由 Basedovsky[ 2] 首先提 出。随着对神经- 内分泌系统和免疫系统之间相互作用、 相互依赖复杂关系的深入研究,已有大量实验证实, 神经内 分泌与免疫系统之间存在双向调节作用[3]。神经系统通过 广泛的外周神经突触及其分泌的神经递质、众多的内分泌 激素, 以及神经细胞分泌的细胞因子共同调控免疫系统的 功能;免疫系统通过免疫细胞产生的多种细胞因子和激素 样物质反馈作用于神经内分泌系统, 这种双向的复杂作用 使两个系统内或系统之间得以相互交通、调节, 构成神经内 分泌免疫网络[4] , 在整体水平调节机体的正常生理机能 ,维 持机体的稳态,其中任何环节的紊乱, 均不可避免地影响其 他系统的功能。 神经、内分泌、免疫系统通过共同的化学信号分子和受 体,有机地整合在一起, 对内外环境变化发生协调一致的反 应。有研究表明,免疫过程及其产物可调控下丘脑- 垂体 - 肾上腺及交感神经, 后者发生变化后又调控免疫反应。 已经发现,脑内许多激素也存在于外周免疫细胞之中, 如生 乳素( PRL)、促肾上腺皮质激素( ACTH)和 C- 内啡肽(C- endorphin)。免疫细胞除了分泌神经递质和内分泌激素, 其 表面还广泛存在相应的受体, 这说明中枢神经系统和内分 泌系统产生的信号分子,能通过受体调节免疫细胞的功能。 免疫细胞存在大多数神经递质和激素的受体, 如T(Th)淋 巴细胞, 即存在类固醇、胰岛素、生乳素、生长激素、雌二醇、 睾酮、儿茶酚胺、乙酰胆碱、内啡肽、P物质、生长抑素、血管 活性肠肽、组胺和 5- 羟色胺的相应受体[ 1] ;另一方面, 传 统的免疫物质, 即参与免疫反应的各种细胞因子也存在于 神经细胞和内分泌细胞。有研究表明, 在大鼠腺垂体细胞 发现多种白介素( IL- s)及其受体存在, 在其他脑细胞也先 后发现了 IL- 1A、IL- 1B、IL- 2、IL- 4、IL- 6、干扰素 - A ( INF- A)、干扰素 - C( INF - C)的 mRNA 表达或其受体存 在。这说明免疫反应过程同样影响神经内分泌系统的功 能。神经内分泌和免疫系统的细胞表面都有相关受体接受 对方传来的各种信息[ 5] , 这种双向的复杂作用,使两个系统 内或系统之间得以相互交通和调节, 构成神经内分泌免疫 调节网络(NEI) [6] , 共同维持机体的稳态。在内、外环境因 素(衰老、应激等)的作用下, 若机体的稳态被破坏, 则引发 一系列疾病。 2 神经内分泌免疫与疾病 2. 1 神经内分泌免疫与自身免疫疾病 20 世纪80 年代,神经内分泌免疫调节网络的理论首先 被引入临床自身免疫疾病的病因研究。加拿大学者 Berczi 实验室的开拓性研究, 在类风湿关节炎 (RA)的动物模型 ) ) ) 佐剂性关节炎中证实了泌乳素( PRL)的致病作用[7]。 研究表明, RA患者 HPA 轴被抑制,血中糖皮质激素水平下 降, 可导致自身免疫应答异常增强[8]。其后,在许多临床和 实验研究中相继发现人类系统性红斑狼疮 SLE、RA、多发性 硬化症、葡萄膜炎等自身免疫病的血清 PRL水平通常都高 于正常, 而且与疾病的活动性和严重程度相关。应用溴隐 停( bromocriptine, PRL 细胞表面 D2 受体阻断剂) 降低血清 2006年第 3 期 山 东 教 育 学 院 学 报 总第 115期 PRL 水平, 可以使临床症状减轻, 血清自身抗体滴度下 降[9]。日本学者发现, RA关节滑膜内浸润的 T细胞能够产 生 PRL, 这种 PRL以旁分泌的方式影响滑膜细胞的增殖和 功能[ 10]。关节囊内的神经末梢 C 纤维释放神经递质( P物 质、神经激肽 A、降钙素基因相关肽等) , 副交感神经释放血 管活性肠肽(VIP) , 加重关节局部的炎症反应[ 11]。PRL能够 诱导甲状腺细胞表面细胞间黏附分子( ICAM) - 1、B7- 1 抗 原和甲状腺过氧化物酶的异常表达以及球后成纤维细胞 ICAM- 1 的异常表达,这成为启动甲状腺和球后组织被自 身免疫攻击的条件之一[12, 13]。国内史氏等率先开展生长激 素与免疫系统关系的研究。他们发现, 下丘脑激素和部分 细胞因子对T 细胞中生长激素( GH)基因的转录调控有抑 制作用。一定浓度的GH 对T 细胞分泌白细胞介素 IL- 1、 干扰素( INF)C及 IL- 2 受体的表达有促进作用;杨毅等观 察到淋巴结中有丰富的胰岛素样生长因子 ( IGF ) Ñ 和 IGF Ò 受体及 IGFÑ 结合蛋白的表达。此外, IL- 1、IL- 6 等细 胞因子影响体内外垂体细胞、GH 瘤、促肾上腺皮质激素 ( ACTH)瘤细胞的激素分泌和细胞生长[14, 15]。 2. 2 神经内分泌免疫与感染 细菌、病毒等微生物侵入体内后, 免疫系统不仅能感受 外界分子的存在,并能把这一信息传递给大脑和神经 - 内 分泌系统, 进而表现为下丘脑 - 垂体 - 肾上腺(HPA)轴的 兴奋[ 4]。激活的免疫细胞还产生 IL- 1、IL- 6(可能还有 TNF- A) ,可在下丘脑水平直接刺激促肾上腺皮质激素释放 激素( CRH)和抗利尿激素(ADH)的分泌, 继而皮质醇增高, 强烈抑制了免疫应答, 这可能是机体防止自身遭受过度免 疫损伤的一种反馈性保护机制[16]。 获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由机体感染人类免疫 缺陷病毒(HIV)引起。HIV降低细胞免疫功能,还可直接感 染神经系统, 其中以中枢神经系统的感染症状最为突出。 HIV感染可激活 HPA 轴,体重迅速减轻的病人血中皮质醇 类激素和催乳素( PRL)水平升高, 且与体重减轻的幅度呈 负相关[ 17]。神经免疫学研究表明, 哮喘并非一种单纯的免 疫性疾病, 神经- 内分泌- 免疫调节网络中各组份间的相 互影响在发病中起着决定性的作用[18]。许多重要的神经 肽类物质如儿茶酚胺、P物质等都参与了哮喘等过敏性疾 病的发病过程;另外, 在反应过程中产生的细胞因子对 B- 肾上腺能受体有抑制作用[19]。 2. 3 应激与神经内分泌免疫 应激可引起神经内分泌免疫网络平衡的破坏。慢性应 激导致许多病理效应, 如高血压、冠心病、哮喘以及精神障 碍:抑郁症、精神分裂症、焦虑症、阿尔采末病等均与慢性应 激有关。目前的研究以下丘脑- 垂体- 靶腺之间的反馈联 系为多, 尤以下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴为主。ACTH 是垂 体肽类物质 ,也是神经内分泌系统与免疫系统共有的生物 活性物质, 在下丘脑 - 垂体- 肾上腺轴的功能调节中起重 要作用。当ACTH 分泌增加时, 肾上腺皮质功能活动增强, 分泌皮质类固醇,促进肾上腺素、生长激素合成;反之, 则肾 上腺萎缩、重量减轻, 功能活动减弱。。肾上腺皮质产生的 糖皮质激素, 能抑制白细胞、单核细胞及巨噬细胞向炎症区 域聚集, 抑制其增殖及细胞因子 IL- 1、IL- 6、INF 等释放, 促进淋巴细胞凋亡, 尤其是胸腺内未成熟淋巴细胞的凋亡, 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬及处理 ,干扰淋巴细胞的识别。 机体长期处于应激状态时, 如感染及炎症反应等, 使淋巴细 胞增殖活化, 释放的细胞因子 IL- 1、IL- 2、IL- 6 及肿瘤坏 死因子(TNF)等刺激中枢神经系统, 激活下丘脑- 垂体 - 肾上腺(HPA)轴使 B- EP、ACTH、GC合成及释放增加, HPA 轴活性增高, 免疫功能抑制, 辅助性 T 细胞及抗体生成减 少, 导致许多病理效应, 如容易发生感染, 诱发肿瘤形成或 促进肿瘤细胞增殖。 3 结 语 近年来, 随着对神经- 内分泌系统和免疫系统之间相 互作用、相互依赖复杂关系的深入研究, 已有大量实验证 实, 神经内分泌与免疫系统之间存在双向调节作用。神经 系统通过神经递质、众多的内分泌激素和细胞因子以及广 泛的外周神经突触, 共同调控免疫系统的功能;免疫系统则 通过免疫细胞产生的多种细胞因子和激素样物质反馈作用 于神经内分泌系统。神经、内分泌、免疫三大系统相互联 系, 相互制约,构成复杂的神经内分泌免疫网络(NEI) , 在整 体水平调节、维持机体的正常生理机能。人体是统一的整 体, 机体各系统之间必须相互协调,相互制约, 方能有效地 适应外界环境的各种变化, 维持机体的稳态。如果由于各 种内、外环境因素(衰老、应激等)的作用, 机体的稳态被打 破, 则引发一系列疾病。神经- 内分泌- 免疫学的快速发 展, 将有助于阐明某些疾病的发病机制,为疾病的防治提供 新思路。神经内分泌免疫网络是现代医学理论研究的前沿 和热点, 具有很高的学术价值和广阔的应用前景。 参考文献: [ 1] 陈晓萍,徐远扬 1 神经、内分泌、免疫网络的通用生物学语言 [J]1 自然, 2003, 24( 4) : 194- 197. 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This article summurizes the neuroimmunoregulatory mechanism in the occur2 ance and development of some diseases, which may have important therapeutic implication ofr the clinics. Key words: Neuro- endocrine- immunoregulatory; network; cytokine; receptor; homeostasis; immunomodulation (上接第 130 页) 1929 年5统一国际航空运输某些规则的 公约6、1951 年5国际铁路货物联合运输协定6、1978 年5联 合国海上货物运输公约6(即5汉堡规则6 )等;有关国家订立 的双边条约中列有关于管辖权规定的 1958年5苏联和匈牙 利关于民事家庭和刑事案件提供司法协助的条约6等。然 而,各国行使民事管辖权的基础与条件有很大差异, 制定一 部全球性统一国际民事管辖权制度的法典, 从根本上防止 乃至消除国际民事诉讼管辖权的冲突, 是解决涉外民事管 辖权冲突的最有效途径。海牙国际私法会议拟订的5民商 事管辖权及外国判决公约6, 若能获得各国普遍接受, 将在 全球范围统一各国有关的立法。 涉外民事诉讼管辖权制度是我国民事诉讼制度的重要 组成部分,也是国际私法领域不可缺少的重要内容。本着 平等的精神 ,立足国际实践的需要和保障民事诉讼程序中 的人权,开展民事诉讼法的理论研究和实践探索, 对于推动 我国民事诉讼整体程序的改革, 具有重要意义。我国应积 极参与国际立法,使国内立法与国际立法接轨;完善我国涉 外民事管辖权制度, 对涉外民事诉讼程序尤其是涉外民事 管辖权问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 , 做统一全面规定。既维护国家主权, 又促进国 际交往和保护当事人合法权益,实现公正、公平、合理、效益 等法律价值的追求。 参考文献: [ 1] [5 ] [ 6] 江伟.民事诉讼法 [M] .北京:高等教育出版社, 2004. 61, 65, 79. [ 2] 柴发邦.民事诉讼法学新编[M] .北京:法律出版社, 1992. 129. 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