如何选择治疗晚期肾癌的靶向药物？__20091400252--

·专家论坛· 　　郭　军　主任医师，教授，医学博士。现任北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科主 任。兼任中国临床肿瘤学会（ＣＳＣＯ）执委会委员，ＣＳＣＯ黑色素瘤专家委员会主任委 员，国际黑色素瘤研究联盟（ＳＭＲ）委员，全球黑色素瘤专家委员会（ＧＭＴＦ）常务委 员，国际黑色素瘤基金会（ＭＩＦ）海外咨询顾问，中国抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会 常委；中华医学会《中国肾癌诊治指南》编写组成员，《ＮＣＣＮ肾癌诊治指南中国版》 执笔人及《中国黑色素瘤诊治共识》编写组执笔人；系国家教育部 “新世纪优秀人才 支持 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 ”入选者，北京市“十百千”卫生优秀人才基金获得者，新世纪百千万人才 工程北京市级人选。 曾获国家专利１项，省级科技进步二等奖２项，军队科技进步三等奖２项、四等 奖１项。在国际著名医学杂志Ｂｌｏｏｄ、ＧｅｎｅＴｈｅｒ和ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ等发表论著１０余篇。 编译出版《黑色素瘤的预防诊断与治疗》一书。作为项目负责人，承担国家自然科学基金和国家教育部 “９８５”工程等多项基金课 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 。 如何选择治疗晚期肾癌的靶向药物？ １　１００１４２　北京肿瘤医院恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室 １００１４２　北京　北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科 郭　军１ 　　【摘　要】　肾癌是近年来靶向药物应用最成功的领域之一，被批准用于晚期肾癌的靶向药物已有５种之多。如何行之 有效地运用这些药物，是临床急需解决的问题。本文就循证医学证据、药物自身特点、患者具体情况和国情等，综述晚期肾癌 靶向药物的一线选择和合理的有序选择。 　　【关键词】　晚期肾癌；　靶向药物 中图分类号：Ｒ７３７１１　　文献 标识 采样口标识规范化 下载危险废物标识 下载医疗器械外包装标识图下载科目一标识图大全免费下载产品包装标识下载 码：Ａ　　文章编号：１００９－０４６０（２００９）０７－０５７７－０８ Ｈｏｗｔｏｓｅｌｅｃｔｔａｒｇｅｔｅｄａｇｅｎｔｓｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｋｉｄｎｅｙｃａｎｃｅｒ？ 　　ＧＵＯＪｕｎ．ＤｅｐａｒｔｅｍｅｎｔｏｆＲｅｎａｌＣａｎｃｅｒａｎｄＭｅｌａｎｏｍａ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｈｏｏｌｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＢｅｉｊｉｎｇＣａｎｃｅｒ Ｈｏｓｐｉｔａｌ＆Ｉｎｓｉｔｕｔｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００１４２，Ｃｈｉｎａ 　　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｋｉｄｎｅｙｃａｎｃｅｒｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｆｉｅｌｄｏｆｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｒｅｃｅｎｔｌｙ．Ｆｉｖｅａｇｅｎｔｓｈａｖｅｂｅｅｎａｐｐｒｏｖｅｄｔｏ ｔｒｅａｔａｄｖａｎｃｅｄｋｉｄｎｅｙｃａｎｃｅｒ．Ｂｕｔｉｔｓａｂｉｇｐｒｏｂｌｅｍｔｏｃｌｉｎｉｃｉａｎｓｔｈａｔｈｏｗｔｏｕｓｅｔｈｅｓｅａｇｅｎｔｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅａｉｍｅｄｔｏｄｅｔａｉｌ ｆｉｒｓｔ，ｒｅａｓｏｎａｂｌｅａｎｄｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｓｅｌｅｃｔｉｏｎｓｏｆｔａｒｇｅｔｅｄａｇｅｎｔｓｉｎａｄｖａｎｃｅｄｋｉｄｎｅｙｃａｎｃｅｒａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｍｅｄｉｃａｌｅｖｉｄｅｎｃｅｓ，ａｇｅｎｔｓｃｈａｒａｃ ｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓｔａｔｕｓａｎｄｃｏｕｎｔｒｙｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ． 　　【ＫｅｙＷｏｒｄｓ】　Ａｄｖａｎｃｅｄｋｉｄｎｅｙｃａｎｃｅｒ；　Ｔａｒｇｅｔｅｄａｇｅｎｔｓ 　　２０世纪九十年代和本世纪初，细胞因子一度是 晚期肾癌的 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 治疗，目前临床上仍有其适用范围， 但有效率不到１５％，且生存获益有限。２００５年１２ 月ＦＤＡ正式批准索拉非尼用于治疗晚期肾癌，从此 晚期肾癌的治疗揭开了新的篇章，也标志着进入了 靶向治疗的新时代。 随后舒尼替尼、替西罗莫司及贝伐单抗相继被 批准成为晚期肾癌的一线治疗，依维莫司被批准用 ·７７５·　临床肿瘤学杂志２００９年７月第１４卷第７期　ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｊｕｌ．２００９，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．７　 于血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）受体抑制剂／酪氨酸 激酶抑制剂（ＴＫＩ）失败后的二线治疗，而阿昔替尼 也可能即将被批准为 ＴＫＩ失败后的二线治疗［１］。 虽然，这６种靶向药物中只有２种在中国已上市，但 其他几种也陆续会上市。对于处在临床一线工作的 医生而言，如何为患者选好、选对靶向药物，使患者 获得最大程度的临床益处，是共同面对的急需解决 的问题。 １　肾细胞癌的一线治疗 目前ＮＣＣＮ指南对于肾细胞癌的一线治疗推荐 ５种药物。见表１。 表１　转移性肾细胞癌的一线治疗药物 药物 分类 作用机理 舒尼替尼 多靶点酪氨酸激酶抑制剂 抑制ＶＥＧＦ受体酪氨酸激酶，ＰＤＧＦＲα、β，Ｃｋｉｔ，Ｆｌｔ３，ＲＥＴ 替西罗莫司 哺乳动物雷帕霉素（ｍＴＯＲ）抑制剂 抑制ｍＴＯＲ 贝伐单抗 人源化单抗（ＩｇＧ１） 直接抑制ＶＥＧＦ 干扰素（ＩＦＮ） 细胞因子 抗增殖、启动凋亡，抗血管生成并刺激免疫活性 白介素２（ＩＬ２） 细胞因子 增加并活化细胞毒性 Ｔ细胞和 Ｔ细胞类细胞因子，促 Ｂ细胞增殖，增加ＮＫ细胞增殖和其他免疫活性 　　在靶向治疗之前，干扰素是欧美国家用于晚期 肾透明细胞癌具有证据的一线治疗。西南肿瘤组及 欧洲肿瘤研究组的多项随机试验显示肾切除术后予 α干扰素（αＩＦＮ）治疗使患者获益，中位生存延长 ５８个月（１３６个月 ｖｓ．７８个月）［２４］，也因此目前 任何一线治疗晚期肾癌的新药上市都需设ＩＦＮ对照 组。 高剂量ＩＬ２在１９９２年被美国ＦＤＡ批准用于晚 期肾透明细胞癌的一线治疗，在早期的 ＮＣＣＮ指南 中作为１类证据被推荐，但是在欧洲未获得广泛认 可。该治疗一般用于体能状况好（ＫＰＳ＞８０），特别 是瘤负荷小或主要是肺转移的患者。Ｇｅｅｒｔｓｅｎ等［５］ 较早开始应用高剂量 ＩＬ２治疗晚期肾癌，观察２５５ 例患者，客观有效率达１４％（ＣＲ：５％，ＰＲ：９％），中 位生存时间１６３个月，长期随访显示治疗有效的患 者中位持续时间为５４个月，ＣＲ患者的中位持续时 间超过８０个月，部分患者长期无病生存［２］，因此被 认为是目前唯一能够治愈转移性肾癌的疗法。但由 于可能引起严重的渗漏综合症，治疗相关的死亡率 达４％［７］，因此其应用受到一定的限制。国外大量 研究发现，通过改变给药途径，如采用皮下注射，以 及降低给药剂量，如中低剂量，疗效无显著差异，但 其不良反应明显降低，明显提高了患者治疗的耐 受性［６８］。 舒尼替尼为多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂（包 括ＶＥＧＦ１、ＶＥＧＦ２、ＶＥＧＦ３，血小板源生长因子 α、 β，Ｃｋｉｔ、ＲＥＴ、Ｆｌｔ３）。舒尼替尼一线治疗晚期肾透 明细胞癌的作用已被大规模Ⅲ期临床试验所证实， 入组患者７５０例，中位 ＰＦＳ为１１个月，较 ＩＦＮ组延 长了５个月（Ｐ＜００００１），同时也延长了总生存时 间（２６４个月 ｖｓ．２０个月，Ｐ＝００３６２）［９］。在ＮＣ ＣＮ指南中，舒尼替尼被作为１类证据推荐。 贝伐单抗是人源化单克隆抗体，能特异与 ＶＥＧＦ结合，抑制ＶＥＧＦ活性。ＶＥＧＦ是介导血管内 皮细胞生长、增殖和迁移的重要因子。贝伐单抗联 合ＩＦＮ一线治疗肾细胞癌的作用已被２个大型的Ⅲ 期临床试验所证实（１类证据），其中在欧洲开展的 ＡＶＯＲＥＮ试验（ｎ＝６４９，透明细胞癌）证实了贝伐单 抗（１０ｍｇ／ｋｇ每 ２周重复）联合 ＩＦＮ（９ＭＵ，每周 ３ 次）较ＩＦＮ单药能显著延长 ＰＦＳ（１０２个月 ｖｓ．５４ 个月，Ｐ＝００００１）。在美国开展的 ＣＡＬＧＢ９０２０６ 试验（ｎ＝７３２，方案同前），结果显示联合组 ＰＦＳ为 ８５个月，较 ＩＦＮ组（５２个月）明显延长。但为何 这２个临床研究的ＰＦＳ（１０２个月 ｖｓ．８５个月）存 在差异呢？因为前一试验是双盲、随机试验，而后者 是开放、合作试验。另外在美国由于受舒尼替尼和 索拉非尼的二线治疗的影响，导致ＣＡＬＧＢ９０２０６试 验中的很多患者提前终止 ＩＦＮ治疗，且该试验还包 括肾癌原发灶未切除、非透明细胞癌和蛋白尿的 患者［１０，１１］。 替西罗莫司是哺乳动物雷帕霉素的抑制剂，与上 述几种药物的作用机理不同，对于预后差的肾癌患 ·８７５· 　临床肿瘤学杂志２００９年７月第１４卷第７期　ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｊｕｌ．２００９，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．７　 者，ＮＣＣＮ将其作为１类证据推荐。替西罗莫司与 ＩＦＮ比较的Ⅲ期临床试验（ｎ＝６２６，预后差的患者）结 果显示，单药组与ＩＦＮ比较，明显延长了中位总生存 （１０９个月 ｖｓ．７３个月，Ｐ＝０００６９）［１２］。有趣的 是，低剂量替西罗莫司联合 ＩＦＮ组与 ＩＦＮ单药组比 较，总生存无获益。 索拉非尼一线治疗肾细胞癌的证据不足（２Ｂ类 证据），因与 ＩＦＮ单药组比较未能获得生存优势。 Ｔａｒｇｅｔ试验［１３］已证实了索拉非尼的二线治疗地位， 即首选用于细胞因子失败后的二线治疗（１类证 据）。但索拉非尼联合低剂量ＩＦＮ，或者增量作为一 线治疗是很有希望的。比如Ｂｒａｃａｒｄａ等进行的索拉 非尼联合低剂量 ＩＦＮ（索拉非尼４００ｍｇ，每日２次； ＩＦＮ３００ＭＵ，每周５次）一线治疗晚期肾癌的Ⅱ期临 床研究（ｎ＝１００），初步结果显示有效率高达 ３９６％。索拉非尼的增量试验显示有效率高达 ５４％，故仍需大规模Ⅲ期临床研究证实［１４，１５］。 ２　靶向药物的个体化选择 晚期肾癌患者接受靶向治疗后，总生存由平均 １３个月延长到至少２８个月［１６］。如果能合理地使用 这些药物，总生存将可能得到进一步延长，生活质量 也将得到进一步改善。那么如何选择这些靶向药物 呢？全球的肾癌专家们按照循证医学证据，依据病 理类型（透明细胞和非透明细胞）和预后危险因素 （好、中、差）制定了治疗的基本策略（ＮＣＣＮ肾癌指 南）［１７］：病理类型为透明细胞癌的，预后好或中等 的，一线治疗推荐舒尼替尼或贝伐单抗联合 ＩＦＮ，预 后差的选择替西罗莫司或舒尼替尼；病理类型为非 透明细胞癌，预后好或中等的，一线治疗可推荐舒尼 替尼，预后差的推荐选择替西罗莫司。 但ＮＣＣＮ指南就像大家开车时使用的 ＧＰＳ导 航仪一样，你可以按照它的指引到达目的地而不犯 大的错误。但真正有几人敢完全按照导航仪的指引 走呢？因为导航仪指的可能不一定是最便捷的路 （根据生物标记物指导的个体化治疗）；导航仪也不 知道哪里堵车（患者的病史与状况）；导航仪也不知 道哪条路的风景你喜欢（患者的意愿）；导航仪也不 认识新路和乡下的路（新进展与国情）；导航仪更不 知道你是开的宝马还是自行车（患者的经济条件）。 所以，一句话，认识路更重要！ 当我们接触到具体的临床实践过程时，碰到的 都是一个个的、具体的、活生生的病例，当我们为患 者选择靶向治疗的药物的时候，应该考虑得更为全 面，如患者具体的病理类型、ＭＳＫＣＣ评分、生物标记 物与药物选择、药物特点和副反应、患者意愿、性价 比和后续治疗等等。 ２１　病理类型　虽然 ＷＨＯ在２００４年对肾细胞癌 组织病理学进行了新的分类，新增加了３种少见类 型，但目前在临床仍广泛应用的还是１９９７年分类， 即透明细胞癌、乳头状肾细胞癌（Ⅰ型和Ⅱ型）、肾 嫌色细胞癌、未分类肾细胞癌和集合管癌５类［１８］。 透明细胞癌是最常见的病理类型，占 ７５％ ～ ８５％，主要与ＶＨＬ基因突变有关，预后与分期及分 级均有关，如颗粒样结构小于５０％，预后相对较好。 一般说来，单纯透明细胞癌以靶向治疗和免疫治疗 为主，细胞因子有效率在１５％ ～２０％，但临床还可 遇到含肉瘤成分的透明细胞癌，这种类型并不少见， 以往的ＮＣＣＮ指南推荐首选阿霉素类药物化疗，故 此种类型可尝试靶向治疗联合阿霉素。由于阿霉素 的心脏毒性和血液学毒性较为突出，而舒尼替尼的 ３～４度血液学毒性的发生率是这几种靶向药物中 较高的，２００８年 Ｔｅｌｌｉ等［１９］报道接受舒尼替尼治疗 的患者心功能障碍发生率为１５％，因此不建议化疗 联合舒尼替尼。其余药物中只有索拉非尼有联合化 疗的相关报道，安全性好，且国内外均有应用经 验［２０２２］，故目前靶向药物中需要联合化疗时，建议 选用索拉非尼。另外肾癌肺转移的患者占５０％ ～ ６０％，合并胸水的患者也很常见，需要局部灌注顺铂 同时联合靶向治疗，顺铂的血液学毒性也较为突出， 因此联合索拉非尼的安全性也更好。 乳头状肾癌排在常见类型第２位，约占１５％， 主要与Ｃｍｅｔ癌基因突变有关；出现转移后，免疫治 疗无效，以前一般使用 ＧＰ方案化疗。近期报道靶 向治疗对于乳头状肾癌也有一定疗效，舒尼替尼的 扩大临床试验中包含了５４２例非透明细胞癌患者， ＰＦＳ为７３个月［２３］。索拉非尼的 ＡＲＣＣＳ试验中包 含１１８例乳头状肾癌，疾病控制率达８０％［２４］；替西 罗莫司的Ⅲ期临床研究中包含了２５３例非透明细胞 癌患者，其中１２８例接受替西罗莫司治疗，１２５例接 受ＩＦＮ，结果ＰＦＳ分别为７个月和１８个月，替西罗 莫司组的 ＰＦＳ明显延长［１２］。另 ２００８年 Ｅｓｃｕｄｉｅｒ 等［１０］报道了舒尼替尼和索拉非尼的一项比较研究， 分别包括乳头状肾癌 １３例和 ２８例，ＰＦＳ分别为 １１９个月和 ５１个月，似乎舒尼替尼优于索拉非 尼［２５］。依维莫司Ⅱ期临床研究正在进行中，２００８ ·９７５·　临床肿瘤学杂志２００９年７月第１４卷第７期　ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｊｕｌ．２００９，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．７　 年１１月开始入组，拟入组６０例初治乳头状肾癌患 者，结果值得期待。但这几项临床试验各有不足，舒 尼替尼和替西罗莫司并没有将乳头状肾癌单独分出 来；虽然索拉非尼入组的全是乳头状肾癌，近期疗效 尚好，但是没有生存报道。也有人试用靶向治疗联 合ＧＰ方案化疗。 嫌色细胞癌约占５％，预后较前两种类型好，死 亡率不到１０％，出现转移，既往治疗以免疫治疗为 主。近期报道的靶向药物有舒尼替尼、替西罗莫司 和索拉非尼，前两者证据同乳头状肾细胞癌。 ＡＲＣＣＳ试验报道索拉非尼治疗１８例嫌色细胞癌患 者，疾病控制率达９５％。另２００８年 Ｅｓｃｕｄｉｅｒ等［１０］ 报道了舒尼替尼和索拉非尼分别治疗嫌色细胞癌７ 例和５例，结果ＰＦＳ分别为１０６个月和２７５个月， 有效率为１４３％和４０％，虽然该研究涉及例数少， 但基本趋势似乎索拉非尼明显优于舒尼替尼，还需 大规模的研究证实。 集合管癌年轻人好发，侵袭性强，往往发现时已 出现转移，免疫治疗无效，以传统化疗为主的治疗， 化疗方案同尿路上皮癌，均为ＧＰ方案或ＴＧＰ方案。 ２００７年ＡＳＣＯ会上曾报道ＴＧＰ方案与ＧＰ方案治疗 尿路上皮癌的Ⅲ期随机对照研究［２６］，结果有效率分 别为５３％和４６％（Ｐ＜００５），ＰＦＳ分别为８４个月 和７７个月，无统计学上明显差别。单纯靶向治疗 的证据不足。临床上可尝试化疗联合靶向治疗，如 索拉非尼联合ＧＰ方案。 ２２　ＭＳＫＣＣ评分　目前临床多用 ＭＳＫＣＣ评分预 测晚期肾癌的预后，最早由 Ｍｏｔｚｅｒ［２７］在 １９９９年提 出，对２０年中６７０例使用过细胞因子或化疗的晚期 肾癌患者进行生存分析，得出了 Ｍｏｔｚｅｒ五项与预后 相关的危险因素，即ＫＰＳ评分≤７０分，血 ＬＤＨ大于 １５倍正常上限，ＨＧＢ低于正常下限，纠正血钙 ＞ １０ｍｇ／ｄｌ和无肾癌手术史，根据这５项危险因素分 为低危（０个）、中危（１～２个）和高危（＞２个），中 位生存分别为 ２０个月、１０个月和 ４个月；２００２年 Ｍｏｔｚｅｒ［２８］将“无肾癌手术史”改为“从诊断到 ＩＦＮ治 疗的时间小于１年”，也有人改为“诊断到全身治疗 的时间小于１年”。 从年代来看，Ｍｏｔｚｅｒ提出的ＭＳＫＣＣ评分系统是 细胞因子治疗时代的金标准，但是否完全合乎靶向 治疗时代还待商榷。因为现在的晚期患者多数为初 治患者，没有接受过细胞因子或化疗。因此在２００７ 年，替西罗莫司的Ⅲ期临床研究（入组患者均为初 治患者）在ＭＳＫＣＣ评分的基础上新加入１条“多发 转移器官≥２”，但预测因子的多少与危险程度的关 系没有变化［１２］。现在 ＮＣＣＮ肾癌指南中应用的也 是这新６条。选择靶向药物的时候也要遵循这６条 来分类低、中、高危患者，而不是以前的旧５条标准。 另外，２００７年还发表了一项预测靶向治疗与生 存之间关系的研究［２９］，通过分析１２０例使用过贝伐 单抗、舒尼替尼、索拉非尼或阿昔替尼的透明细胞癌 患者资料，得出５个危险因素：（１）诊断到治疗 ＜２ 年；（２）血小板计数 ＞３００×１０９／Ｌ；（３）中性粒细胞 计数 ＞４５×１０９／Ｌ；（４）纠正血钙 ＞１０ｍｇ／ｄｌ或 ＜８５ｍｇ／ｄｌ；（５）ＥＣＯＧ＞０。有０～１个、２个或３～ ５个危险因素的ＰＦＳ分别为２０１个月、１３０个月和 ３９个月。 ２３　生物标记物　生物标记物是一种对正常生物 进程，病理过程及对治疗干预的药理学反应的指示 剂，应具有可以客观测量和 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 的特征。肾癌的生 物标记物大概分为３大类：（１）根据组织来源，区分 为组织、血清和尿液；（２）根据临床病理学意义，包 含有ＲＣＣ病理类型、肿瘤进展、生存、治疗反应、细 胞增殖、细胞周期调节、细胞黏附和凋亡等；（３）根 据生化结构，分为蛋白类、酶类、糖蛋白、ＤＮＡ为基 础的标志物等。临床寄希望通过检测生物标记物来 预测治疗疗效和判断预后，但目前仍未找到确切的 特异标志物。 ２．３．１　ＶＨＬ基因及相关生物标志物　ＶＨＬ基因突 变是发生肾透明细胞癌的重要原因，该基因突变后 导致ｐＶＨＬ减少，导致缺氧诱导因子（ＨＩＦ）降解减 少，进一步在细胞内集聚。ＨＩＦ１α在细胞适应乏氧 环境中扮演重要角色，同时也是许多关键蛋白如 ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦＲ、ＣＸＣＲ及ＣＡＩＸ的转录因子，在 调节血管生成、肿瘤生长、肿瘤转移和细胞周期及凋 亡中起到重要作用。 近期日本一项研究［３０］检测１８７例肾透明细胞 癌，其中 ５８％（１０８例）发生 ＶＨＬ基因突变，其中 ９１％（９８例）发生基因内突变，９％（１０例）发生启动 子甲基化。美国一项研究［３１］分析转移性肾细胞癌 患者接受ＶＥＧＦ靶向治疗疗效与不同 ＶＨＬ基因状 态之间的关系，４３例患者分别接受贝伐单抗联合 ＩＦＮ，或舒尼替尼或阿昔替尼，其中６０％（２６例）发 生ＶＨＬ基因内突变及启动子甲基化，突变患者的有 效率明显高于无突变患者，有效率分别为 ４８％和 ３５％，ＴＴＰ为１３３个月和７４个月（Ｐ＝００６），该研 ·０８５· 　临床肿瘤学杂志２００９年７月第１４卷第７期　ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｊｕｌ．２００９，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．７　 究说明ＶＨＬ基因失功能突变与靶向治疗有效性增 加相关。 ２００７年报道一项［３２］ＨＩＦ１α相关研究，通过组织 微阵列及免疫组化法检测３５７例肾癌切除术后患者， 结果显示ＨＩＦ１α在肾癌中表达明显高于良性组织。 透明细胞癌表达水平最高，约３０％，正常组织３％，乳 头状肾细胞癌 １２％，嫌色细胞癌和集合管癌均为 １５％；ＨＩＦ１α与凋亡标记物 （ｐ２１、ｐ５３）、ｍＴＯＲ通路 及ＶＥＧＦ家族明显相关；多变量分析显示ＨＩＦ１α和 ＣＡＩＸ是转移性透明细胞癌重要的且独立的预后因 子。对于晚期患者ＨＩＦ１α表达＞３５％的总生存期明 显低于表达≤３５％的患者，总生存期分别为１３５个 月和２４４个月（Ｐ＝０００５）。２００８年 ＡＳＣＯ［３３］报告 一项ＨＩＦ１α与舒尼替尼疗效之间的关系。在２１例 有效的患者中，ＨＩＦ１α无表达的患者仅占９％，高表 达的患者占６２％；在２８例稳定的患者中，仅占３２％。 多变量分析转移性肾细胞癌（ｎ＝３２１，９４％为 透明细胞癌）显示低 ＣＡＩＸ表达（≤８５％）具有明显 不良预后。有研究显示组织 ＣＡＩＸ表达水平的不同 与患者对ＩＬ２的治疗反应具有相关性，目前这方面 正在进行一项大规模临床试验（ＮＣＴ００５５４５１５）。初 步结果，ＣＡＩＸ高表达预示对 ＩＬ２治疗有较高的有 效率，是预测患者对于ＩＬ２治疗反应的一个较好的 预测因子。２００８年ＡＳＣＯ报道的一项 ＣＡＩＸ表达水 平与ＶＥＧＦＲＴＫＩ靶向药物疗效之间的关系，包括舒 尼替尼、索拉非尼、贝伐单抗和Ｖａｔａｌａｎｉｂ。结果发现 ＣＡＩＸ高表达与高有效率、肿瘤缩小、治疗时间和总 生存相关，但没达到统计学差异［３４，３５］。 ＶＨＬ基因突变导致 ＶＥＧＦ过表达，ＶＥＧＦ是预 后因子之一，有多个研究显示通过多变量分析 ＶＥＧＦ表达与分级及分期具有相关性。ＴＡＲＧＥＴ试 验（９０３例）数据显示与安慰剂组比较，血清高水平 ＶＥＧＦ与ＰＦＳ减少相关，但是血清 ＶＥＧＦ水平并不 能预测ＰＦＳ及对索拉非尼的反应，同时此试验也显 示细胞内ｐＥＲＫ染色水平也不能预测索拉非尼治疗 的结果。ＡＶＥＲＯＮ试验（８５例）应用贝伐单抗进行 抗ＶＥＧＦ治疗后，显示出相似的ＰＦＳ受益，而这种受 益不取决基线ＶＥＧＦ水平。 ２．３．２　ｍＴＯＲ及其通路　ｍＴＯＲ（ｔｈｅｍａｍｍａｌｉａｎ ｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ，哺乳动物雷帕霉素靶点）是核糖 体生物合成、蛋白合成和细胞生长等的中心调节点。 ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＫＩＴ、ＩＧＦＲ和 ＥＧＦＲ／ＥＲＢ２通过 ｍＴＯＲ的上游区ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ将信号传递给ｍＴＯＲ，然 后通过激活下游区的 Ｓ６激酶及抑制真核细胞翻译 启动因子４Ｅ结合蛋白１（４ＥＢＰ１）影响蛋白翻译， 从而也控制ＨＩＦ１α翻译，进而影响血管生成及细胞 生长与增殖。在肾细胞癌中发现，１种或更多生长 因子受体如 ＰＩ３Ｋ受体 ｍＴＯＲ信号或 Ｒａｓ／Ｒａｆ／ ＭＡＰＫ通路组成突变刺激，使ｍＴＯＲ活性增强，ＨＩＦ １α表达增多。 ＰＴＥＮ阻止Ａｋｔ激活，因而能关闭ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ通 路与 ｍＴＯＲ活性。许多肿瘤发生 ＰＴＥＮ功能缺失， 因而出现Ａｋｔ活性增加，致使肿瘤细胞抗拒凋亡，但 有可能对ｍＴＯＲ抑制剂高度敏感。其他影响 ｍＴＯＲ 通路的还有ＴＳＣ基因，位于 Ａｋｔ下游与 Ｓ６酶上游， 可以调节 ＰＩ３Ｋ依赖的 ｐ７０Ｓ６酶激活、Ｓ６激酶和 ４ＥＢＰ１［３６］。 ２４　药物毒副反应　每种靶向药物的毒副反应不 同，应根据不同患者及其基础疾病来选择，避免或减 少可能的副反应。就血液学毒性来说，舒尼替尼、索 拉非尼、贝伐单抗和替西罗莫司这４种药物中［９１３］， ３～４度中性粒细胞减少比例分别为１２％、５％、４％ 和３％，３～４度血小板减少分别为８％、１％、２％和 １％，贫血分别为４％、３％、３％和２０％，血液学毒性 中以舒尼替尼最重，故联合化疗和既往有血液学疾 病的患者要慎用舒尼替尼；心血管毒性中，３～４度 的高血压发生比例为８％、４％、３％和０，３～４度左 室射血分数下降分别为２％、０、１％和０，３～４度心 肌缺血仅表现在索拉非尼，３～４度呼吸困难分别为 １％、４％、＜１％和９％，３～４度水肿分别为１％、０、０ 和２％，３～４度动静脉栓塞仅表现在贝伐单抗，其中 致死性毒性为左室射血分数（ＬＶＥＦ）下降，而舒尼 替尼发生率最高。研究表明治疗前高血压、低体重 指数和慢性心脏疾病患者为 ＬＶＥＦ下降的高危人 群［１９］；皮肤毒性主要发生在服用舒尼替尼和索拉非 尼的患者，３～４度手足皮肤反应分别为５％、６％，３ ～４度皮疹分别为２％和１％，另外替西罗莫司３～４ 度的皮疹发生率４％；胃肠道毒性中３～４度腹泻发 生率分别为５％、２％、２％和１％，３～４度恶心分别 为３％、＜１％、０和２％，３～４度口腔炎分别为２％、 ６％、０和１％，３～４度味觉障碍仅表现在舒尼替尼 和替西罗莫司，分别为 ＜１％和４％，３～４度消化道 穿孔仅表现在贝伐单抗为１％；全身和代谢方面的 毒性中，３～４度乏力分别为７％、５％、１２％和１１％， ３～４度脂肪酶升高仅表现在舒尼替尼和索拉非尼， 分别为１３％和１２％，３～４度高血糖症仅表现在舒 ·１８５·　临床肿瘤学杂志２００９年７月第１４卷第７期　ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｊｕｌ．２００９，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．７　 尼替尼和替西罗莫司，分别为４％和１１％，３～４度 淀粉酶升高仅表现在舒尼替尼，发生率为５％，３～４ 度蛋白尿仅表现在贝伐单抗，发生率为７％。另外 还有一些少见副反应，如舒尼替尼有甲状腺功能减 退、皮肤变黄和毛发脱色素改变等；替西罗莫司在亚 洲人种间质性肺炎发生率较高，另外替西罗莫司最 早用做免疫抑制剂，故容易并发感染，少见引起血栓 性疾病；索拉非尼在部分男性患者中出现轻中度声 音嘶哑。 因此，在使用靶向药物时要注意扬长避短，结合 患者情况谨慎选择。结合国内外使用经验，舒尼替 尼应慎用于：（１）内分泌及代谢紊乱，如甲状腺功能 紊乱、高血糖和慢性胰腺炎；（２）高血压未控制和低 体重指数；（３）ＬＶＥＦ明显下降、慢性心脏疾病（慢性 心衰、冠心病等）；（４）对外观要求高（皮肤变黄、毛 发脱色素）；（５）骨髓功能储备差或合并骨髓疾病。 索拉非尼引起的手足皮肤反应和胃肠道毒副反应发 生率高，而致死性毒性发生率相对较低，不适用慢性 消化道疾病、爱好运动及注重生活质量的患者。贝 伐单抗主要副反应表现为高血压、动静脉血栓、蛋白 尿和消化道穿孔，故应慎用于有消化道转移或消化 道溃疡病史、高血压未控制、出凝血功能障碍及血栓 性疾病、近期有出血性疾病或有创操作和慢性肾病 患者。替西罗莫司尤其要注意合并间质性肺炎和感 染的问题，应慎用于：（１）双肺多发转移，肺功能较 差，血氧低；（２）阻塞性肺炎或其他活动性感染；（３） 同时服用其他容易引起间质性肺炎的药物，如抗甲 亢类药物；（４）血栓性疾病或合并瘤栓。 ２５　患者意愿　随着社会的不断进步，社会医学由 医生主导模式逐步转换成患者主导模式，以人为本， 即患者可以根据自己的经济情况、职业、需求和愿望 来选择治疗方式。 年轻、瘤负荷小的患者，要求达到治愈可能，可 推荐高剂量ＩＬ２治疗，有５％的完全缓解率，且疗效 能长期维持，最长报道达８０个月［３７］。 如患者要求在延长生命的前提下，还要保证一 定生活质量，比如要求服用方便的，那么首选口服制 剂，舒尼替尼或索拉非尼；如患者为公众人物，或有 职业要求，那么要注意外观改变，如舒尼替尼会使皮 肤变黄、毛发不均匀脱色素改变；索拉非尼导致脱 发和声嘶；对于爱好运动的患者，不建议首选索拉非 尼，该药物引起的手足皮肤反应较重；如要求方便监 测副反应的患者，不建议选择舒尼替尼，因为该药需 频繁监测血象、甲状腺功能和 ＬＶＥＦ；如担心体力下 降的患者，建议选择索拉非尼，因为该药物发生乏力 的发生率最低。 如果患者要求延长生命同时希望肿瘤缩小，那么 建议选择有效率高的方案，如舒尼替尼和贝伐单抗联 合ＩＦＮ治疗。如患者希望保证饮食，建议替西罗莫 司，其消化道副反应发生率较少，贝伐单抗本身对进 食影响很小，但是联合ＩＦＮ后厌食的发生率将增加。 如果晚期透明细胞癌患者经济情况较差，那么 可选择医保范围内药物，如 αＩＦＮ９００ＭＵ，每周 ３ 次，维持治疗，该治疗为欧洲的一线标准治疗方案。 ２６　性价比　目前在国内上市的靶向药物仅舒尼 替尼和索拉非尼。２００７年５月开始，由中华慈善总 会牵头了索拉非尼慈善供药活动，如晚期肾细胞癌 患者服用索拉非尼常规剂量（４００ｍｇ，每日２次）３个 月后不出现进展则可获得慈善赠药直至进展，前３ 个月共花费１５万。据北京肿瘤医院入组的５１例患 者，ＰＦＳ已达 １５个月以上，那么常规剂量进展后的 患者该怎么办？受国外索拉非尼治疗晚期肾癌的剂 量递增试验的启发并结合我院实践的经验［１５，３７］，我 们认为常规剂量进展后的患者在加量后仍有可能获 得再次稳定。对于其中２０例进展的患者，增量至 ６００ｍｇ，每日２次，服用１个月后评价，多数患者可 达ＰＲ或ＳＤ，仍可继续获得赠药，ＰＦＳ已达８个月以 上；另有８例服用６００ｍｇ，每日２次，后出现进展，加 量至８００ｍｇ，每日２次，ＰＦＳ已达３个月以上；全组 患者ＰＦＳ已达２１个月以上，总花费２０万。 ２００８年５月，由中国慈善总会开始牵头舒尼替 尼慈善供药活动，即晚期肾细胞癌患者服用舒尼替 尼，每４周休２周，３周期后（历时４５个月）不出现 进展则可获得慈善赠药直至再次进展，共需自己花 费约１６万。国外资料显示舒尼替尼治疗患者的中 位ＰＦＳ达１１个月。那么１１个月后出现进展的患者 在目前国情下难有二线治疗。国外有研究显示舒尼 替尼联合贝伐单抗有效率高达 ５２％［３９］，但是贝伐 单抗和其他二线治疗药物依维莫司和阿昔替尼都未 在国内上市。 由于国内大部分患者很难负担得起靶向药物， 故积极参加临床试验是非常明智的选择，目前国内 如北京、上海、南京和广州等大城市的多家医院正在 开展索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司和阿昔替尼等药 物的临床研究，索拉非尼和舒尼替尼还有针对低保 患者的全免费赠药计划，将会使很多患者获益。另 ·２８５· 　临床肿瘤学杂志２００９年７月第１４卷第７期　ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｊｕｌ．２００９，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．７　 外，选择医保范围内的 αＩＦＮ也能使部分透明细胞 癌和嫌色细胞癌患者获益。化疗联合过继获得性免 疫治疗（ＣＩＫ）也能获得较高的有效率［４０］。 ２７　后续治疗　中国有句老话叫“未雨绸缪”，那 么选择靶向药物也要这样，把目光放长远，要尽可能 去延长患者的总生存，选择好一线治疗药物后还要 考虑二线治疗。 依维莫司是目前唯一得到证实用于 ＶＥＧＦＲ ＴＫＩ治疗失败后的二线治疗，这为 ＴＫＩ靶向治疗失 败后提供了新的治疗选择，已被 ＮＣＣＮ肾癌治疗指 南推荐作为 ＶＥＧＦ／ＴＫＩ抑制剂失败后的二线治疗， 舒尼替尼、索拉非尼和贝伐单抗无效后的患者都可 以换用依维莫司。依维莫司是一种新型的口服雷帕 霉素衍生物，它作为一个信号传导抑制剂，其作用靶 点是ｍＴＯＲ。国外Ⅲ期多中心试验共入组４１０例患 者，按照２∶１随机分为依维莫司联合最佳支持治疗 （ＢＳＣ）组及安慰剂联合 ＢＳＣ治疗组，依维莫司用法 为１０ｍｇ，每日口服１次，２８天为１周期重复。结果 显示治疗组：ＰＲ３例（１％），ＳＤ１７１例（６３％），而安 慰剂组无ＰＲ患者，ＳＤ４４例（３２％），两组的临床获 益率分别为６４％及３２％，治疗组显著延长了中位 ＰＦＳ（４０个月ｖｓ．１９个月）。不良反应主要为血液 学毒性及生化异常、黏膜炎及疲乏等［４１］。 另外已有Ⅱ期临床研究证实了抗血管内皮生长 因子受体（ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３）的阿昔替尼 可能作为二线治疗的有效性。该研究入组了５８例 既往细胞因子、索拉非尼及舒尼替尼治疗失败的患 者，结果有效率２２４％，中位ＰＦＳ为７１个月［４２］。 结合国内外经验，索拉非尼失败后的患者可改 用依维莫司或阿昔替尼或加量；舒尼替尼失败后的 患者可改用依维莫司或阿昔替尼或联合贝伐单抗； 贝伐单抗联合ＩＦＮ失败后的患者可改用依维莫司治 疗；替西罗莫司失败后的患者尚无有效的二线治疗。 综上，本文概略地提出了靶向治疗细化选择的 设想，但到底该如何合理利用有限资源，使患者最大 程度地获益，依赖于医患之间的不懈沟通，依赖于临 床医生的综合判断和整合思考，更依赖于科研的不 断深入研究。 参考文献 ［１］　ＮＣＣＮ．ＮＣＣＮｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｉｎｋｉｄｎｅｙｃａｎｃｅｒ［Ｃ／ ＯＬ］．２００９［２００９－０５－０９］．ｈｔｔｐ／／ｗｗｗ．ｎｃｃｎ．ｏｒｇ． ［２］　ＦｌａｎｉｇａｎＲＣ，ＭｉｃｋｉｓｃｈＧ，ＳｙｌｖｅｓｔｅｒＲ，ｅｔａｌ．Ｃｙｔｏｒｅｄｕｃｔｉｖｅｎｅ ｐｈｒｅｃｔｏｍｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｒｅｎａｌｃａｎｃｅｒ．Ａｃｏｍｂｉｎｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＪＵｒｏｌ，２００４，１７１：１０７１－１０７６． ［３］　ＦｌａｎｉｇａｎＲＣ，ＳａｌｍｏｎＳＥ，ＢｌｕｍｅｎｓｔｅｉｎＢＡ，ｅｔａｌ．Ｎｅｐｈｒｅｃｔｏｍｙ ｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａｌｆａ２ｂｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａｌｆａ２ｂａ ｌｏｎｅｆｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００１， ３４５：１６５５－１６５９． ［４］　ＭｉｃｋｉｓｃｈＧＨ，ＧａｒｉｎＡ，ｖａｎＰｏｐｐｅｌＨ，ｅｔａｌ．Ｒａｄｉｃａｌｎｅｐｈｒｅｃｔｏ ｍｙｐｌｕｓｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａｌｆａｂａｓｅｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｉｎ ｔｅｒｆｅｒｏｎａｌｆａａｌｏｎｅｉｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｒａｎｄｏｍ ｉｓｅｄｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００１，３５８：９６６－９７０． ［５］　ＧｅｅｒｔｓｅｎＰＦ，ＧｏｒｅＭＥ，ＮｅｇｒｉｅｒＳ，ｅｔａｌ．Ｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓａｎｄｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｉｎｆｕｓｉｏｎｒＩＬ２ｉｎｐａ ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＢｒＪＣａｎｃｅｒ， ２００４，９０：１１５６－１１６２． ［６］　ＤｏｎｓｋｏｖＦ，ｖｏｎｄｅｒＭａａｓｅＨ．Ｉｍｐａｃｔｏｆｉｍｍｕｎｅｐａｒａｍｅｔｅｒｓｏｎ ｌｏｎｇｔｅｒｍｓｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００６，２４：１９９７－２００５． ［７］　ＬｏｐｅｚＨＥ，ＫｉｒｃｈｎｅｒＨ，ＡｔｚｐｏｄｉｅｎＪ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ２ｂａｓｅｄｈｏｍｅ ｔｈｅｒａｐｙｏｆｍｅｔａｓｔａｔｉｃｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｒｉｓｋｓａｎｄｂｅｎｅｆｉｔｓｉｎ ２１５ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅｓｉｎｇｌｅｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＪＵｒｏｌ，１９９６，１５５ （１）：１９－２５． ［８］　ＴｏｕｒａｎｉＪＭ，ＬｕｃａｓＶ，ＭａｙｅｕｒＤ，ｅｔａｌ．Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｒｅｃｏｍｂｉ ｎａｎｔｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ２（ＩＬ２）ｉｎｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｒｅｎａｌｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＲｅｓｕｌｔｓｏｆａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒＳＣＡＰＰ１ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＡｎｎＯｎ ｃｏｌ，１９９６，７：５２５－５２８． ［９］　ＭｏｔｚｅｒＲＪ，ＨｕｔｓｏｎＴＥ，ＴｏｍｃｚａｋＰ，ｅｔａｌ．Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｉｎｔｅｒ ｆｅｒｏｎａｌｆａｉｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ， ２００７，３５６：１１５－１２４． ［１０］　ＥｓｃｕｄｉｅｒＢ，ＰｌｕｚａｎｓｋａＡ，ＫｏｒａｌｅｗｓｋｉＰ，ｅｔａｌ．ＡＶＯＲＥＮＴｒｉａｌ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｐｌｕｓｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａｌｆａ２ａｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ：Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅｂｌｉｎｄ ｐｈａｓｅＩＩＩｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００７，３７０：２１０３－２１１１． ［１１］　ＲｉｎｉＢＩ，ＨａｌａｂｉＳ，ＲｏｓｅｎｂｅｒｇＪＥ，ｅｔａｌ．Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｐｌｕｓｉｎｔｅｒ ｆｅｒｏｎａｌｆａｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａｌｆａｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ：ＣＡＬＧＢ９０２０６［Ｊ］．ＪＣｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００８，２６（３３）：５４２２－５４２８． ［１２］　ＨｕｄｅｓＧ，ＣａｒｄｕｃｃｉＭ，ＴｏｍｃｚａｋＰ，ｅｔａｌ．ＧｌｏｂａｌＡＲＣＣＴｒｉａｌ． Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ，ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａｌｆａ，ｏｒｂｏｔｈｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒ ｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００７，３５６：２２７１－２２８１． ［１３］　ＥｉｓｅｎＴ，ＢｕｋｏｗｓｋｉＲＭ，ＳｔａｅｈｌｅｒＭ，ｅａｌ．ＴＡＲＧＥＴｓＣｌｉｎｉｃａｌ ＴｒｉａｌＧｒｏｕｐ．ＲａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅＩＩＩｔｒｉａｌｏｆｓｏｒａｆｅｎｉｂｉｎａｄｖａｎｃｅｄ ｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＲＣＣ）：ｉｍｐａｃｔｏｆｃｒｏｓｓｏｖｅｒｏｎｓｕｒｖｉｖａｌ ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００６，２４（１８Ｓｕｐｐｌ）：４５２４． ［１４］　ＳｚｃｚｙｌｉｋＴ，ＤｅｍｋｏｗＭ，ＳｔａｅｈｌｅｒＦ，ｅｔａｌ．ＲａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅＩＩ ｔｒｉａｌｏｆｆｉｒｓｔｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｓｏｒａｆｅｎｉｂｖｅｒｓｕｓｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｉｎｐａ ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ：Ｆｉｎａｌｒｅｓｕｌｔｓ［Ｊ］．Ｊ ＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００７，２５（１８Ｓｕｐｐｌ）：５０２５． ［１５］　ＡｍａｔｏＲＪ，ＨａｒｒｉｓＰ，ＤａｌｔｏｎＭ，ｅｔａｌ．ＡｐｈａｓｅＩＩｔｒｉａｌｏｆｉｎｔｒａ ｐａｔｉｅｎｔｄｏｓｅｅｓｃａｌａｔｅｄｓｏｒａｆｅｎｉｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ（ｐｔｓ）ｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｎｃｅｒ（ＭＲＣＣ）［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００７，２５：５０２６． ［１６］　ＦｉｇｌｉｎＲＡ，ＨｕｔｓｏｎＴＥ，ＴｏｍｃｚａｋＭＤ，ｅｔａｌ．Ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ ·３８５·　临床肿瘤学杂志２００９年７月第１４卷第７期　ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｊｕｌ．２００９，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．７　 ｗｉｔｈｓｕｎｉｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ（ＩＦＮ）ａｌｆａａｓｆｉｒｓｔｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆｍｅｔａｓｔａｔｉｃｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ（ｍＲＣＣ）［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ， ２００８，２６（Ｓｕｐｐｌ）：ａ５０２４． ［１７］　ＰａｔｉｌＳ，ＩｓｈｉｌｌＮＭ，ＤｅｌｕｃａＪ，ｅｔａｌ．ＴｒｅｎｄｓｉｎＭｅｍｏｒｉａｌＳｌｏａｎ ＫｅｔｔｅｒｉｎｇＣａｎｃｅｒＣｅｎｔｅｒｒｉｓｋｇｒｏｕｐｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｒｅａｔ ｍｅｎｔｙｅａｒｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｊ ＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００８，２６（Ｓｕｐｐｌ）：５０９２． ［１８］　ＤｅｖｉｔａＶＴＪｒ，ＨｅｌｌｍａｎＳ，ＲｏｓｅｎｂｅｒｇＳＡ，ｅｔａｌ．Ｃａｎｃｅｒｐｒｉｎｃｉ ｐｌｅｓａｎｄｐｒａｃｔｉｃｅｏｆｏｎｃｏｌｏｇｙ［Ｍ］．７ｔｈｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎ ｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４：１－９． ［１９］　ＴｅｌｌｉＭＬ，ＷｉｔｔｅｌｅｓＲＭ，ＦｉｓｈｅｒＧＡ，ｅｔａｌ．Ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙａｓｓｏｃｉ ａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｇｅｎｔｓｕｎｉｔｉｎｉｂｍａｌａｔｅ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ，２００８，１９：１６１３－１６１８． ［２０］　廉红云，迟志宏，袁香庆，等．Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ联合化疗治疗进展期 肾癌Ⅱ期临床研究［Ｊ］．肿瘤学杂志，２００８，１４（５）：３５８ －３６１． ［２１］　ＴｏｍａｓｅｌｌｏＬ，ＳｅｒｔｏｌｉＭＲ，ＲｕｂａｇｏｔｔｉＡ，ｅｔａｌ．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆ ｓｏｒａｆｅｎｉｂａｎｄｗｅｅｋｌｙｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ（ｐｔｓ）ｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔ ｉｃｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｎｃｅｒ（ＭＲＣＣ）：ＡｐｈａｓｅＩＩｓｔｕｄｙ，ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙｒｅ ｓｕｌｔｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００８，２６（Ｓｕｐｐｌ）：ａ６０１１． ［２２］　ＪｅｓｋｅＳ，ＴａｇａｗａＳＴ，ＭｉｌｏｗｓｋｙＭＩ，ｅｔａｌ．Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ（Ｓ）ｐｌｕｓ ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ（ＧＥＭ）ａｎｄｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ（ＣＡＰ）ｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｒｅｎａｌ ｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＲＣＣ）：ＵｐｄａｔｅｄｐｈａｓｅＩｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａｐｈａｓｅＩ／ＩＩ ｔｒｉａｌ（ＮＣＩ６９８１）［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００８，２６（Ｓｕｐｐｌ）：ａ１６０２３． ［２３］　ＧｏｒｅＭＥ，ＰｏｒｔａＣ，ＯｕｄａｒｄＳ，ｅｔａｌ．Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂｉｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃｒｅｎａｌ ｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ（ｍＲＣＣ）：Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎａｎ ｅｘｐａｎｄｅｄａｃｃｅｓｓｔｒｉａｌｗｉｔｈｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ ＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，２００７，２５（１８Ｓｕｐｐｌ）：ａ５０１０． ［２４］　ＲｙａｎＣＷ，ＢｕｋｏｗｓｋｉＲＭ，ＦｉｇｌｉｎＲＡ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＡｄｖａｎｃｅｄＲｅ ｎａｌＣｅｌｌＣａｒｃｉｎｏｍａＳｏｒａｆｅｎｉｂ（ＡＲＣＣＳ）ｅｘｐａｎｄｅｄａｃｃｅｓｓｔｒｉａｌ： Ｌｏｎｇｔｅｒｍｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｆｉｒｓｔｌｉｎｅｐａｔｉｅｎｔｓ（ｐｔｓ）［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎ ｃｏｌ，２００７，２５：５０９６． ［２５］　ＣｈｏｕｅｉｒｉＴＫ，ＰｌａｎｔａｄｅＡ，ＥｌｓｏｎＰ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｓｕｎｉｔｉｎｉｂ ａｎｄｓｏｒａｆｅｎｉｂｉｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃｐａｐｉｌｌａｒｙａｎｄｃｈｒｏｍｏｐｈｏｂｅｒｅｎａｌｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００８，２６（１）：１２７－１３１． ［２６］　ＢｅｌｌｍｕｎｔＪ，ＭａａｓｅＨ，ＭｅａｄＧＭ，ｅｔａｌ．ＲａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅＩＩＩ ｓｔｕｄｙｃｏｍｐａｒｉｎｇｐａｃｌｉｔａｘｅｌ／ｃｉｓｐｌａｔｉｎ／ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ（ＰＣＧ）ａｎｄ 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ａｐｙｔａｒｇｅｔｅｄａｔｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｉｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃｒｅ ｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｉｍｐａｃｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄＶｏｎＨｉｐ ｐｅｌＬｉｎｄａｕｇｅｎｅｓｔａｔｕｓ［Ｊ］．ＢＪＵＩｎｔ，２００６，９８（４）：７５６－７６２． ［３２］　ＴｏｂｉａｓＫｌａｔｔｅ，ＤａｖｉｄＢ．Ｓｅｌｉｇｓｏｎ，ｅｔａｌ．Ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃ ｔｏｒ１ａｉｎｃｌｅａｒｃｅｌｌｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ， ２００７，１３（２４）：７３８８－７３９３． ［３３］　ＰａｔｅｌＨ，ＣｈａｄａｌａｖａｄａＲＳ，ＩｓｈｉｌｌＮＭ，ｅｔａｌ．Ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ（ＨＩＦ）１αａｎｄ２αｌｅｖｅｌｓｉｎｃｅｌｌｌｉｎｅｓａｎｄｈｕｍａｎｔｕｍｏｒ ｐｒｅｄｉｃｔｓｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｓｕｎｉｔｉｎｉｂｉｎｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＲＣＣ） ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００８，２６（２０Ｓｕｐｐｌ）：ａ５００８． ［３４］　ＡｔｋｉｎｓＭＢ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｅｌｅｃｔｉｏｎｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｒｅｎａｌ ｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｆｅａｔｕｒｅｓｆａｖｏｒｉｎｇｕｐｆｒｏｎｔＩＬ２ ｂａｓｅｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＭｅｄＯｎｃｏｌ，２００９，２６（１Ｓｕｐｐｌ）：１８ －２２． ［３５］　ＣｈｏｕｅｉｒｉＴＫ，ＲｅｇａｎＭＭ，ＢｒｉｃｋＡＪ，ｅｔａｌ．ＣａｒｂｏｎｉｃａｎｈｙｄｒａｓｅＩＸ （ＣＡＩＸ）ａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｆｅａｔｕｒｅｓａｓｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓｏｆｏｕｔｃｏｍｅｉｎｐａ ｔｉｅｎｔｓ（ｐｔｓ）ｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ（ｍＲＣＣ）ｒｅ ｃｅｉｖｉｎｇＶＥＧＦｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００８， ２６：ａ１６０４２． ［３６］　ＷｙｓｏｃｋｉＰＪ．ｍＴＯＲｉｎｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｎｃｅｒ：ｍｏｄｕｌａｔｏｒｏｆｔｕｍｏｒｂｉｏｌ ｏｇｙａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＭｏｌＤｉａｇｎ，２００９，９ （３）：２３１－２４１． ［３７］　ＦｉｓｈｅｒＲＩ，ＲｏｓｅｎｂｅｒｇＳＡ，ＦｙｆｅＧ．Ｌｏｎｇｔｅｒｍｓｕｒｖｉｖａｌｕｐｄａｔｅｆｏｒ ｈｉｇｈｄｏｓｅｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ２ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｎａｌｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＪＳｃｉＡｍ，２０００，６（１Ｓｕｐｐｌ）：５５－５７． ［３８］　斯　璐，马建辉，周爱萍，等．索拉非尼增量治疗转移性肾癌 的初步报告［Ｊ］．中华泌尿外科杂志，２００９，３０（１）