孕三烯酮工艺
三烯酮工艺
1.炔化
(原辅料配比:原料:氢氧化钾:氧化钙:丙酮:四氢呋喃=1:6:3:1.6:45)
将6v氢氧化钾加入反应瓶中，加入20v四氢呋喃，搅拌10min，加入2w氧化钙，N气保护，温度降至-5度，缓慢滴加1.6v丙酮(放热过程，不能使溶液变黄，变黄后就不用继续了)。通入乙炔气体，升温至38度，保温通乙炔气(流量计15-25ml/min)4h(乙炔吸收体积约为400倍)，冷却至0度，滴加反应底物(溶于25v四氢呋喃，必须过滤)，控制0度反应(乙炔通入量约为300倍)，滴加完后马上用TLC监测反应。反应结束滴加0.5v冰水。过滤，四氢呋喃反复洗涤滤饼，合并滤液，30%-50%乙酸调至中性。加入10v冰水减压蒸出四氢呋喃(50度以下)，四氢呋喃蒸完后加入30v冰水，0-5度搅拌1h，过滤，冰水冲洗得炔化物。烘干
控制点: 无水操作，四氢呋喃先用分子筛干燥，乙酸调制中性，切勿调过。 2.水解
反应:在反应瓶中加入底物2w，丙酸5v，氮气保护下加热至40度反应30min降温到20-25?。滴入30v冰水水析，过滤，得固体加入甲醇加热(控制温度低于50度)溶清，减压浓缩至糊状(不能完全蒸干)，将至零度过滤，50度烘料，收率65%
控制点:重结晶时甲醇尽量浓缩。否则产率较低
3.9、10位烯基化
操作过程:
反应:在反应瓶中加入底物1w、无水吡啶5.6v，于-10度下滴加溴化吡啶氢溴酸盐1.05w和无水吡啶5.6v的溶液，1h滴加完毕。搅拌2个小时后，升温至95~105度继续搅拌1小时，冷却，0度下50v盐酸溶液(1N)水析，过滤，约10v乙酸乙酯溶解滤饼，1N盐酸洗涤，水洗涤两遍，无水硫酸妹干燥，中性氧化铝柱过滤，滤液减压回收溶剂，得粗品直接用于下步反应。
控制点:滴加溴化吡啶氢溴酸盐时一定保证温度-5度以下。乙酸乙酯溶解后确保吡啶完全洗涤干净，否则影响下步反应。
以三氯甲烷为溶剂，先让反应物与三溴吡啶(在零下5?-10?分十次投料)反应，点半观测反应物是否完全反应完，反应完全后，然后加入冰水，留有机层，干燥，无水硫酸妹干燥过滤，加入吡啶，加热先蒸干三氯甲烷，然后升温回流。
4.羰基双醚化
操作过程:
在带有分水器的烧瓶中加入上步粗品 1w，苯10v，乙二醇7.5v，加热回流分水30min，加入0.5w对甲苯磺酸回流8h，冷却分液，乙二醇层用5v苯萃取两遍。合并苯溶液，减压浓缩，甲醇置换苯，析出晶体至糊状，冷至0度，过滤得产物两步收率60% 5.水解2
操作过程:
氮气保护下加入醚化物1w，加入冰乙酸7w，水1w，加热至50度反应3h。30v冰水水析。过滤得产物。加入20v氯仿溶解，分去水层，无水硫酸镁搅拌干燥彻底过滤，20v无水硫酸镁干燥过的氯仿洗涤，合并氯仿溶液用于下步反应
6.氧化
单口烧瓶中加入上步水解物的氯仿溶液40v，氮气保护下加入1.1w二氯二腈基苯醌，25度下搅拌反应8 h.浓缩溶剂至20v，降至室温，过滤，适量氯仿洗涤滤饼。合并滤液。进行中性氧化铝柱层析。滤液浓缩，乙酸乙酯置换掉氯仿析出固体。用乙酸乙酯加热回流溶解，蒸馏浓缩至开始析出晶体，降温至0度充分析晶，过滤得产品。总收率21%
控制点:氮气严格保护。氯仿溶液干燥彻底～
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