心房纤颤药物治疗新进展

心房纤颤药物治疗新进展 心房纤颤药物治疗新进展 552 ? 综述? SYXNFWGBZZ,July2007,Vol15,NO.7 心房纤颤药物治疗新进展 颉迎新综述徐延敏审校 【摘要】房颤是临床常见的心律失常,是患者死亡和许多心血管疾病的独立预测因子,具有很高的致死 性和致残性.药物治疗仍然是一线和大多数患者的主要治疗方法.本文综述近年来开发研制的抗心律失常药 物(AAD)的离子通道作用 机制 综治信访维稳工作机制反恐怖工作机制企业员工晋升机制公司员工晋升机制员工晋升机制图 ,电生理学特性,临床应用的效果,安全性以及多种靶向作用房颤基质药物的 电生理学特性,临床应用的效果. 【关键词】心房纤颤抗心律失常药物离子通道 房颤是临床常见的心律失常,人群的发生率为 0.5,1%,随年龄的增加其发生率进一步增加.房颤 是患者死亡和许多心血管疾病的独立预测因子I", 具有很高的致死性和致残性,因此积极控制房颤的 发生能够显着降低患者致死性和致残性.尽管非 药物治疗房颤的方法及成功率取得了显着的进 展,药物治疗仍然是一线和大多数患者的主要治 疗方法.以往常用的抗心律失常药物(AAD)有致 心律失常,增加器质性心脏病患者死亡率及多种副 作用,长期应用的有效性和安全性受到很大的质疑 I3..- ,近年来已开发研制了多种新的抗心律失常药物 (AAD),有望成为房颤治疗的新方法,本文将其电生 理特性及在房颤治疗中的作用综述如下. 1多通道阻滞作用的抗心律失常药物 该组药物类似可达龙,具有经典III类抗心律失 常药物(AAD)的特性,具有延长动作电位复极,阻断 外向钾电流及多种离子通道,保留可达龙的有效性, 减少了其副作用. 1.1阿齐利特(Azimilide) 属氯苯呋喃类化合物,口服可完全吸收,服药后 7小时达峰浓度,与血浆蛋白结合率为94%,半衰 期为4天,绝大部分经肝脏代谢,仅10%经肾脏排 泄.阿齐利特是一种?类抗心律失常药物,能阻断延 迟整流钾电流快通道(Ikr)和慢通道(Iks),延长心房 肌和心室肌动作电位时程和有效不应期.与索他洛 尔相比,阿齐利特不阻断B一肾上腺素能受体,半衰 期长(4天),仅需每天服药一次.ASAPt5(Azimilide supraventricular~rhythmiaprogram)为随机双盲安慰 剂对照试验,以评价阿齐利特在心房纤颤,心房扑 作者单位:300200天津市天河医院心内科(颉迎新);天 津医科大学第二医院心脏科(徐延敏) 动及室上性心动过速中的有效性和安全性,该试验 人选2000例有心房纤颤,心房扑动及室上性心动过 速的患者,包括阵发和持续房颤(AF),患有冠状动脉 疾病或CHF无心脏疾病的病人显示齐利特显着延 长房颤和房扑患者的无症状期,疗效有剂量依赖性, 服用高剂量的(125毫克)患者,再次首发心律失常 的时间延长,约为130天,而安慰剂对照组为17天. 应用meta分析,100毫克组,125毫克组在延长无心 律失常症状时间较对照组均有明显改善,显着降低 无症状心房纤颤的发生率,显着减轻房颤发作时的 症状,个别患者发生尖端扭转室速,无死亡发生.阿 齐利特使AF的风险降低了柏%,更多的关于阿齐 利特临床试验正在进行中.ALIVEt[(theazimilidepost infractsurvivalevalution)是一项评价阿齐利特对心梗 后的左室收缩功能下降AF患者安全性和有效性的 大型试验.结果显示阿齐利特对左室功能减低的患 者(左室射血分数<28.5%)安全有效,对一年病死率 无不利影响,服用阿齐利特组很少有AF的发生.但 其更长时间的疗效及安全性有待于进一步的观察. 阿齐利特主要副作用包括严重的粒细胞减少症,尖 端扭转型室速,发生率约为1.0%和1.5%,严重粒细 胞减少症在治疗前3个月出现,停药后可以逆转.偶 可出现危及生命的感染.以上副作用出现的几率小 于其他?类抗心律失常药物. 1.2决奈达隆(dronedalone) 决奈达隆(法国巴黎赛诺菲安万特)它的结构与 胺碘酮相似,但是没有碘基团.碘基团被认为与胺碘 酮的众多心外副作用有关,包括肺纤维化,视网膜病 变,甲状腺和肝功能失调.与胺碘酮相似,决奈达隆 具Vaughall—WilliamsI到?的抗心律失常特征[7.81,能 阻断钠钾钙电流包括快速延迟整流和胆碱能激活钾 电流和L_钙通道电流及B一上腺素能受体,决奈达 实用心脑肺血管病杂志2007年7月第15卷第7期 隆和胺碘酮对家兔心房肌有相似的电生理学作用, 而延长心室肌复极的作用不如胺碘酮,未发现决奈 达隆的致心律失常作用增加,在抑制缺血一再灌注 心律失常方面决奈达隆强于胺碘酮【9】.与胺碘酮相 比,决奈达隆有相对短的半衰期,易转运,组织蓄积 比胺碘酮少.DAFNE[ml(Donedaroneatrialfibrillation studyafterelectricalcardioversion)人选199名患者,评 价决奈达隆防止电复律后AF复发的疗效.随访6 个月,服用800毫克决奈达隆组再发AF的中位时间 为60天,而安慰剂仅有5天,高剂量组(每日1200 毫克,1600毫克)并未见疗效进一步的增加.因此研 究认为8OO毫克,13决奈达隆可以作为预防复律后 AF复发的最佳剂量.甲状腺,眼及肺副作用和致心 律失常作用在任何剂量组均未发现.欧洲(EURIDIS tria1)和美国澳大利亚非洲(ADONIS)…】试验评价决 奈达隆维持房颤或房扑患者窦律试验,共筛选了 1200名阵发或持续性房颤病人.试验第一年的数据 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明每日使用400mg可适度延长无房颤间期.与安 慰剂组比,使用决奈达隆可使房颤复发问期延长 2.3—2.7倍.决奈达隆同样可降低房颤复发时的心室 反应.EURIDS和ADONIS试验的安全数据令人鼓 舞.在后来的12月观察中并没有发现决奈达隆有致 尖端扭转室速作用,与安慰剂组比较致死率无明显 区别.副作用事件和撤药反应较安慰剂组没有增加, 没有出现心功能恶化,甲状腺,肺及其他器官损害. 决奈达隆有望成为替代胺碘酮令人鼓舞的抗房颤药 物,在药物有效性,耐受量和安全性等问题尤其对于 患有器质性心脏病的患者尚需更大规模的临床实验 观察. 1.3替地沙米(Tedisamil) 替地沙米(比利时布鲁塞尔苏威制药)为?类抗 心律失常药物具有阻断多种离子通道作用包括I, I,I,Ih.和I椰高浓度时替地沙米同样能阻止钠通 道(1)和cAMP激活的氯通道(ICL).同时有抗心绞 痛和心动过缓的作用.作用于I电流可选择作用于 心房抗房颤作用,延长心房有效不应期作用强于心 室.但是药物剂量依赖性可以逆转心率依赖性QT 延长【l.最近一项多中心随即对照双盲试验评价静 脉使用替地沙米转复房颤房扑有效和安全性ln】.选 取了175名初发房颤房扑,病人随机分为两组使用 不同剂量(O.4mg/kg或O.6mg/kg)的静脉替地沙米转 复.41%接受低剂量和51%接受高剂量病人转为窦 律.平均转复时间为35分钟,转复成功率房颤组较 房扑组高.有两例(1.8%)发生了尖端扭转室速和单 形性室速,均为接受0.6mg/kg替地沙米.替地沙米的 致心律失常作用引起人们对其安全性质疑. 2单通道阻滞作用的抗心律失常药物 553 单通道阻滞剂特异性阻滞快速激活延迟整流钾 电流lkr,优点是延长心肌动作电位间期作用显着大 于减慢心肌传导作用,在心率减慢时显着延长心肌 APD,从而发挥其抗心律失常作用,但在心率增快时 主要的复极电流是IKs因而延长APD的作用显着减 弱,表现为逆向频率依赖性(1"everBefrequency dependency,RFD).索他洛尔生存试验(survialwithoral dsotaloltrial,SWORD)的结果显示单通道阻滞剂索他 洛尔在心率减慢时过度延长APD及Q—T间期离散 度和心率变异性,有导致尖端扭转性室性心动过速 的可能性增加,进而人们将研究的重点仍然转向同 时阻断IKrlKs多通道阻滞剂,发挥其正性频率依赖 性. 2.1多非利特(dofetilide) 为单通道IKr阻滞作用的代表药物,口服吸收率 达100%,生物利用率94%,大部分以原形从肾脏排 泄.EMERALD实验'】人选671例房扑及房颤患者, 比较多非利特与索他洛尔及安慰剂对转复房颤的疗 效及安全性,结果显示多非利特的转复成功率为 6—29%,并呈剂量依赖性,三组发生TDP的几率无 差异.另一项研究显示静脉注射多非利特转复房颤 成功率高于胺碘酮(35%vs4%)尤其对心房扑动的 作用更具优势(75%vs22),但有剂量依赖性TDP的发生.初步的结果显示多非利特在转复房扑,房颤方 面优于胺碘酮和索他洛尔,安全性较高. 2.2依布利特(ibutilide) 依布利特为甲磺酸衍生物,结构与索他洛尔相 似,临床研究显示依布利特显着延长心房,心室有效 不应期,显着延长QT,Q-TC而无逆频率使用依赖 性.25例受试者中,2例发生RBBB,2例发生室早,1 例呈室早二联律,未有TDP发生[151.多项研究显示 其转复房扑房颤的成功率高于安慰剂,普鲁卡因,索 他洛尔,胺碘酮,房颤的转复成功率为2844%,房 扑的转复成功率为56—76%,转复房颤的平均时间 为16?9分钟,转复房扑的平均时间为23?7分钟. TDP的发生率1—8%,1995年美国FDA正式批准应 用临床. 3心房选择性抗颤动药物 3.1AZD70o9 AZD7009(英国伦敦阿斯利康)最近研发的药物, 主要是剂量依赖性选择性延长心房复极.研究表明 554 AZD7009联合阻滞延迟整流性钾电流I和钠电流I? 超快速延迟整流钾电流I,故被认为是多通道阻滞 剂.麻醉犬体内试验I1表明其主要影响心房电生理 作用.在犬无菌心包炎房颤和房扑模型中进行有效 性和电生理特性研究的结果表明AZD7009能100% 快速有效终止房颤或房扑,并且能预防95%再发. 与心室电生理参数比较明显提高心房夺获域值和有 效不应期,平均QT间期仅延长9%+18%,整个研究 过程中没有室性心律失常出现,进一步的在动物及 人体试验正在进行中.口服转复房颤药物正在二期 研发中.总之,AZD7009是一种选择性作用于房颤或 房扑很有前途的药物并且代表了新一代抗心律失常 药物. 3.2AVE0118 AVE0118(英国伦敦安万提斯)是另一种选择性 作用于心房钾通道药物.AVE0118目前被认为?类 抗心律失常药物,其阻断早期心房复极电流,心房超 速延迟整流成分Ikur和在心房分布密度较高的瞬问 外向电流Ito.Blaauw等I"l对快速起搏山羊房颤模型 的研究显示在所有起搏频率下均延长心房不应期, 呈剂量依赖性增加波长,减少房颤发生率,使63%持 续性房颤转复,不影响心室复极,不影响心室复极离 散度,故不改变QT间期,可能有降低致心律失常作 用.进一步关于AVE0118有效性,安全性和心房选 择性试验将会如期进行. 3.35一羟色胺拮抗剂 研究表明5一羟色胺在窦速及其他快速心房心 律失常包括房颤的发生中起重要作用I1.致心律失 常可能与提高L型钙电流,导致钙超载增加折返有 关.此外5一羟色胺增加起搏电流If导致心房有效不 应期缩短和房颤底物增加.Rahme等『l9评价5一HTd受 体拮抗剂RS一100302在猪房颤和房扑的作用,结果 显示其可终止75%房扑和80%房颤,并可预防持续 性房扑房颤发生.RS一100302延长心房平均ERP和 波长,而对心室电生理参数没影响,这些电生理作用 可被西沙必利(一种5-HT激动剂)所转变.另一种 5-HT受体拮抗剂(SB207266)正处于AF治疗的早期 研发阶段. 4靶向AF基质药物一结构重构和炎症 4.1.血管紧张素转换酶抑制剂 心房纤维化和结构重构在AF的发病机理中尤 其是在心力衰竭患者中发挥着重要作用Iml.动物和 人的试验已证实RAAS在AF维持方面起重要作用 和RAAS轴的药理学作用可能在预防AF方面有潜 SYXNFWGBZZ,July2007,Vol15,NO.7 力.心房纤维化与心房1型A?受体下调以及2型 A?受体上调相关.快速起搏犬心力衰竭模型的研 究显示ACE抑制剂能减少心房纤维化和AF发生以 及持续时间,改变心房基质的重构,均得益于RAAS 抑制ACE依赖性途径造成心房肥厚,纤维化和细胞 坏死I1,离体实验I笠1显示ACEI显着延长动作电位平 台期,并具有剂量依赖性作用,与其显着抑制延迟外 向钾电流有关,具有类似III类抗心律失常药物的作 用,该药物的治疗作用不同于传统AAD,抑制RAAS 主要以阻止AF发生的基础,抑制心房纤维化,改善 心房结构重构和电重构.目前多个随机双盲安慰剂 对照回顾性实验i231显示ACE抑制剂在左室功能不 全和心力衰竭患者减少AF发生的作用.TRACE研 究选取了1577名心梗后左室功能不全病人,显示在 随访4年中,群多普利显着降低了发生AF的危险性 (相对危险:0.45;P<0.01),明显低于安慰剂组(2.8% VS5.3%,P<0.05).另一项回顾性10926名高血压患 者研究也显示ACE抑制剂组对钙通道阻滞剂组的 危险比例是AF新发病例的0.85,AF相关住院治疗 的0.74,显示了在降低AF发生率方面ACE抑制剂 的有利作用. 4.2血管紧张素受体阻滞剂 血管紧张素受体阻滞剂也通过减少结构重构来 有效地降低AF的发生率,ARBS阻滞1型?受体, 最终更为完全地阻滞肾素血管紧张素轴.因此,初步 的证据已证实无论是实验上还是在临床上,ARBS同 ACEI有类似的作用,能够有利地改变心房结构重 构,并且可以减少心房心律失常.研究I笛】显示AT1 受体拮抗剂(坎地沙坦)和ACEI(卡托普利)抑制快 速心房起搏诱导心房不应期缩短,ARBS(坎地沙坦) 缩短了AF发生及持续时间.坎地沙坦的有效作用 可能与减少心房间质纤维化以及缩短心房传导时间 有关.在Val—HeFT回顾性分析中随机将心力衰竭和 左室射血分数<0.40的患者分为缬沙坦或安慰剂 组,在平均23个月的随访中,缬沙坦组和安慰剂组 AF的发生率分别为5.3%vs7.9%126] 4.3醛固酮阻滞剂 醛固酮在心力衰竭的发生发展方面有着重要病 理生理学作用,过量的醛固酮促进不利的心脏重构. 在大规模随机化双盲对照实验中I271,醛固酮阻滞剂 (NYHA)心力衰竭患者生存质 螺内酯,改善?/?级 量,猝死率降低了29%.醛固酮受体阻滞剂依普利酮 被证实有同样的作用.RALES试验显示醛固酮阻滞 剂明显地减少血清纤维化标志物.基础研究显示螺 内酯延长离体兔心房和小鼠心肌APD,延长心房不 实用心脑肺血管病杂志2007年7月第15卷第7期 应期和改善舒张功能,阻断外向钾离子通道,改善 QT离散度和心率变异性.醛固酮阻滞剂代表着一种 新的在心力衰竭中抑制心房心律失常的治疗方法. 4.4抑制炎症一甾类化合物和他汀类药物 炎症和AF之间也存在着紧密关系.研究[281显示 所有病因学AF患者血清CRP水平增高,进一步证 实炎症和AF关系.CRP水平提高预示着患AF的危 险增加.Goldstein等研究泼尼松在无菌犬心包炎 模型上抑制心房心律失常的有效性,结果显示泼尼 松大大地改变了AF术后过程,完全抑制诱导AF的 发生,改变AF的自然病程,c反应蛋白水平显着降 低,与降低的组织炎症是有关. 他汀类药物有潜在的抗炎特性,认为可有效抑 制与AF相关的炎症.回顾性资料和实验显示了其 潜在的作用.冠状动脉手术后经他汀类药物治疗的 病人AF术后减少50%.Kumagai等[3Ol研究显示阿伐 他汀明显降低无菌心包炎犬CRP水平和降低诱导 AF持续时间.其抗心律失常作用与心动过速诱导心 房ERP缩短,L型钙通道蛋白表达的下调等电重构 的抑制有关. 5结语 尽管AF发生发展的病理生理机制研究已有一 个世纪,但其确切的发病机制尚不十分清楚,起源于 肺静脉肌袖的异位快速冲动和心房纤维化导致心房 功能的改变,结构和电生理重构在房颤发生和维持 中均有重要的作用,随着对房颤机制的深人了解,人 们不断开发研制出作用于不同环节和靶点更安全, 更有效,副作用更小的抗心律失常药物. 参考文献 lKrahnAD,ManfredaJ,TateRB,eta1.Thenaturalhistory ofatrialfibril~tion:incidenceriskfactorsandprognosisin theMANITOBAfollow-upstudy.AmJMed,1995,98: 476..484. 2马虹,陈小林.新III类抗心律失常药物治疗心房纤颤. 中华心律失常学杂志,2006,10(1):70—73. 3KaufmanES,ZimmermannPA,wangT,eta1.Riskof proarrhythmiceventsintherhythmmanagementstudy:a multivariateanalysis.JAmCoilCardiol,2004,44: 1276—1282. 4?WilsonJS,PodridPJ.Sideeffectsfromamiodarone.Am HeartJ,1991.121:158—171. 5PageRL,TilschTW,ConnollySJ,eta1.FortheAzimilide supraventriculararrhythmiaprograminvestigators. asymptomaticorsilentatrialfibrillation:frequencyin untreatedpatientsandpatientsreceivingazimilide.Cir, 555 2OO3.107:ll4l—l145. 6CammAJ,PrattCM,SchwartzPJ,eta1.Onbehalfofthe azimilidepostinfarctsurvivalevalutioninvestigators. mortalityinpatientsafterarecentmyocardialinfarction:a randomizedplacebocontrolledtrialofamizilideusingheart ratevariabilityforriskstratification.Cir,2004,109: 99o.996. 7SunW,SarmaJS,SinghBN,eta1.Chronicandacute effectsofdronedaroneontheactionpotentialmofrabbit atrialmusclepreparations:comparisionwithamiodarone.J Cardivascpharm,2O02,39:677—684. 8RochetaingA,BarbeC,KreherP,eta1.Beneficialeffects ofamiodaroneanddronedaronewhenappliedduringlow flowischemia,arrhythmaandfunctionalparametersassessed duringreperfusioninisolatedrathearts.JCardiovase Pharm.20o1,38:5Oo-5l1. 9VanPostalJM,SchoenmakersM,VerduynSC,eta1. 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