普萘洛尔缓释片研究

普萘洛尔缓释片研究 青岛科技大学研究生学位论文 普萘洛尔缓释片研究 学位论文完成日期: 指导教师签字: 答辩委员会成员签字: 普萘洛尔缓释片研究 普萘洛尔缓释片的研究 摘要 普蔡洛尔,化学名称:卜异丙胺基萘氧基丙醇,作为常用的受 体阻断剂,可用来治疗心律失常。为了进一步提高盐酸普萘洛尔作用持续时 间, 提高病人依从性,降低不良反应和毒副作用发生率,本文开展了一日一次的 小时缓释片研究工作。 采用蜡质熔融骨架,亲水凝胶骨架与膜控释控制释放技术,制备了盐酸普萘 洛尔小时缓释片,建立了缓释片质量控制与 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 ,并对释放度影响因素 和释药机理进行了探讨。通过处方工艺筛选,分别发现了氢化蓖麻油在蜡质 熔融 片中的阻滞作用;确定了以羟丙基甲基纤维素为亲水凝胶骨架材料,直接 压片法生产亲水凝胶骨架片片芯;以及以丙烯酸聚合物为成膜材料的控释膜 控释 生产处方工艺:通过释放度影响因素研究,明确了羟丙基甲基纤维素的粘度与用 量、致孔剂种类与用量、膜控释增重量等对缓释片溶出度等质量指标的重要影响。 ?. 一.,, 膜控释工艺量化控制以溶出度 ?. 分别为缓释片,,累计溶出度和包衣增重率为评价指标,对两指 标进行总评归一化法处理。以包衣锅的转速、喷雾压力、包衣液的量、 包衣液流速、进风温度为因素,按星点 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 安排实验,对结果进行多元线性和二 项式拟合,利用效应面与等高线图选取最佳工艺条件范围并进行预测分析。各项 指标二项式拟合方程均优于多元线性回归方程,根据优化工艺制得的普萘洛尔缓 释膜控释缓释片的归一化值在.左右,最佳工艺条件经测定溶出度达到药典 要求。 骨架片以水为溶出介质,转速为转/分钟的溶出条件下 得到的优化处方溶出度数据分别进行零级动力学、一级动力学、方程和 ?方程拟合,结果表明,亲水凝胶片溶出最符合方程和 方程,说明药物溶出是药物扩散和骨架溶蚀的共同作用。蜡质骨 架片符合方程,骨架溶蚀为主。膜控释片符合方程,以 扩散为主。 体外累积溶出度数据处理表明,释药系统消除了突释现象,释药行为符合二普萘洛尔缓释片研究 次多项式数学模型,接近一级动力学释药模型:经兔子生物利用度试验研究,本 品具有较好的体内外相关性,能够达到小时持续平稳释药的缓释片设计目的。 稳定性试验与中试研究结果表明,本文研究的处方工艺,可操作性强,重现性好, 易于工业化生产,为缓释制剂研究提供了新的技术方法。产品质量稳定可控,符 合医药产品设计要求。 关键词:普萘洛尔缓释片,亲水凝胶骨架缓释片,蜡质熔融骨架缓释片,膜控释 膜控释缓释片,星点设计 青岛科技大学研究生学位论文 一【 , . . ?. , ?.,., ,, , . ., 删 .%。;,虮%。 . 一. 一. 一. ,, ,,. , . . 普荼洛尔缓释片研究., 撕 撕. ? .. . , , , ,、析 也 . . . 、析 . . . : ,, , ; 青岛科技大学研究生学位论文 目 录 第一章概述.. .模型药物普蔡洛尔概况??.. ..结构式和化学名? ..理化性质 .普蔡洛尔药理作用? ..抗高血压的作用和用途..防治心绞痛的作用和应用?. ..抗心律失常作用和应用..用于心衰的治疗? ..选用普萘洛尔作为模型药物的原因?.. .星点设计.. ..效应面法基本概念?. .. 效应面法操作基本原理. .. 效应面优化法. .本文主要解决的问题. 第二章亲水凝胶骨架缓释片??. .试验材料及仪器?.. .亲水性骨架缓释片释药机制?. ..释药机制 ...亲水凝胶骨架的相转变过程.. ..凝胶层屏障??. ...区域前沿的移动? .缓释片的制备与含量检测..缓释片制备??. ..普奈洛尔缓释片的溶出 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 . ..分析方法建立?. ...最大吸收波长确定??. ...标准曲线和线性范围?.. ...回收率与精密度试验?.. ...普奈洛尔溶出度的测定? .处方因素实验...填充剂考察实验.. ..羟丙甲纤维素用量 ..不同粘度? ...不同粒度? ..阻滞剂的选择?.普萘洛尔缓释片研究 ..羧甲基纤维素钠加入量的考察??.. ..正交实验 ..根据正交实验结果进行溶出动力学模型拟合及分析 ..工艺影响. ...压片压力影响?. ...转速的影响.三批次缓释片验证试验??.. .亲水凝胶片检查?.. ..含量测定 ..片重差异??.. .本章小结.. 第三章蜡质熔融骨架缓释片??. .仪器与制药 .溶出机理.. .单因素实验 ..氢化油的影响?.. ..硬脂酸镁的影响? ..制备工艺对药物溶出的影响.. ..熔融片检查??.. ..含量测定 ..片重差异??.. ..熔融片检查??.. .本章小结.. 第四章膜控释包衣?.. .试验材料及仪器?.. .膜控释?. ..薄膜形成机理?.. ..包衣材料介绍?. ..包衣锅介绍.缓释片制备 ..缓释包衣液处方进行筛选?. ..普奈洛尔溶出度的测定..包衣增重 .处方影响因素?... ..处方筛选??.. ..制片工艺流程?. ..膜控释缓释片质量检查?.. ...硬度检查...脆碎度检查?.. ...含量测定青岛科技大学研究生学位论文 ...包衣素片溶出曲线测定.. ...片重差异.高效包衣锅包衣控释膜的影响因素..膜材的选择...缓释材料 种类.. ...缓释膜材用量.. ...缓释材料的比例 ...抗粘剂对薄膜的影响?.. ...增塑剂对薄膜衣的影响? .讨论?.. .锅包衣工艺的优化.. ..膜控释工艺单因素考察?.. ...锅内温度...蠕动泵速度?. ...空压机压力?. ...包衣锅转速?. ..讨论? ..锅包衣工艺优化试验 内容 财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容 ? ....预试验内容?. ...预试验结果?. .星点设计实验一?. ..模型拟合??.. ..模型优化??.. ..效应面优化和估测 .验证实验. .本章小结 第五章普萘洛尔膜控释片家兔体内药动学研究?.? .色谱条件色谱柱?. .溶液的配制??. .. 盐酸普萘洛尔储备液的配制 ..盐酸普萘洛尔工作液的配制 .. 内标溶液的配制. .血浆样品预处理? .方法学研究??. .. 标准曲线的制备. ..精密度实验..回收率实验.体内分析方法的建立 ..方法专属性..给药及采样方法??.一?普萘洛尔缓释片研究 .药动学实验结果一? ..血药浓度结果一? ..单室模型拟合一? . 、结..一一 本文结论??..一一 参考文献??..一一 致谢...一一 攻读学位期间发表的学术论文目录?.一一 独创性声明??一? 青岛科技大学研究生学位论文 第一章概述 .模型药物普蔡洛尔概况 普蔡洛尔【】妇英国公司所开发,主要作为肾上腺素受体阻 断药阻滞剂,阻断心肌的受体,减慢心率,抑制心脏收缩力与房室传导,循 环血流量减少,心肌氧耗量降低。它可抑制肾素的溶出,放血浆肾素的浓度下 降。 临床上用于治疗多种原因所致的心律失常,此外,也可用于心绞痛、高血压、 嗜 铬细胞瘤等。 ..结构式和化学名 。\入/\/洲硼 化学名:.【.甲基乙基胺基】.萘氧基丙 醇;一.一一分子式:;分子 .. 量:.;登录号: ..理化性质 白色结晶性粉末,无臭,味微甜后苦。易溶于甲醇,稍易溶于水、冰乙酸及 乙醇,稍难溶于氯仿,极难溶于乙配,几乎不溶于乙醚。熔点:?,水溶 液值为..,遇光着色。 .普蔡洛尔药理作用 ..抗高血压的作用和用途普萘洛尔缓释片研究 普蔡洛尔降压作用可能与下列因素有关?阻断心脏受体,使心输出量减 少。?阻断中枢受体,抑制中枢兴奋神经元,减弱外周交感神经的功能。?抑 制肾受体,阻断肾素一血管紧张素一醛固酮系统,导致血管张力降低,血容量 减少。?阻断交感神经末梢突触前膜受体,抑制其正反馈作用,减少溶出。 普蔡洛尔用于轻、中度高血压,与利尿药或血管扩张药合用效果更明显,对伴有 心输出量及肾素活性偏高的患者或伴有心绞痛、心律失常的高血压尤其适用。 ..防治心绞痛的作用和应用 普蔡洛尔通过阻断心脏受体,降低心率和心脏收缩性,从而减少心肌耗氧 量。但它对心肌的抑制可使心室容积增大,射血时间延长,而增加耗氧,其综合 作用的结果仍是减少心肌耗氧量。普蔡洛尔还能改善缺血区的供血。这是因为药 物使心率减慢,舒张期相对延长,有利于血液从心外膜区流入易缺血的心内膜区。 此外,用药后心肌耗氧量的减少,使非缺血区血管阻力增高,也有利于血液流向 阻力血管已舒张的缺血区,从而改善缺血区的供血。普蔡洛尔主要用于对硝酸酷 类治疗疗效差的稳定型心绞痛,可减少发作次数,对并发高血压或心律失常的患 者尤为适用。普蔡洛尔与硝酸酷类合用治疗心绞痛,可获得较好的协同效果,并 互补不足。对硝酸脂类因扩张血管引起的心律加快、心肌收缩性加强的作用可被 普蔡洛尔减慢心律、抑制心肌收缩性的作用有所减弱。普蔡洛尔增大心室容积的 作用可被硝酸醋类缩小心室容积的作用所抵消,可见,这两种药在心绞痛方面互 补不足。 ..抗心律失常作用和应用 普蔡洛尔主要通过阻滞受体而发挥抗心律失常作用。当交感神经兴奋或儿 茶酚胺溶出增多时,心肌自律性增高,传导速度增快,不应期缩短,易引起快速 性心律失常。普蔡洛尔则能通过阻断肾上腺素受体作用阻止这些反应。 普蔡洛尔能抑制心肌细胞膜内流,降低心肌自律性,对窦房结、心房传导 纤维及浦肯野纤维也能降低自律性,同时降低儿茶酚胺所致的迟后除极幅度 而防 止触发活动。小剂量普蔡洛尔的浓度虽然能阻断受体但不影响传导速度,当 血药 浓度达眺以上则有膜稳定作用,能明显减慢房室结及浦肯野纤维的传导速 度。 治疗浓度缩短浦肯野纤维和,高浓度可减慢相上升速率而减慢传导缩短 和,但缩短较明显,故相对延长。房室结的延长作用和减慢 传导作用一起,是抗心率失常的作用基础。 青岛科技大学研究生学位论文 ..用于心衰的治疗 普蔡洛尔主要通过以下环节对心力衰竭发挥作用?: ?抑制肾素一血管紧张素一醛固酮系统的过度兴奋,降低体内肾素、血管紧 张素水平,减少肾上腺皮质醛固酮分泌,进而降低衰竭心脏的前、后负荷。 ?保持心脏受体免受儿茶酚持续性兴奋,有利于心肌受体数目上调而恢复 心脏对神经系统调节正常反应功能。 ?通过受体阻断效应,减慢心率,降低心肌耗氧量,延长心脏舒张期冠脉 灌注时间,有利于心肌有效血流量增加,从而改善心肌收缩功能。 ?通过阻断受体,抑制心肌异位节律,延缓心内传导,可防止心力衰竭时 并发的心室和室上性心律失常从而降低心力衰竭时心脏碎死的发生率。 ..选用普萘洛尔作为模型药物的原因 普萘洛尔理化性质微溶于乙醇,水,极性适中,利于做微溶型药物作为研究 对象制备缓释片。在体内普通制剂半衰期,,所以普通制剂需日服?次, 同时根据时间药动学理论,与药物转运有关的多数生理 运动都存在昼夜节律,使许多药物的一种或几种药动学参数呈昼夜变化。临床实践 证明治疗高血压、心绞痛的最佳给药时间为凌晨点。因此希望通过改变药物剂 型来减少患者的服药次数,提高患者服用药物的顺应性,并获得最佳的疗效和最小 的毒副作用。 .星点设计 在工艺优化和处方筛选过程中,常需同时考察多个因素对结果的影响,并对结 果进行优化。采用固定其他因素改变某一因素的单因素考察法能收到一定效果, 但条件优选凭经验,且无法考察各因素间的相互作用。当因素水平数较少时可采用 析因设计 :较多时,需采用实验次数较少的实验设计优化法。 国内常用均匀设计和正交设计进行优化,但该两种方法实验精度不够,建立的数学 模型预测性较差。国外近年来常用集数学和统计学方法于一体的效应面优化法 进行优化,实验设计采用星点设计旧。打 ,。 ..效应面法基本概念 自变量与效应变量‘引:所考察的因素为自变量,用,,?,表示:考察指标普萘洛尔缓释片研究 称结果,或为效应变量,用表示。效应面优化法主要考察自变量对效应变量 的作用并对其进行优化。自变量必须连续而且可由试验者准确控制。 效应面与效应面函数?:效应与考察因素之间的关系可用函数 ,,?, 表示 为噪音,则称为效应面函数,该函数所代表的空间 面称为效应面。模拟效应面与模拟效应面函数:在实际操作中,常用近似函数 ’,,?, 估计真实函数,则’称为模拟效应面函数,该函数所代表 的空间曲面为模拟效应面,也是优化法实际操作效应面。适用于效应面优化法的试 验设计称效应面设计 ,当有两个考察因素时,效应面可用 三维效应面图或二维等高线图表示。从效应面上可以直观地找到自变量取不同值 时的效应值,反过来在效应面上选取一定效应值亦可以找出相对应的自变量取值, 即在效应面上选定较佳效应值范围后可对应求出较佳试验条件。 :它是由二水平析因设计加轴点及中心点组成,是多因素五水平的试验设 计,一般试验表是以代码的形式编排的,试验值再转化为真实值,一般代码值为, ?,?入入表示极值。入或入×或表示因素个数,? 时,采用后者公式。 工 .. /.】 』 /‘/ ./’ ? ./ , 一 ? 在 一 ’ 一, / 夕 ? / 图 和时设计的实验点分布图 “ 予 青岛科技大学研究生学位论文 工 厂飞 ‘ ‘邙 ? 夕 毽 图 因素等距设计的正六边形和正五边形实验点分布图 .. 效应面法操作基本原理 简单地说,效应面优化法就是通过拟合效应变量对考察因素变量的效应面,即 函数可以用某一数学模型’近似地模拟函数,依据该模型可以描绘效应面,从效 应面上选择最优的效应域,利用’求得自变量,,?,取值范围即最佳试验条 件的优化法。数学模型与’的近似程度直接关系到效应面的近似程度与优选条 件的准确度。因此,效应面优化过程中要考虑以下几个问题:?选择试验次数最少 且能可靠地建立线性和非线性模型拟合的试验设计:?建立效应与因素之间的数 学关系式.并通过统计学相关的检验确保模型的拟合度:?通过效应面优选最佳工 艺条件。效应与因素之间的关系可能是线性的,也可能是非线性的,表现在效应面 上,线性的为平面,非线性的为曲面。在整个考察范围内,在距离较佳区域较远的地 方接近线性,愈接近较佳区,面的弯曲度就越大,即在较佳区,非线性关系居多。模 型拟合优度用方差分析判别。根据模型可采用解方程求极值或限定效应范围求解 因素水平区间的办法获得较佳工艺条件。但最为简单直观的方法为描绘效应面, 从效应面上直接读取较佳工艺条件。可以同时满足??两点,再采用方差分析 和线性与非线性回归即可解决?。 .. 效应面优化法 效应面优化法最早用于普通剂型处方的筛选,近年来在新型给药系统处方普萘洛尔缓释片研究 筛选和工艺优化方面应用较多,考察的水平数多为,,,因素,对于所选用的 模型多为二次多项式或三次多项式,对于表头设计大致相同,析因部分和星点部分 比较统一,但对于中心点的设置则有很大的不一致,对于试验次序,没有严格的要 求,可以分组分别试验。 变量是连续性的多因素试验分析,使用效应面法试验分析最佳当因素变 量范围较小时,采用重复试验以提高预测值的精度。对于一些取值范围限制 较明确的因素,采用三因素为佳。对于考察因素是非连续的自变量时,不能使 用效应面法进行试验分析。在处理大量数据的过程中需要使用统计软件。全 套流程为:数据一软件一信息。 一般有.,,,软件,本实验选用.的数据管 理能力。可以将分组变量转换成指示变量哑变量,将字符串变量映射成数 字代码。可以对数据文件进行横向和纵向链接,可以将行数据转为列数据, 或反之。 可以恢复、修改执行过的命令可以利用数值函数或字符串函 数产生新变量。 可以从键盘或磁盘读入数据。 运用软件包对模型的各个系数进行检验,得到值,在.的水平 上拒绝某些系数,为了防止丢掉某些相关系数,可选择.或更高水平进行拒绝。 删除这些系数后,再次用简化后的二项式拟合得到简化后的模型,如果模型中还 是存在相关度不高的系数,继续用上述方法在.水平上拒绝系数,使所有的 系数都在.的水平上。 .本文主要解决的问题 以普萘洛尔作为模型药物,分别制备蜡质熔融骨架片,亲水凝胶骨架片,膜 控释片,考察工艺处方横向比较筛选出最适合生产的缓释片。由不可溶解但可溶 蚀的蜡质材料制成的溶蚀性骨架片是通过孔道扩散与蚀解控制药物来溶出。不溶 性骨架片的药物溶出是液体穿透骨架,将药物溶解然后从骨架的沟槽中扩散出来, 故孔道扩散为限速步骤,溶出符合方程。亲水性凝胶骨架片中药物的溶出 与药物性质有关’亲水凝胶遇水后形成凝胶,水溶性药物的溶出速度取决于药物通 过凝胶层的扩散速度,而水中溶解度小的药物,溶出速度由凝胶层的逐步溶蚀速度 所决定,不管哪种溶出机制,凝胶最后完全溶解,药物全部溶出。主要难点分别在于 蜡质熔融骨架片的工艺确定,亲水凝胶片的处方确定,膜控释片的工艺参数优化。 青岛科技大学研究生学位论文 第二章亲水凝胶骨架缓释片 .试验材料及仪器 系列温控仪 中国欣灵电器股份有限公司 三菱电自动化上海有限公司 ??.三菱变频调速器 金坛市金城国胜实验仪器厂 一恒温磁力搅拌器 上海精密科学仪器厂 紫外分光光度计 上虞市沪江仪器纱筛厂 标准筛 上海精密科学仪器厂 分析天平 片剂硬度测试仪 天津市国铭医药设备有限公司 脆碎度测试仪 天津市国铭医药设备有限公司 天津市国铭医药设备有限公司 溶出度测试仪 龙口电炉制造厂 电热鼓风干燥箱 普萘洛尔缓释片研究 .亲水性骨架缓释片释药机制 ..释药机制 亲水凝胶骨架缓释片释药过程大致包括三个阶段旧:?亲水凝胶骨架片遇消 化液表面润湿形成凝胶层,表面药物向凝胶层扩散;?凝胶层继续水化,骨架 溶 胀,凝胶层增厚延缓药物溶出;?骨架溶蚀,水分向片芯渗透至骨架完全溶 蚀, 药物溶出。亲水凝胶骨架缓释片的释药行为与亲水凝胶骨架的相转变、凝胶 层形 成、结构区域及其前沿移动密切相关。 ...亲水凝胶骨架的相转变过程 亲水凝胶骨架和水性介质接触时。,系统的热力学改变,相转变温度降 低,聚合物由玻璃态向橡胶态转变,聚合物链的移动能力增强,促进了水的转运 使药物溶解。同时伴有溶胀过程,即亲水性分子链由最初的缠绕状态转变为首尾 距离和回转半径不断增大的溶剂化状态,骨架体积明显增大,骨架玻璃态与橡胶 态边界也愈加明显。在分子水平上,这一现象可引发药物的对流转运,增强释药 的连续性,表现为非扩散。 ..凝胶层屏障 凝胶层是亲水性屏障?,可限制水分向内部渗透及药物向外部扩散溶出,其 强度和黏度决定了骨架的缓释性能。凝胶层性质主要取决于橡胶态聚合物的化学 结构、浓度及黏度。凝胶层在释药初期强度较高,随凝胶层不断水化,当其中蓄 积足够的水分,聚合物分子链便开始解聚、溶解。随着药物的溶出、水分的渗入, 凝胶层结构、厚度不断变化,而凝胶层厚度的变化是阐明亲水凝胶骨架缓释片释 药机制的关键。凝胶流变学研究表明,聚合物链开始解聚时的聚合物浓度可对应 于凝胶流变学特性突变时的聚合物浓度,且凝胶溶蚀速率与凝胶流变学行为 有较 好的相关性,这证明聚合物一聚合物及聚合物一介质问的相互作用是凝胶层结 构及其溶蚀的决定因素。 凝胶层的形成速度决定了骨架的最初控释效果?。,与药物突释现象密切相 关。亲水凝胶骨架缓释片与水性介质接触后,表层药物首先溶出。如骨架材料不 能迅速形成凝胶层,溶剂分子就能渗入深层玻璃态区域,使药物溶解和骨架降解, 从而引起药物,尤其是水溶性药物的突释。%以上羟丙甲纤维素才能有 青岛科技大学研究生学位论文 阻滞溶出的作用。因为用量较小时不能快速在片剂表面形成连续的凝胶层, 会使骨架片局部迅速水化崩解,造成突释。因此,将不同亲水性的聚合物混合使 用,可调节凝胶层形成速度和溶胀过程,减小突释。 ...区域前沿的移动 区域前沿是指溶胀骨架中物理特性突变的位置,即凝胶层结构中各区域的前 沿。随时间和亲水凝胶骨架相转变的行进,各区域前沿边界越来越明显,其位置 以骨架片为例,图从外到内依次为溶蚀前沿骨架溶胀一溶蚀转变前 沿、扩散前沿固态药物一溶液态药物转变前沿和溶胀前沿聚合物玻璃态一橡胶 态相转变前沿,溶蚀前沿与溶胀前沿间的距离为凝胶层厚度。各区域前沿的 移动 随释药过程的变化而变化,当骨架处于溶胀阶段,溶蚀前沿向外移动;当骨架 处 于溶蚀阶段,溶蚀前沿向内移动,当溶胀前沿与溶蚀前沿同步移动时,凝胶层 厚 度表层凝胶层厚度浸润层厚度保持不变,药物可达到恒速溶出 溶蚀前沿 沿 扩散前沿 一玻璃态区:一浸润层;一表层凝胶层 图 骨架片径向溶胀截面示意图 【 .缓释片的制备与含量检测 ..缓释片制备 按处方称取过目筛的普萘洛尔与辅料,充分混合,%醇为粘合剂制软 材,过目筛制粒,下烘干,整粒,加%硬脂酸镁混匀,压片。每片含主药 。每次压片完毕后,取片,称量片重,之后研钵中碾成粉末,精密称量, 容量瓶定容,过.微孔滤膜,处测紫外吸光度,带入标准曲线 计算含量。 普萘洛尔缓释片研究 ..普奈洛尔缓释片的溶出标准 参考《美国药典》的要求,制定该药物的溶出标准: %以下 第一小时: 一% 第三小时: 一% 第六小时: 大于% 第十二小时: ..分析方法建立 ...最大吸收波长确定 精密称取普萘诺尔毫克,置于毫升容量瓶,加入新鲜的蒸馏水溶解后 并稀释至刻度,摇匀。再移取毫升于毫升容量瓶中,用蒸馏水稀释至刻度, 摇匀。蒸馏水作为空白,于范围内扫描最大吸收。实验后观察普萘 洛尔在处有最大吸收。因仪器原因无法将原图拿出,故取了附近 个点,记下吸光度,用做出近似曲线图 表普萘洛尔紫外吸光度图普萘洛尔的光谱图 青岛科技大学研究生学位论文 ...标准曲线和线性范围 精密称取普萘诺尔毫克,置于毫升容量瓶,加入新鲜的蒸馏水溶解后 并稀释至刻度,摇匀。分别移取.、、、、、毫升于毫升容量瓶中, 用蒸馏水稀释至刻度,摇匀。以蒸馏水为空白对照,于纳米波长处测定其吸 收度,以吸收度对浓度作回归,得标准曲线:.. . 表普萘洛尔紫外吸光度 图普萘洛尔溶液回归曲线图 . 结果表明,盐酸普萘诺尔在.?./范围内,浓度与吸收度的线性 关系良好。 溶液稳定性:取标准曲线项下标准溶液.,置于摄氏度水浴中,于、 、、、、小时测定其吸收度,观察药物溶液的稳定性,结果见表?普萘洛尔缓释片 研究 表普萘洛尔紫外吸光度 ...回收率与精密度试验 精密量取普萘洛尔,,置容量瓶中,加入处方量的辅料混合物, 蒸馏水稀释配制成一定的浓度,下测其紫外吸收度。每组溶液平行配制 份,共份。其回收率见表。 表普萘洛尔回收率实验结果 .精密量取普萘洛尔, ,置容量瓶中,吸取置 容量瓶中,在处测其吸光度。在一天之日连续测定五次的日内精密 度,连续测定五天得日间精密度,结果见表.,。 表普萘洛尔日内精密度 .? 青岛科技大学研究生学位论文 表普萘洛尔日问精密度 ....普奈洛尔溶出度的测定 实验中应用浆法,搅拌桨由不锈钢金属材料制成,旋转时搅拌桨摆动幅度、 不得超过?.,操作容器为的圆底烧杯,烧杯上有一有机玻璃盖, 盖上有二孔,中心孔为转篮的位置,另一孔为供取样或侧温度用。外套水浴的 温 度能够使容器内溶剂的温度保持在?.?,电动机与转篮相连,转速 /。 测定时,量取水溶剂,注入每个操作容器内,加温使溶剂温度保持 在?.?,将溶出仪调节到状态下,取供试品六片,分别投入到 圆底烧杯中,分别转动六个搅拌桨,立即计时。于一定的时间间隔、、 取?溶出液,按照药品规定的方法于处测定值,以标准溶液对照, 由下面公式算出每片的溶出量。 计算公式: 舅×捌× 标?×标 所以捌?测×标/标 × × % 即:溶出度捌×/ % 捌×标/标×/× .处方因素实验 ...填充剂考察实验 压片中,由于加入的辅料处方量各不相同,造成压片后片重不一,为了量化 控制,准确的考察处方的影响,实验中首先考察了填充剂‘羽,根据实验室具体条 件选用了微晶纤维素,乳糖,糊精三种填充剂,设计四组处方,一组不加 任何填充剂,四组处方都加入相同量的羟丙甲纤维素。 普萘洛尔缓释片研究 表不同添加剂的溶出度结果 :. 图不同添加剂的溶出度结果 青岛科技大学研究生学位论文 可以看出加入填充剂对药品的溶出都有不同程度的影响,加快了药品的溶出, 起到了崩解作用,相比较而言,的崩解作用最为明显,加入糊精对药品的溶 出的影响最小,因此之后的实验选用糊精作为填充剂。 ..羟丙甲纤维素用量 普萘洛尔的释药速率随用量的增加而减慢,且其释药速率具有显著差 异.?副。这是因为对于一定剂量的药物片剂,提高含量,片面的亲 水能力增强,从而加快凝胶层形成的速度和程度,凝胶层的粘度与厚度增加,导 致药物溶出减慢。符合关于亲水凝胶骨架片中药物溶出速率,取决 于药物的扩散性和骨架的渗透性?。对水溶药物而言骨架的溶蚀和药物的扩散为 药物溶出的主要机制。 表不同用量 表不同用量的结果 普萘洛尔缓释片研究 图不同用量的结果 ? 可见当用量在%时,溶出速度过快,小时超过%,不符合要求, 这是由于用量过小,片剂表面形成的凝胶层为非连续性的反而导致片剂局 部溶胀,起到崩解作用。当用量%时,溶出速度较慢“。含量越高,表面 单位面积含量大,使片剂水化速率加快,迅速膨胀形成凝胶层,阻滞药物溶 出,同时水分向片芯扩散使骨架溶蚀速率也减慢,从而达到缓释效果。用量 过小,不足以形成凝胶骨架,不能达到缓释效果。选用左右量的. ..不同粘度 分别取相同粒度的种黏度,,作为凝胶骨架材料,加入 糊精以使片重相同,压片,测定并比较其释药速率 表不同粘度 ? 青岛科技大学研究生学位论文 表不同粘度影响图不同粘度影响可见溶出较慢,但粘度对溶出影响不大,因 此选用中等粘度的 。本实验选用作为亲水性凝胶骨架材料。高粘度与低粘度 相比,水化速率加快,形成的凝胶层粘度大,药物通过胶层扩散及凝胶本身溶 蚀变 慢,因而药物溶出变慢,但高粘度释药速率与粘度无关。同一规格的粒 径在一定范围内减小,片剂表面水化速率加快,易于形成凝胶层而能较好地控制药 物溶出。水化速度与黏度有关,黏度越大,水化速度越快,凝胶层形成越 容易、强度越大,同样的搅拌力对骨架溶蚀影响不大,控释效果好:黏度越小,形成 凝胶层分子链越短,凝胶层容易松弛,在一定搅拌力作用下,容易被溶蚀,从而使溶 胶层变薄,释药速度加快。本实验选用型号作为骨架材料。 普荼洛尔缓释片研究 ...不同粒度 的粒径分别为卜 目、卜目和卜目时压片,测定累积 溶出百分率。 片 处方 普萘洛尔 分别过目目目 硬脂酸镁 . 羟丙基甲基纤维素适量制粒 片重:/片 表不同粒度 ? 图不同粒度影响? 青岛科技大学研究生学位论文 结果表明,粒径不同,药物溶出速率变化较小。本实验考虑混匀的因素, 与普萘洛尔都过目筛。 ..阻滞剂的选择 骨架材料为,并辅以其它阻滞剂,以调节释药速率??,选择的阻滞剂为 疏水性的乙基纤维素,硬脂酸及胃不溶型的丙烯酸树脂号,乳糖、微晶纤维 素、做致孔剂和填充剂,试验筛选了四个不同骨架处方,:和: :和硬脂酸::在处方基础上加上丙烯酸树脂号,在处方基础上 将的量减半。依据将不同亲水性的聚合物混合使用,可调节凝胶层形成速度 和溶胀过程,减小突释。 表不同阻滞剂表不同阻滞剂影响普萘洛尔缓释片研究 ’ 图不同阻滞剂影响.加入阻滞剂后,凝胶片溶出速度都有所下降,比较处方,, 的溶出曲线发 现小时之前基本相同,在小时最终溶出量也接近,不同在于小时,加 入硬脂酸组的溶出更小,应该是和硬脂酸的理化性质有关,在小时还有部分 在 凝胶片中,直至小时溶入介质中量才同,丙烯酸树脂类似。比较处方, 发现加入量对凝胶片溶出有影响,加入量越多,溶出越小。 综上选用作为阻滞剂,首先对凝胶片的溶出曲线形状影响很小,无突 释,小时前所有时间段的溶出都平缓的减少溶出,比硬脂酸有优势;同丙烯酸 树脂比需要加入的量少相对,片计,遵循在起到同等效果下少加 辅料的原则,选用。 ..羧甲基纤维素钠加入量的考察 采用辅助骨架材料羧甲基纤维素钠?,单一规格的如 ,在一定程度让药物缓释,但是往往不能保证平稳释药多似 方式释药‘,即药物溶出量与释药时间的平方根成线性分别处方 为主药::::.;::.;::. 片 处方 普萘洛尔 ?。 羟丙基甲基纤维素适量制粒 片重:/片青岛科技大学研究生学位论文 处方 片 普萘洛尔 。’羟丙基甲基纤维素适量制粒 片重:/片 片 处方 普萘洛尔 ?? 片重:/片 使用%的 适量制粒 骨架材料量较多,制粒时粒度不够,流动性较差,压片空隙较多,所以选择 减少粘合剂的使用量,加入硬脂酸镁。 ..正交实验 在单因素实验基础上进行处方优化实验,在单因素考察的基础上确定了进行 采用四因素三 正交实验的辅料种类与用量范围,选择影响药物溶出的三因素, 水平正交实验表进行正交设计优化处方,个因素分别为:糊精用量;:? 用量: :丙烯酸树脂号用量:。采用个时间点的归一化法作为 标准评价: 药物的累积溶出度以%为标准; 药物的累积溶出度以%为标准 药物的累积溶出度以%为标准 ?%,值越小越好 % % 表正交设计因素及水平表普萘洛尔缓释片研究 由表一可知,各因素对药物溶出度影响的大小依次是,优化 处方为。。。,即选用:糊精;:?丙烯酸树脂号: .因素极差比其他因素极差小得多,故可以项为误差项进行方差 分析。结果表明,因素差异有极显著性,和因素差异有显著性,因素差异无 显著性。是主要的控释材料,用量的多少直接关系到药物溶出的速率、时 间以及释药总量。本法制得的片剂主药含量较小,故黏度的变化也会引 起药物溶出情况的改变。一般来说填充剂对药物溶出的影响很小,但在本实 验中, 填充剂的用量较大%,故其影响不能忽略。因此,加入了糊精量的考察, 阻滞剂对溶出速率变化不明显,因为骨架中加入阻滞剂,吸水膨胀,使得凝胶 骨架 变小,增加,扩散路径加长:另外,阻滞剂还可改变凝胶层粘度,使凝胶 层 不易松弛。提示水溶性好的药物制备缓释骨架片时,加入%一%的阻滞剂缓释 效 果更明显。青岛科技大学研究生学位论文 ..根据正交实验结果进行溶出动力学模型拟合及分析 普萘洛尔为水微溶性药物,水微溶性药物从凝胶骨架片中溶出的机制主要是 透过凝胶层的扩散,因此用表述 第一定律的方程以及反映扩 散和骨架溶胀综合作用的单指数方程对个处方回归处理,建立释药动力学函 数关系,结果表明个处方、、、以方程处理更为合理, 其回归方程如下。 . :%. /. . :%./. . :%./. /. . :%. 表考察不同回归方程特定时间的溶出度 由回归方程提取各处方释药参数、和,结果见上表。从释药参数 看,除释药速率稍慢以外,、和溶出%药量时间近 ,溶出% 药量约 , 释药量%左右,均符合设计要求。综合比较个处方的片 剂外观、可压性、生产工艺的可行性等因素,选择做体外释药特性的进一步 研究。中的阻滞剂为%不同粘度的,以及?%。 、.. ..工艺影响 ...压片压力影响 制备时使用压力分别/,/,/对溶出度影响较小,试验中 选用适当压力即可,以片子外观光洁美观为主. ...转速的影响 转篮转速对释药行为的影响:普萘洛尔缓释片在 /, /,/ 转速下的溶出度见图?,用。方程对溶出曲线进行分析。。方程为美国 近年推荐使用,用以比较两条溶出曲线的等价性普萘洛尔缓释片研究 ?昙喜?】卸×?。。 其公式: :参比样品时的溶出度::试验样品时的溶出度 完全相同的二条溶出曲线,其。:随着溶出差异增大,:值减小:, 认为具有相同的溶出行为。 表不同转速 不同转速 水 .毗咖矧 建 :一时间/. 图不同转速丘? /与/比较.:/与/比较.; /与/比较.。值均,按照。方程定义,均具有相同 的溶出行为,试验结果提示,本文研制的普萘洛尔缓释片受机械搅动的影响 较 小,进而推知缓释片在体内释药受胃肠道蠕动的影响较小。青岛科技大学研 究生学位论文 .三批次缓释片验证试验 以保 据试验具体操作情况,在制粒后需加入.%的硬脂酸镁作为润滑剂, 证压片时颗粒的流动性。结合正交试验结果,普萘洛尔,糊精, ,,。硬脂酸镁比例为.%。制备过程为:称取 处方量的普萘洛尔、、、,糊精等量倍增法混合均匀, 以%乙醇为粘合剂,制备软材,过筛,制粒,于?干燥, 整粒,加入硬脂酸 镁,混匀,压片。测定批样品的片剂硬度、崩解时限、分散均匀性和片剂外观, 结果见表。表明所制备的片剂质量符合要求,片剂的处方合理,制备工艺 可靠、稳定。进而取批样品与市售国产普通片比较溶出度,结果见表? 表?。 表验证实验结果 选择,,,,, 取样.,滤过,在波长处测定吸光度,将 吸光度值代入标准曲线方程计算两种片剂不同时间点的药物浓度和药物累 积溶出 百分率,;累积溶出百分率对时间的曲线见图;。对两种片剂各参数进行 方差分析的结果表明,缓释片片溶出时间明显优于普通片。 表三批普萘洛尔缓释片的溶出度实验% % 普萘洛尔缓释片研究 图普萘洛尔缓释片与普通片体外溶出曲线:将药物的累积溶出百分率对时间, 分别按照零级,一级动力学方程和 方程,?方程进行拟合,拟合结果见表?。 表普萘洛尔缓释片各模型拟合结果 妇 . . 结果表明,模型要明显优于零级模型和?模型,表明药 物的溶出主要以骨架溶蚀为主.青岛科技大学研究生学位论文 .亲水凝胶片检查 ..含量测定 测得吸光度的平均值为.,计算得到.药物粉末中实际含有 .的普萘洛尔,因此主药含量为.%。 表溶出试验结果 . ..片重差异 从模型片中随机选出片药片,并对其分别进行称重,计算得到平均片重并 对片进行片重分析。 表.片重差异试验结果 .所压片重差异合理、稳定;溶出曲线稳定、合理;含量检测方法适用、合理。 .本章小结 是一种水溶型的高分子聚合物,升高其水溶液的温度可削弱其水化作用, 造成一定程度的聚合物沉淀析出,表现为溶液透光度的降低,通常将降低透 光度 %的温度称为的昙点 。电解质离子有较更高的亲水合 力,可与之争夺水分子导致产生一定程度盐析,表现为其昙点的降低。电解质 降低昙点的能力因离子的种类和数量而不同,磷酸盐、‘、均具有较强的普萘 洛尔缓释片研究 降低昙点的作用。实验因溶出介质中电解质的存在而使昙点降低、溶解度减 小,凝胶层骨架的孔道曲率增大,使药物通过骨架的表观扩散系数’减小 ’ ,为药物的特性扩散系数,根据方程,药物的溶出速率减慢。溶 出介质中离子浓度和离子种类与释药速率变化程度的关系还有待进一步考 察。 水溶性药物的溶出是以药物透过凝胶层的扩散为主,疏水性药物的溶出则是 以凝胶骨架的溶蚀作用为主引。等钔提出下列数学模型描述药物从聚 合物骨架的溶出机制:朋形乙吖,急以“。“急:时间 的累积释药百分率::对特定系统的一个常数,表征释药速率大小::释药时间:: 释药动力学参数,可反映药物的溶出机制.时,药物的溶出遵循经典的 时间平方根动力学模式,系扩散机制控制:近似为时,药物的溶出 符合零级动力学模式,系骨架溶蚀机制控制。累积释药百分率在%一%范围内的 时间点均具有良好的线性,所有的值均在.?.之间,故认为普萘洛尔从 骨架片中的溶出机制为非纯扩散控制,即为药物扩散和 凝胶骨架溶蚀协同作用的结果。同时因为药物溶出速率远快于骨架溶蚀速率,所以 药物的扩散机制应起主要支配作用,方程对溶出数据的拟合在一定范围内 线性良好亦证明了这一点。 骨架片刚与溶出介质接触时,屏障层的存在减少了药物有效释药表面积,药物 从中间层的周边向外释药,随着时间的推移,周边扩散路径延长,释药速率逐渐减 小:与此同时,亲水性屏障层中聚合物不断水化、膨胀、溶解:疏水性屏障层不断水 化、溶蚀,径向释药面积、释药路径及相关参数相应改变,在这些因素的共同 作用 下,药物通过屏障层的释药速率有可能不断增大,由于释药与上下屏障层中辅料的 种类、用量厚度、粘度等因素有关,因此很难定量讨论药物溶出的规律。但是通 过调整屏障层辅料,可以使药物多途径释药的增减刚好达到互补状态。 亲水性高分子作骨架材料,与水接触后,水分通过骨架的微孔进入骨架 内部,使水化形成凝胶,即骨架表现为吸水膨胀过程,使片重不断增大。这是 由于高黏度的具有较大吸水性,而且形成的凝胶强度大,溶蚀慢,从而起到缓 释的作用。研究表明,在本实验范围内的用量、填充剂糊精的比例,以及黏合 剂乙醇液浓度对缓释片的释药均具有显著影响,而与的黏度无关。当的 黏度较大时,黏度差异对水溶性药物的溶出影响很小:淀粉和乳糖比例决定两 者加入量的大小,不溶于水,有利于与形成骨架延缓药物的溶出 速度.通过方程考察转速,发现对药物溶出并无明显影响,普萘洛尔缓释片受机 械搅动的影响较小,缓释片在体内释药受胃肠道蠕动的影响较小。青岛科技大学研究生学位论文 第三章蜡质熔融骨架缓释片 .仪器与制药 型糖衣机 江苏泰州市制药机械二厂 系列温控仪 中国欣灵电器股份有限公司 ??.三菱变频调速器 三菱电自动化上海有限公司 金坛市金城国胜实验仪器厂 恒温磁力搅拌器 上海精密科学仪器厂 紫外分光光度计 上虞市沪江仪器纱筛厂 标准筛 上海精密科学仪器厂 分析天平 天津市国铭医药设备有限公司 片剂硬度测试仪 脆碎度测试仪 天津市国铭医药设备有限公司 天津市国铭医药设备有限公司 溶出度测试仪 龙口电炉制造厂 电热鼓风干燥箱