孕二烯酮开发报告

孕二烯酮开发报告 复方孕二烯酮片开发报告 (化药六类) 技术中心信息情报部 1 一、基本情况 产品名称:孕二烯酮 中文别名:7alpha-乙炔-13-乙基-17beta-羟基-4,15-雌烯-3-酮 英文名:Gestodene 别名: 17-(2-Propenyl)estr-4-en-17-ol; (17alpha)-13-Ethyl-17-hydroxy-18,19-dinorpregna-4,15-dien-20-yn-3-one 分子式:C21H26O2 分子量:310.43 :60282-87-3 CAS 分子结构: 复方制剂:复方孕二烯酮片 英文名:Compound Gestodene Tablets 规格:每片含炔雌醇0.03毫克、孕二烯酮0.075毫克。 适应证:女性口服避孕。 二、立 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 背景与依据 计划生育是我国控制人口数量、提高人口素质的一项长期的基本国策，因此开发安全有效使用方便的新型避孕药物一直受到国内外的广泛重视。 目前 ,世界上广泛使用的口服避孕药多为含有雌孕激素的复合型制剂。第 1 代口服避孕药含炔诺酮及甲地孕酮 ,如避孕 1 号及避孕 2 号 ,被称为第 1 代口服避孕药。第2代为复方炔诺酮 ,含有的孕激素为左炔诺酮。采用合成的甾体激素作为避孕药已有40多年历史。1960年，FDA批准了异炔诺酮-10的生产上市，它是一种含有孕激素和雌激素的复方口服避孕药，由于药效满意，很快在世界范围内推广使用。在孕激素的使用历史中，Djerassi研制的炔诺酮通常被认为是第一代孕激素，其后在1963年问世的18-甲基炔诺酮被认为是 2 第二代孕激素之一，其孕激素活性远比炔诺酮强，但是具有与副作用相关的雄激素活性，同时研究发现其能部分降低高密度脂蛋白，升高低密度脂蛋白，担心可能对心血管有不良作用;20 世纪 70年代中期到 80 年代初期陆续开发出去氧孕烯(又称为地索高诺酮) 、孕二烯酮及肟炔诺酮 ,其共同特点是孕激素活性较强 ,而雄激素活性极弱，因其比第 2 代孕激素(炔诺酮及甲地孕酮)具有更强的生物活性 ,同时避免了雄激素活性引起的不利影响 ,又被称为第 3 代孕激素口服避孕药。而孕二烯酮(Gestodene)是迄今为止公认的活性最强、剂量最低的孕激素，并且无雄激素和雌激素活性。 孕激素单独使用或是与雌激素联合使用，都显示了其可靠的避孕效果，是世界范围内使用最广泛的避孕 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 之一。复方避孕药的避孕原理是所含的孕激素和雌激素具有以下的作用: 抑制卵巢的发育成熟和排卵、改变子宫内膜的形态、改变宫颈粘液的性质和改变输卵管的正常蠕动。与第二代孕激素相比，第三代的孕二烯酮更接近于天然黄体酮，有更强的孕激素受体亲和力，几乎无雄激素作用，无雌激素活性，有抗雌激素作用;第三代复方避孕药不仅避孕效果可靠，控制周期好、月经间期的出血率较第二代的左炔诺孕酮(LNG)低，而且其他副反应发生率也低，对人体脂代谢没有不利影响，有报道证明其还可以升高高密度脂蛋白(HDL)，降低低密度脂蛋白(LDL)，并对皮肤有益，对母亲和婴儿均无影响，可逆性好，孕二烯酮和炔雌醇的配伍是目前剂量最小的复合避孕药，因此是比较理想的避孕药组合。 三、品种特点 1、第3代口服孕激素避孕药的避孕效果 所有第3代孕激素口服避孕药如果做到规律服用,避孕效果均非常有效。例如，1992年所做的一项多中心研究中，11231名妈富隆使用者中，药物失败者仅 2 例,使用失败者4例。含有孕二烯酮 Tri2Gynera 的一项研究中6911名常规使用者中药物失败者 2 例，因个人因素使用失败者2例。对于含有肟炔诺酮的第3 代孕激素口服避孕药Cilest 及Tri2Cilest 的研究中亦获得了相似的避孕效果。总的说来 ,第 3 代孕激素口服避孕药的避孕效果达到 9919%以上。 2、第3代口服孕激素避孕药的周期控制 3 自妈富隆进入临床应用以来对其进行了广泛的周期控制研究。从比较研究的结果来看，可以确认所有第 3 代孕激素口服避孕药都可提供良好的周期控制。有研究显示，随着服药时间的延长，所有药物阴道不规则出血的发生率会降低，但目前尚不清楚各种药物间差异是否有显著性意义。有迹象 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明，阴道不规则出血发生率与每日雌激素剂量或炔雌醇/孕激素的比值相关，而与孕激素的类型无关。 3、第3代口服孕激素避孕药的接受性 一种避孕方法的不良反应发生率和类型是药物接受性的主要决定因素。在甾体激素避孕中 ,接受性是指服药的长期续用率，与不规则周期的发生率和客观、主观不良反应的发生率两方面有关。大规模效果和安全性研究中药物相关的中断发生率低( <5%)，说明第3代孕激素口服避孕药的接受性良好。同时，第3代口服避孕药间的直接比较研究也显示，这些口服避孕药都具有较高的接受性。 4、复方孕二烯酮片药代动力学 孕二烯酮为较新的合成孕激素，为左炔诺孕酮在C15位上引入双键的衍生物，是孕激素活性最强的一种甾体激素，与孕酮受体的亲和力比左炔诺孕酮大3部。与雄激素受体、糖皮质激素与盐皮质激素受体也有一定亲和力，和性激素结合蛋白(S瑚G)高度结合，孕二烯酮与SHBG的亲和力比其他孕激素高，血中孕二烯酮约有76,与SHBG相结合，与SFIBG高亲和力的结果是清除率降低，导致血液浓度增高。妇女口服孕二烯酮后的生物利用度几乎100,，Humpel对孕二烯酮与左炔诺孕酮的临床药代动力学作比较，发现口服剂量2ug/孕二烯酮与0.6 ug/k g左炔诺孕酮时，绝对生物利用度分别为所给剂量的100%和87%，折算成给药剂量1 mg/k g，则口服后孕二烯酮药的曲线下面积(AUC) 为26180，左炔诺孕酮AUC为10400，说明孕二烯酮口服吸收更完全。孕二烯酮口服后0.5~1小时可达血药峰值，从口服后5~48小时的末端相算得消除半衰期为14小时。在人体的代谢消除率为1.15 L ( 1 ( g?2 4 h )，显示有明显的肠肝循环，从尿及胆汁排泄的比例为 1.5:1。孕二烯酮在体内转化为还原或羟基化代谢物，不转化为左炔诺孕酮，也不以原型排泄。孕二烯酮的血浆清除率为48 m l ( h?kg) ，分布体积为0.66L/k g。孕二烯酮是现有各种孕激素中作用最强者，口服孕二烯酮75 ug/ d 连续10天，可抑制月经中期黄体生成素( L H) 峰值的65%，卵泡刺激素峰值的55%。含孕二烯酮75ug和炔雌醇30ug的复方短效避孕药(菲默登femodene) 已 4 在国外上市，为目前剂量最小的单相避孕药，临床效果满意。 5、复方孕二烯酮片药理毒理 本药中的激素成分通过抑制促性腺激素的释放而抑制卵巢排卵。作为避孕药，其避孕的次要机理包括改变子宫颈粘液的性状(使精子难以穿透)，以及改变子宫内膜的时相(使受精卵着床的可能性减小)。本药的Pearl指数为0.06。非以避孕为目的的药物学作用:除了具有避孕作用之外，据报道，口服避孕药尚有下列有益的药理作用:降低良性乳腺疾病的发病率，减少缺铁性贫血的发生，减少子宫内膜癌、异位妊娠、盆腔感染、卵巢囊肿、痛经的发生率，减轻痤疮的严重程度，还可能使卵巢癌的发生率减低。 、避孕效果 6 在欧洲国家，由10万名妇女参加的为期6,12个月的大样本非对照性多中 心 试验显示:敏定偶的失败率为0-0.11%，Pearl指数0.06 (Augiar LF， 1 9 9 6 ;Brill K，1991;Andrade RP，1996;Norambuena J，1996 ) 。避孕失败者中大部分是由于漏服或使用不当引起的。 7、月经周期影响 临床试验证实，服用敏定偶后较少引起不规则出血，且不规则出血主要发生在使用的前几个周期。七个非对照性试验和五个对照性试验结果显示:服用敏定偶6个周期后，突破性出血的发生率?2%，12个周期后其发生率?1%;点滴出 血的 发生率同 样是非常低的—第6个周期时发生率在<1 %,5%之间。闭经现象极少发生( ?1%)。与去氧孕烯/炔雌醇的对照试验中发现，敏定偶的突破性出血发生率与之相似或更少( Afllnito P，1993;Brill K，1991;Kirkman RJE,1994;Latin American Oral Contraceptive Study Group，1994;Loudon NB，1990) 8、临床安全性和耐受性 敏定偶耐受性好，在大量的临床试验中很少有因无法耐受副作用而停止服药的。回顾由10万名以上妇女参加的为期6 -36周期的7个3期临床和1个4期临床发现，乳房肿瘤、头痛等不良反应的发生率均很低，而且到第6个周期时几乎都消失了。8个临床试验中不良反应发生率为:乳房肿痛0.5-12.4%;头痛0.6-13.1%;恶心0-6%;痤疮0.3-5.8%;抑郁0-3.9%;头晕0-2.9%;水肿0-1%。 在不同样本数的试验中，服用敏定偶6-24周期后，大 5 部分妇女( >85%) 体重均保持正常(4- 2ks之内)，充分说明了敏定偶几乎不引起体重增加。 通过监测使用 者的血压变化发现，敏定偶对血压的影响是微弱的。 9、对代谢的影响 从总体的临床试验数据显示，敏定偶对各项实验室指标无显著影响。一些研究也证实了敏定偶对代谢影响较小，适合于长期使用。 10、脂肪代谢 在一项对20名连续服药24个周期的妇女的观察中发现，其总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白和甘油三酯的指标均无显著的变化。在其他的研究中也得到了同样的结果。由此可见，敏定偶对脂肪代谢并无影响。 11、碳水化合物代谢 ( 1 )虽然在一些研究中有报道使用6或12个月的敏定偶后，妇女血中葡萄糖和胰岛素水平有所上升，但大部分变化是无统计学意义的;( 2 )其他的研究也表明使用敏定偶6个月后，糖耐量试验无变化。因此，对健康的妇女和患糖尿病妇女，敏定偶在短期内( 1年内)没有或很少影响碳水化合物代谢。 四、市场情况 目前市场上有孕二烯酮和炔雌醇的复方短效口服避孕药(femodene)，商品名为敏定偶。该产品是美国惠氏公司在我国注册的口服避孕药片。每片含孕二烯酮75μg,炔雌醇30μg。药物每板28片,其中21片为白色复方孕二烯酮，7片为红色安慰剂片(不含活性药物) 。服法为从月经周期的第1天开始,按箭头所指方向每晚服白色药片1片,连续服21片后,再服7d安慰剂。服安慰剂时月经会来潮。服完安慰剂后,接着应用第2周期,中间不停药。 该产品自1978年上市以来，先后在74个国家和地区销售，其使用已超过3亿个周期。大量的对照或非对照性临床试验证实了敏定偶具有良好的避孕效果以及较少的副作用。 1、国内批准生产情况见下表: 序号 名称 商品名 规格 批准文号 厂家 批准日期 国药准字北京紫竹药业有限1 孕二烯酮 2009-4-9 国产 H20090171 公司 6 复方孕二孕二烯酮75μg和炔国药准字北京紫竹药业有限2 2009-5-31 烯酮片 雌醇30μg H20093701 公司 复方孕二28片/盒(孕二烯酮75注册证号Wyeth Medica 3 敏定偶 2009-9-21 进口 烯酮片 μg和炔雌醇30μg) H20090815 Ireland(惠氏制药) 2、国内受理情况见下表: 序状态开始号 受理号 药品名称 申请类型 厂家 受理状态 日期 湖北葛店人福药业有限责任1 CYHS0900564 孕二烯酮 仿制6类 在审评 2009-9-28 公司 湖北葛店人福药业有限责任2 CYHS0900565 复方孕二烯酮片 仿制6类 在审评 2009-9-28 公司 孕二烯酮皮下埋6 CXHB0502625 补充申请 上海市计划生育科学研究所 已发批件 2006-12-12 植剂 孕二烯酮皮下埋9 CXL20020970 新药4类 上海市计划生育科学研究所 审批完毕 2003-04-03 植剂 3、标准来源:未公开 4、专利情况: 序号 申请号 名称 法律状态及日期 申请人 1 200410059029.3 避孕组合物 授权 2008-04-02 德国舍林股份公司 5、市场零售价: 药品名称 商品名 规格 厂家 零售价 惠氏制药有限公司 复方孕二烯酮片 敏定偶 28片/盒 33元 五、结论 开发口服避孕药的最终目的是达到完全避孕、良好的月经周期控制和最小的副作用。研究表明，复方孕二烯酮是一个安全有效的避孕药，仿制该品种能带来良好的社会经济效益。 7