【doc】铜蓝蛋白及基因相关性疾病

【doc】铜蓝蛋白及基因相关性疾病 铜蓝蛋白及基因相关性疾病 ? 568?中华临床医学实践杂志2004年12月第3卷第6期 ChinJCliMedPra.Dec2004,Vo1.3.No.6 ? 短篇论着? 铜蓝蛋白及基因相关性疾病 栾绪之谢素华 [中图分类号]R599[文献标识]B[文章编号]1684—7458(2004)06—0568—01 1948年,Holmberg…等在血清中提纯并命名了铜蓝蛋白 (Caeruloplasmin,简称CP),近几年来关于CP的研究取得了 很大进展,临床实践发现,在肿瘤,胆系感染,肺结核,矽肺,类 风湿性关节炎,糖尿病等多种疾病患者中均可出现CP水平 的异常,本文仅就CP的生理,代射特点,生物学功能及遗传紊 乱性疾病Wilson病和无铜蓝蛋白血症的关系作一综述. 1铜蓝蛋白(CP)的分子结构及其特征 CP是一种天蓝色a2糖蛋白唾液酸酶,存在于所有脊椎 动物血清中,主要在肝脏中合成,能结合体内95%以上的 铜.目前,铜蓝蛋白基因的CDNA也被成功克隆,并将人类 CP基因定位于3q一q,人类CP基因由19个外显子组 成,长约45kb,它所表达的cP基因是由1046个氨基酸残基 组成的单条多肽链,结合有6个3种不同类型的铜离子,每 3个铜离子形成一个三核簇状结构,在酶催化的过程中起着 结合氧离子并活化的作用.cP含糖约8%,其中己糖3%. 乙酰糖胺2.4%,唾液酸2.4%,岩藻糖0.2%,含氮量为 14.4%,其氨基末端为缬氨酸,与糖相连的氨基酸主要是门 冬氨酸和谷氨酸.CP极不稳定,在制备和储藏过程中易发 生降解和再聚合. 2代谢特点 目前认为肝是合成CP的主要器官.其合成在肝细胞核 周围的微粒体上,可能包括以下的过程:(1)合成几个多肽, (2)多肽组装,(3)糖化,(4)铜加入.铜蓝蛋白在肝内分解, 首先由神经氨酸(唾液酸酶)水解脱去CP上糖部分的唾液 酸,脱去唾液酸的CP可与肝细胞膜上的受体蛋白结合,然后 输入肝细胞进一步分解,应用I标记的铜蓝蛋白测定人铜 蓝蛋白代谢的半衰期为5.5天.CP主要通过胆汁排泄. 3功能 3.1铁氧化酶作用正常情况下,CP能氧化铁离子并将其 转运到血浆的前转铁蛋白,合成的转铁蛋白主要参与红细胞 血红蛋白的生物合成.CP的缺乏,将导致铁离子在网状内 皮系统中大量积聚,曾有动物实验证明,限制铜的摄人导致 血清CP合成减少,可引致血中铁离子的降低,当小剂量注 射CP后,铁离子浓度即恢复正常. 3.2铜氧化酶作用CP能催化某些多胺的氧化反应,可使 笨二胺及联大茴行胺氧化,对体内主要的胺类如肾上腺,羟 基吲哚,硫化二苯胺系列都有氧化活性.在调节和维持内环 境稳定,保障人体正常功能上具有重要意义. 3.3参与铜代谢铜经消化道吸收后经肝细胞与CP结合 分泌入血浆,CP中的铜占血浆铜的近95%,CP结合血浆通 过受体调控和非受体调节的机制被其他组织摄取.CP和铜 正常时经由胆汁分泌排泄,如出现分泌缺陷或胆道受阻,即 可出现CP的增高. 4与基因相关性疾病的关系 4.1与Wilson病的关系Wilson病是一种常染色体隐性 遗传病.由13号染色体长臂上的基因ATP7B突变而引起 肝脏内铜沉积.在Wilson病,肝内铜不能与CP结合,并 且不能被有效分泌人胆汁内,血中CP要低于正常人,由于 血中的铜大部分与CP结合,血铜水平也低.此外,由于铜 没有被肝脏通过胆汁分泌而堆积于肝细胞内.铜超过肝细 胞的储存能力后,游离铜缓慢地进入血中并沉积于各种器 官,主要为脑,眼(如角膜一kayser—Fleischer环)及肾脏. 主要表现为肝脏,神经系统或精神的异常,因该病临床表现 复杂,常易致误诊,延诊. Wilson病生化检查包括低血清CP及低血铜,基础24小 时尿排铜增加,肝实质铜浓度增加等.但最近的研究表明, 有约5%,10%的Wilson病患者血清CP正常,有学者认为, 这主要是由于急性期反应导致血浆中游离的CP的合成速 度增高;亦有观点认为,血浆CP的水平的高低不是引发 Wilson病症状的唯一原因. 因为并不是所有Wilson病患者的CP都减少(特别是肝 脏病患者),而在无症状的杂合基因携带者中,CP却可能减 少,因此血浆中CP的浓度变化既不能诊断也不能排除Wil一 作者单位:272072山东兖州矿业集团公司第三医院 son病,检测患者CP浓度的意义不在于诊断,而在于增加或 减少临床诊断的可能性上对Wilson的怀疑J. 4.2与无铜蓝蛋白血症的关系无铜蓝蛋白血症(acerulo— plasminemia)是由于CP的基因突变引起的常染色体隐性遗 传病,临床特点为视网膜和基底节神经元的进行性变性,生 化特点为血清cP缺失和CNS的铁代谢障碍. 分子遗传学研究发现,在这类病人cP基因中发现了6 种形式的基因突变,从而引起cP基因的开放阅读框架发生 改变,导致羧基端的决定三核簇状结构的氨基酸链的功能丧 失,使cP无法和铜结合,使患者cP的氧化酶活性消失.如 前所述,cP的缺乏将导致铁离子在网状内皮系统中大量积 聚,在正常情况下,血液中的cP不能通过血脑屏障进入脑 组织内,研究表明,黑质和其他基底节附近的星形细胞以及 视网膜上MuHer胶质细胞内可以合成cP,无铜蓝蛋白血症 时,由于胶质细胞内铁离子异常沉积,导致特异的细胞损伤, 使胶质源性神经营养因子破坏,从而影响了神经元的存 活.有学者报道,在无铜蓝蛋白血症患者的脑脊液中铁离 子含量是正常人的3倍,其增高程度与超氧化物歧化酶活性 的增加及脂质过氧化产物增多是一致的.这说明,铁离子 介导的脂质过氧化反应参与了神经元变性的病理过程.铁 离子的异常积聚,可以直接导致氧化介导的中枢神经系统的 损伤. 以上机制说明,无铜蓝蛋白血症是dj于CP的缺失,引 起了铁离子代谢障碍,进而引起了CNS系统的致死性变性 改变.但临床研究表明,铁离子的积聚数年后才会出现神经 系统的症状,因此,早期诊断及治疗仍是十分重要的. 综上所述,测定血清CP含量在一定程度上有助于Wil— son病及无铜蓝蛋白血症等基因相关性疾病的早期诊断和 鉴别诊断,为早期采取措施延缓病情的不可逆发展起到积极 作用. 参考文献 1HolmbergCG,LaurellCB.Actachemscand,1948,2;550— 556 2Miyajima,H;Takahashi,Y;Kono,S.Aeeruloplasminemia,an inheriteddiscrderofironmetablism,BiometalS,2003Mar:16 (1):205—13 3Walshe.JM.Wilsondisease:theimportanceofmeasuringse— rumcaeruloplasmianonimmunologically.Aan—Chin—Bio— chem,20o3Mar;40(pt2):115—21 4Lutsenko,S;Efremov,RG;Tsivkovskii,R;Walker,JM.Hu— mancoppertransportingATP7BftheWi1s0ndiseasepro— tein):biochemicalpropertiesandregulationJ—Bioenerg— Biomembr,2002Oat;34(5):351—62 5Cox,DW;Moore,SD.CoppertransportingP—typeATPases andhumandisease,J—Bioenerg—Biomembr.2002Oct:34 (5):333—8 6Gerbasi,V;LutsenKo,S;Lewis.EJ.Amutationinthe ATP7Bcoppertransportercausesreduceddopaminebeta— hydroxylaseandnorepinephrineinmouseadrena1.Nearo— chem—Res,2003JUN;28(6):867—73 7EveARoberts.Wilsondisease,Medieine.2o02.30(12):65 — 66 8John,K;Fink,MD:PeterHedera,MD;Georage,J:Brewer, MD.HepatolenticularDegeneration,TheNeurologist.1999,5 (4):171—185 9Nittis,T;Giflin,JD.Thecopper—ironconnection:hereditary aceruloplasminemia,Seminhematol,20020ct;39(4):282—9 10Kaneko,K:Yoshida.K:Arima.K.et.Astrncyticdeformity andglobularstructuresarecharateristict)fthebrmnsofpa— tientswithaceruloplasminemia.J—Neuropathol—Exp— Neurol,2oo2Dec;61(12):1o69—77 (收稿日期:2004.10.06) (本文编辑:史小丽)