枸橼酸莫沙必利胃内滞留缓释片的研制

枸橼酸莫沙必利胃内滞留缓释片的研制 医药导报2010年8月第29卷第8期?l019? 笔者在本研究中发现两种药物联合使用比单独使 用的疗效更佳,值得在临床进一步推广.但需要强调 的是便秘的病因复杂,治疗上需要以综合治疗为主,包 括养成良好的生活饮食习惯,保持乐观情绪,调整好心 理状态等. [DOI]10.3870/yydb.2010.08.014 [参考文献] [1]E古耀,朱畴文.胃肠功能性和动力性疾病[M]//陈灏 珠.实用内科学.北京:人民卫生出版社,2005:1951. [2]黄重发,金韩.莫沙比利与双歧-二联活菌(培菲康)联合 治疗功能性便秘的疗效观察[J].临床消化病杂志,2007, 19(5):321—323. [3]孙光裕,李俊权,蔡旌槐.双歧一联活菌(培菲康)与聚乙 二醇4000联合治疗老年功能性便秘疗效观察[J].广东 1031. 医学,2008,29(6):1029— [4]中华}肖化学会胃肠动力学组.我国慢性便秘的诊治指南 [J].中国全科医学,2005,8(2):119—121. 枸橼酸莫沙必利胃内滞留缓释片的研制 郑力,罗秋华,于瀛,姜志强,张向荣 (沈阳药科大学,l10016) [摘要]目的研制以羟丙甲基纤维素(HPMC)为凝胶骨架材料的枸橼酸莫沙必利胃内滞留型缓释片,并考察 体外释放度和漂浮性.方法以HPMC为缓释骨架,十八醇为助漂剂,碳酸氢钠为发泡剂,乳糖为填充剂,湿法制粒压 片.结果最佳处方8h体外累积释药达到完全,起漂时间快.结论该法制备的胃内滞留型缓释片具有起漂快,漂浮 时间长,缓释效果好,制备工艺简单等优点.. [关键词]莫沙必利,枸橼酸;胃内滞留;缓释片 [中图分类号]R975.1;TQ460.6[文献标识码] 枸橼酸莫沙必利(MC),化学名为4一氨基一5一氯一2一 乙氧基一N一{[4.(4一氟苄基)-2一吗啉基]甲基}苯甲酰胺 枸橼酸二水合物,是一种选择性5.羟色胺4(5一HT4)受 体激动药,临床主要用于功能性消化不良伴有胃灼热, 嗳气,恶心,呕吐,早饱,上腹胀等消化道症状;也可用 于胃食管反流性疾病,糖尿病性胃轻瘫及部分胃切除 患者的胃功能障碍.本品主要从胃肠道吸收,MC的 分子式为c.HC1FN,O?CHO?2HO,相对分子 质量为650.05.枸橼酸莫沙必利首先由大13本制药 株式会社开发…,于1998年12月首次在日本上市, 1999年在我国上市.本品剂型有2.5,5mg片剂和 1%散剂,国外商品名为Gasmotin.目前国内上市的剂 型有5mg的片剂,分散片,胶囊以及5mg:10mL的口 服溶液.将枸橼酸莫沙必利制成13服一次的胃内滞留 漂浮型缓释片,口服后能漂浮于胃液之上,同时缓慢释 药,从而延长药物在胃内的滞留时间,使药物在胃及小 [收稿日期]2009—12—02[修回日期]2010—01-25 [作者简介]郑力(1957一),女,辽宁北栗人,实验师,大 专,专业研究方向:缓控释制剂.电话:024—23986359,E—mail: zhenglsypha@163.COnl. [通讯作者]张向荣(1967一),女,辽宁辽阳人,副教授,硕 士生导师,博士,从事药物新剂型和药物动力学研究.电话: 024—23986258,E—mail:zhangxr@vip.sina.COIII. A[文章编号]1004—0781(2010)08—1019-03 肠上端的吸收率提高,减少给药次数,达到高效,长 效的目的,可为该药新剂型的开发奠定基础. 1仪器与试药 1.1仪器UV2269紫外扫描仪(北京瑞利分析仪器 公司),UV29100紫外分光光度仪(日本岛津株式会 社),LT2电子天平(沈阳龙腾称量仪器有限公司),单 冲压片机(上海第一制药机械厂),ZRS28G智能溶出 仪(天津大学无线电厂),Qt2超声仪(浙江象山石浦 海天仪器厂). 1.2试药枸橼酸莫沙必利(鲁南制药股份有限公司, 批号:071201,含量质量分数为99.5%),枸橼酸莫沙必 利对照品(中国药品生物制品检定所,批号:1006562 200401),羟丙甲基纤维素(HPMC,K15M,山东肥城瑞 泰化工有限公司),硬脂酸镁(上海药用辅料厂),十八 醇(沈阳市新西试剂厂),乙醇(沈阳市东兴试剂厂),乳 糖(沈阳市东兴试剂厂),盐酸(分析纯,沈阳经济技术 开发区试剂厂).其他试剂均为分析纯. 2方法与结果 2.1枸橼酸莫沙必利胃内滞留片的制备按处方准 确称取主药和辅料,按等量递加的方法将其充分混合 后进行研磨将其过筛孔内径为250m(60目)筛,采 用95%的乙醇为润湿剂,制软材,用筛孔内径为 250txm(18目)筛制粒,35烘箱中干燥后,整粒,外 ? 1020?HeraldofMedicineVo1.29No.8August2010 加硬脂酸镁为润滑剂.用’p7号冲压片,硬度保持在 400,500kPa,得到外观光洁的白色漂浮片. 2.2构橼酸莫沙必利胃内滞留片处方筛选应用 HPMC为凝胶骨架材料,可使片剂遇液体后充分膨胀, 添加十八醇具有增加漂浮作用,碳酸氢钠为发泡剂,当 三者有一个合适的配比时,片子遇水立即充分膨胀,体 积增大,密度减小.乳糖能保持片形完整和可压性. 每片枸橼酸莫沙必利含量为l5mg,根据实验基础并 参考有关文献 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 5个处方,见表1. 表1枸橼酸莫沙必利胃内滞留缓释片处方mg 每种处方按2O片计算 2.3枸橼酸莫沙必利胃内滞留片体外释放度的测定 2.3.1吸收波长的选择精密称取枸橼酸莫沙必利 适量,用适量乙醇溶解,并用0.1mol?L盐酸溶液稀 释制成20g?mL的溶液,于紫外一可见分光光度计 上,在200,350nm波长范围内扫描,测定最大吸收波 长.由图1可见,枸橼酸莫沙必利在272nm有最大吸 收,且辅料无干扰. 2.3.2 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 曲线的绘制精密称取干燥至恒重的枸 橼酸莫沙必利对照品各约20mg置50mL容量瓶中, 加乙醇10mL超声溶解,加0.1mol?L盐酸溶液稀释 制成400g?mL的溶液,分别精密量取1.0,2.0, 2.5,3.0,3.5,4.0,5.0mL于10mL容量瓶中,制成系 列浓度溶液,分别在272nm波长处测定吸光度,用吸 光度与浓分别于1,2,3,4,5,6,7,8h 取样5mL,同时补充等体积同温释放介质,过 0.45ptm滤膜,以溶出介质为空白,在273nm波长处 测定吸光度数值,代入标准曲线计算含量,并计算累积 释放量.各处方胃内滞留型缓释片释放曲线见图2, 随着HPMC用量减少和乳糖用量增加药物释放达到 完全. l(1. . . . 2. 0 l2345678 t|h 图2不同处方在0.1tool?L..盐酸中的释放曲线 — ?一处方1—繁一处方2—豢一处方3 — ?一处方4—X一处方5 2.4体外漂浮性能考察在释放度测定时,观察并记 录起漂时间,持续漂浮时问和外观是否完整.考察各辅 料用量对起漂时间的影响.结果表明起漂时间受片剂 硬度影响较大.经片剂硬度测试比较,压力490kPa时 起漂时间慢,压力在392,490kPa时起漂各处方均在1 min内起漂,片剂保持完整体积扩大约为原来2倍. 3讨论 单用HPMC亲水凝胶骨架材料不能达到预期的漂 浮性能,为提高制剂的滞留漂浮能力,添加密度小的十 八醇,该物质可使漂浮制剂在水化膨胀之前即开始飘 浮,并且由于低密度物质本身的疏水性能防止内含空气 的逃逸,起到维持漂浮持续缓慢释药的作用.处方中的 碳酸氢钠为发泡剂,可在片剂表层及内部形成气泡,大 大提高漂浮力.乳糖能增加片剂可压性,并具有亲水 性,使吸水速率加快,这是由于溶解时可形成新的孔道 和贮水空间,所以处方5释放药物速率和程度最好. 考察阻滞剂十八醇的用量对片剂漂浮性和药物释 放速度的影响,随着用量增大,药物释放速度逐渐减 慢,亲水性凝胶经过水化膨胀开始在片剂表面形成一 层不透水的胶体屏障膜,维持药片密度< 1kg?(cnl.),,并控制药物释放.同时因为膨胀后的 药片体积增大,难以通过幽门,故可长时间滞留于胃 内,直至负载药物释放完全或凝胶层溶蚀后体积变小 才最终被排空. 医药导报2010年8月第29卷第8期?1021? 本实验以95%乙醇为润湿剂,采用湿法制粒,实 用性强.乙醇的加入量最为关键,过少不利于制粒压 片,过多则制备颗粒困难. 压制片剂时,压力大小对片剂外观,漂浮情况及释 放度均有影响.实验证明,片剂硬度的压力在< 490kPa时,各处方漂浮性均良好,投入0.1mol?L.盐 酸溶液中能立即漂浮,随着亲水凝胶的溶胀,片剂体积 逐渐增加,漂浮时间可>8h.片剂硬度的压力> 490kPa时各处方均漂浮时间>10min,压力<300kPa 时,片剂成型性不好.因而,除处方因素外,压制药片 时片剂硬度的压力大小是影响体外漂浮性能的重要因 素.压力大小可改变骨架片密度,使孔隙率和孔道率 发生变化,影响药物释放.压力可影响吸水速率,压力 增大,吸水速率变慢.因为压力增大使制剂的孔隙率 减小,水分子进入片剂内部的速度减慢. [DOI]10.3870/yydb.2010.08.015 [参考文献] [1]金华,张铁军.枸橼酸莫沙必利:新型胃动力约[J].中 国新药与临床杂志,1999,18(4):240—243. [2]李洪,高玉梅,王欣,等.诺氟沙胃漂浮片处方及体 外释放研究[J].中国现代应用药学,2009,26(10):840— 843. [3]金岩,李螈,段旭.盐酸伊托必利胃漂浮延迟缓释 片的研制[J].中国新药杂志,2009,18(7):664—667. [4]刘元江,李高,沈灵佳,等.马米酸曲美布汀胃漂浮缓释 片的体外 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 [J].中国医院药学杂志,2009,29(1):36— 38. [5]吴丽颖,曹德英.问尼索地平胃内漂浮缓释片的制备与 体外释放[J].中国医院药学杂志,2009,29(4):287— 292. [6]张向荣,E岩,尹风强,等.总丹酚酸胃内滞留缓释片的 研制J].中成药,2003,25(5):349—351. [7]刘史,黄何松,宋信莉,等.胃漂浮型萸连缓释片的初步 研究[J].中成药,2008,30(6):7-9. 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