艾滋病抗病毒治疗3

nullHIV/AIDS抗病毒治疗HIV/AIDS抗病毒治疗河南省传染病医院 郑州市第六人民医院 赵清霞成功ART的挑战:起始治疗时需做的考虑依从性 就医资源 药品来源 生活状态 疾病阶段成功ART的挑战:起始治疗时需做的考虑复制速率 (病毒载量) 突变速率 (耐药) 潜伏HIV贮存库 效力 药代动力学 (剂量表) 耐受性 毒性 便利性 耐药性临床经验 沟通技巧 病毒药物临床医生患者目前抗病毒目标和药物目前抗病毒目标和药物RTProvirusProteinsRNARNART病毒成熟逆转录酶RNARNADNADNADNAZDV, ddI, ddC, d4T, 3TC, ABC, TDF, FTC DLV, NVP, EFV, TMC125, R278SQV RTV IDV NFV APV LPV FOS ATZ TPV TMC114 BCV PL-100融合整合病毒蛋白酶PA-457MK-0518 GS-9137T-20 TRI-1144 进入抑制剂Maraviroc Vicriviroc TNX-355现有的抗反转录病毒药物现有的抗反转录病毒药物核苷类似物 AZT, zidovudine, Retrovir ddI, didanosine, VidexEC ddC, zalcitabine, Hivid d4T, stavudine, Zerit 3TC, lamivudine, Epivir ABC,abacavir, Ziagen FTC, emtricitabine, Emtriva 核苷酸类似物 TDF,tenofovir, Viread 非核苷类反转录酶抑制剂 delavirdine, Rescriptor NVP nevirapine, Viramune EFV efavirenz, Sustiva etravirine, Intelence蛋白酶抑制剂 13. IDV indinavir, Crixivan +/-r 14. saquinavir Invirase +r 15. ritonavir, Norvir 16. nelfinavir, Viracept 17. KLC Lopinavir +r, Kaletra 18. atazanavir, Reyataz +/-r 19. fos-amprenavir, Lexiva +/-r 20. tipranavir, Aptivus +r 21. darunavir, Prezista +r 融合进入抑制剂 22. T20 enfuvirtide, Fuzeon CCR5 进入抑制剂 23. maraviroc, Selzentry 整合酶抑制剂 24. raltegravir, Isentress 何时开始抗病毒治疗？何时开始抗病毒治疗？10 年来治疗标准的变化10 年来治疗标准的变化200500< 200350Slide courtesy Marco Vitoria HIV/AIDS Department WHO, Geneva null 抗病毒治疗时机 国际指南有放宽治疗时机的趋势： CD4<500 持续低CD4预示进展为AIDS的风险及发生非AIDS事件的风险 (D:A:D)持续低CD4预示进展为AIDS的风险及发生非AIDS事件的风险 (D:A:D)相对风险>5001.010 HIV/AIDS 癌症 心脏疾病 肝脏疾病<5050–99100–199200–349350–499100CD4+细胞/mm3Weber R, et al. CROI 2005. Abstract 595.nullCNICS: 即使病毒抑制长达10年，~ 40%CD4数量< 200的患者仍无法恢复正常 CD4+细胞计数 (n=300) Kelley CF, et al. Clin Infect Dis 2009;48:787-794.尽早开始治疗 …WHO Guidelines尽早开始治疗 …WHO GuidelinesCD4<350 时开始ART,无论有无临床症状（包括怀孕妇女） 无症状病人(WHO Clinical Stage 3 and 4) 开始ART，无论CD4计数多少（包括怀孕妇女） 合并活动性TB与合并活动性HBV的患者应开始 ART ,无论CD4计数多少成人\青少年抗病毒治疗总体标准（初始治疗） (国家07年2版抗病毒治疗 手册 华为质量管理手册 下载焊接手册下载团建手册下载团建手册下载ld手册下载 ）成人\青少年抗病毒治疗总体标准（初始治疗） (国家07年2版抗病毒治疗手册）专家讨论：治疗时机专家讨论：治疗时机初始治疗选用什么 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ？初始治疗选用什么方案？初始治疗使用以下方案之一初始治疗使用以下方案之一我国初始抗病毒治疗方案（2007）： AZT或d4T + 3TC + NVP AZT或d4T + 3TC + EFVWHO新版指南初始治疗推荐方案（2010）： AZT+3TC+EFV AZT+3TC+NVP TDF+3TC/FTC+EFV TDF+3TC/FTC+NVPd4T phase out and assessment riskd4T phase out and assessment riskDistribution of 1st line N(t)RTIs in low and middle income countries (2006-2008) Market trendsSource: WHO 儿童抗病毒治疗儿童抗病毒治疗WHO儿童开始抗病毒治疗标准, 2010WHO儿童开始抗病毒治疗标准, 2010<24个月，无论临床分期及免疫状态均开始治疗； 婴儿早期诊断对于早期诊断及治疗的必要性 >24个月，临床3、4期均开始治疗 临床1、2期，CD4低于年龄相关阈值时治疗；如CD4不可及暂不治疗 我国新手册中开始治疗的标准（同WHO标准）原手册中婴幼儿和儿童 初始抗病毒治疗方案原手册中婴幼儿和儿童 初始抗病毒治疗方案 原方案：AZT + 3TC + NVP/EFV d4T在贫血患者可以考虑使用（更新为ABC） NNRTIs选择： • 不到3岁或体重小于10kg，选择NVP • 超过3岁或体重大于10kg，选择NVP或EFV 是否考虑将ABC、 LPV/r作为儿童一线方案（AZT比ABC更为安全） 补充特殊情况时（合并TB，HBV）的方案选择 特殊人群治疗特殊人群治疗孕妇治疗Pregnant women---WHO2010Pregnant women---WHO2010孕妇治疗---我国免费治疗孕妇治疗---我国免费治疗原手册方案：AZT + 3TC + LPV/RTV AZT + 3TC + NVP (基线CD4+<250/mm3) AZT贫血时更换TDF 基线CD4<350的孕妇生产后继续ART 基线CD4>350的孕妇生产后的治疗由医生评估 原治疗时机： 推荐对所有符合成人抗病毒治疗条件的孕妇进行抗病毒治疗。 所有感染HIV的孕妇，如果准备继续妊娠，在妊娠期间都应该考虑进行抗病毒治疗。 推荐对所有病毒载量>1000拷贝/ml(无论CD4+T淋巴细胞计数水平)的孕妇进行抗病毒治疗。 对病毒载量<1000拷贝/ml的女性可考虑进行抗病毒治疗。 特殊人群治疗特殊人群治疗HIV/HBV 合并感染WHO推荐WHO推荐 所有 HIV/HBV合并感染患者需要治疗HBV时启动 ART ，无论CD4 细胞计数或 WHO 临床分期 使用TDF and 3TC or FTC 特殊人去治疗特殊人去治疗HIV/TB 合并感染 HIV/TB： ART治疗时机？HIV/TB： ART治疗时机？*加强免疫重建炎症反应综合征的诊断和治疗。 【参考资料】 SAPIT 研究（NEJM 2010）：即使在CD4>200组，提早ART治疗可以降低死亡率84%。 CAMELIA 研究（IAS 2010）：2周内开始ART比8周开始降低死亡率1/3。 WHO 指南：Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents (2010 version) 15 July 2010 TB患者何时ART 治疗 (SAPIT Trial) TB患者何时ART 治疗 (SAPIT Trial) 0.700.750.800.850.900.951.00SurvivalMonths Postrandomization0123456789101112131415161718192021222324Intensive phase of TB treatmentPost-TB treatmentContinuation phase of TB treatmentEarly ARTSequential ARTStarting Antiretroviral therapy (ART) in three Points In Tuberculosis therapy Abdool Karim SS, et al. CROI 2009. Abstract 36a. 55% reduction in mortalityWHO推荐WHO推荐 所有活动性结核患者，无论CD4 细胞计数多少 先开始 TB 治疗, 开始TB 治疗8周内尽早启动ART 使用 EFV 作为首选 NNRTI null 患者使用 boosted PI 时需要 TB 治疗 rifabutin (150mg 3x/week) + 标准剂量 bPI rifampicin + 加大剂量 boosted bPI LPV/r (400/400) SQV/r (400/400) 加倍 LPV/r (800/200 BID) 我国HIV/TB：ART方案我国HIV/TB：ART方案基本保留目前版本内容：AZT+3TC+EFV 在含利福平的抗结核治疗基础上使用NVP时，可以取消NVP的导入期。 增加对于需要二线ART患者的抗结核和抗病毒治疗方案讨论。(使用PI时换用利福布丁，或PI换成整合酶抑制剂？） 抗病毒治疗疗效评估抗病毒治疗疗效评估 评估ART疗效的指标：病毒学、免疫学和临床症状，其中病毒学的改变是最重要的指标。 病毒学指标 抗病毒治疗后血浆VL4周内应下降1个log以上,在治疗后的3-6个月VL应达到检测不到的水平。 免疫学指标 在HAART后3个月，CD4与治疗前相比增加了30%或在治疗后1年CD4增长100/mm3，提示治疗有效。 临床症状 体重增加是反映抗病毒治疗效果的最敏感的指标，对于儿童可观察身高、营养及发育改善情况。中华医学会：艾滋病诊疗指南（新版）中华医学会：艾滋病诊疗指南（新版）推荐CD4检测频率： CD4的检测间隔时间由临床医生根据患者的具体情况决定. CD4> 350的HIV无症状感染者，每6个月应检测一次； 对于已接受ART的患者在治疗的第一年内应每3个月一次CD4检测，治疗一年以上且病情稳定的患者可每半年检测一次. 中华医学会：艾滋病诊疗指南（新版）中华医学会：艾滋病诊疗指南（新版）推荐病毒载量检测频率： 对于已接受ART 6个月以上、病毒持续抑制的患者，可每6个月检测一次。 ART 6个月内或VL抑制不理想或需调整治疗方案时,VL的检测频率由临床医生根据患者的具体情况决定。 如条件允许，建议未治疗的无症状HIV感染者每年检测一次，ART初始治疗或调整治疗方案前、初治或调整治疗方案初期每4~8周检测一次，以便尽早发现病毒学失败。 VL达到检测限后，每3~4个月检测一次。 依从性好、病毒持续抑制达2~3年以上、临床和免疫学状态平稳的患者每6个月检测一次。中华医学会：艾滋病诊疗指南（新版）中华医学会：艾滋病诊疗指南（新版）HIV 耐药测定方法有基因型（Genotype）和表型 （Phenotype ），目前国外及国内多用基因型。 推荐在以下情况进行HIV基因型耐药检测： 进行ART前，最好进行耐药性检测，以选择合适的抗病毒药物，取得最佳抗病毒效果。 ART后VL下降不理想或抗病毒治疗失败需要改变治疗方案时。 对于ART失败者，耐药检测需在VL>1000拷贝/ml且未停用抗病毒药物时进行，如已停药需在停药4周内进行基因型耐药检测。 HIV耐药结果阴性，表示该份样品通过基因型耐药检测未检出耐药性，不能确定该感染者不存在耐药情况。抗病毒治疗失败抗病毒治疗失败治疗失败的定义 二线方案的选择 药物不良反应换药 三线药物 WHO指南对治疗失败的定义 WHO指南对治疗失败的定义WHO Guidelines, Adults and Adolescents, 2006 http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/en/* DHHS 指南对治疗失败的定义 DHHS 指南对治疗失败的定义何时换药？何时换药？Recommendations---WHORecommendations---WHO尽可能使用VL诊断治疗失败 最好能每6个月检测1次VL VL 持续大于5 000 copies/ml 诊断治疗失败 VL 不能获得时, 使用免疫学标准诊断治疗失败 我国对治疗失败的原判断标准 我国对治疗失败的原判断标准 治疗失败判断标准修订：专家讨论意见治疗失败判断标准修订：专家讨论意见二线治疗方案二线治疗方案WHO推荐WHO推荐(bPI)+ NRTIs LPV/r、 ATV/r 作为首选 bPI 推荐简化的二线 NRTI 选择 儿童二线方案的选择儿童二线方案的选择 目前我国儿童二线抗病毒治疗方案： ABC + 3TC +LPV/r二线方案二线方案WHO对监测治疗失败的建议WHO对监测治疗失败的建议可以做病毒载量时，应该根据病毒载量检测来判断治疗失败 建议每6个月检测一次病毒载量 当病毒载量持续>5000拷贝/ml时，可以定义为治疗失败 当病毒载量检测不可及时，可以根据免疫学标准确定治疗失败 WHO 2009我国免疫学失败判断原标准我国免疫学失败判断原标准 诊断免疫学失败标准（至少满足下列标准之一，除特殊标注5岁以下患者标准外，其他标准适用于所有年龄段患者）： CD4 +T淋巴细胞计数低于开始一线治疗前的基线水平（连续2次，间隔3个月以上)； 连续2次(间隔3个月以上) CD4 +T淋巴细胞计数由治疗峰值下降>50%或CD4%降至该年龄段严重免疫抑制阈值以下(<5岁患者)； 对于连续接受治疗超过一年以上CD4 +T淋巴细胞计数没有达到过100个/µl或CD4%上升<5%（5岁以下患者）。（建议确认服药依从性并进行病毒载量检测，警惕免疫重建功能不良。） 持续使用病毒学失败方案的后果持续使用病毒学失败方案的后果在资源有限地区，不能随时监测到病毒载量或CD4，一旦出现免疫学失败甚至出现临床失败，就表明患者在低于ARV有效治疗浓度下已不知晓地出现病毒学症 在这种情况下非常容易发生耐药**Brun S et al., 8th ECCATH, Athens, October 2001, #7*持续使用病毒学失败方案的后果持续使用病毒学失败方案的后果Murri R, et al. JAIDS. 2006;41:23-30. Losina E et al, 15th CROI 2008, #823 Pillay D, et al. 14th CROI, Los Angeles 2007, #642*CD4 细胞数病毒载量病毒学失败免疫学而失败临床失败药物耐药抗逆转录病毒治疗的选择压力 抗逆转录病毒治疗的选择压力 耐药亚种的选择抑制不完全 有效性差 药物浓度不够 依从性差 之前存在耐药 病毒载量时间药物敏感亚种 耐药亚种治疗开始根据不同的病毒载量水平 耐药突变发生的时间根据不同的病毒载量水平 耐药突变发生的时间Adapted from Siliciano, 2002 常见 NRTI耐药 变异 常见 NRTI耐药 变异M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E/R/N耐药监测分值耐药监测分值 因药物毒副反应更换二线药物 因药物毒副反应更换二线药物因药物毒副反应更换二线药物因药物毒副反应更换二线药物ART药物不良反应ART药物不良反应AZT：贫血/粒细胞减少多发生在治疗的最初4个月内，少数发生在服药后3-4年； D4T：监测脂肪代谢异常、周围神经炎、乳酸酸中毒等； TDF：肾毒性，检测尿常规、肾功能、电解质； NVP/EFV：过敏、肝损伤； 克力芝：脂肪代谢异常； ABC：超敏反应。使用前应进行HLA-B5701的筛查。 HIV感染者乳酸升高的支持治疗 HIV感染者乳酸升高的支持治疗 二线治疗方案后的药物选择（三线药物）二线治疗方案后的药物选择（三线药物）*Recommendations for the Third LineRecommendations for the Third LineNational programs should develop policies for third-line therapy (Conditional recommendation, low quality of evidence) Third-line regimens should include integrase inhibitors, second generation NNRTIs (etravirine) and PIs (darunavir) (Conditional recommendation, low quality of evidence) Patients on a failing second-line regimen with no new ARV options should continue with a tolerated regimen (Conditional recommendation, very low quality of evidence) Counties have financial constraints that might limit the adoption of third-line regimens 最近批准的新或新型抗病毒药物最近批准的新或新型抗病毒药物成熟病毒新抗病毒药物新抗病毒药物非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI） Rilpivirine（TMC-278） 依曲韦林（ETR etravirine ） 蛋白酶抑制剂（PI） 替拉那韦(tipranavir, Aptivus +r) 地瑞那韦(darunavir, Prezista +r) 整合酶抑制剂 艾生特(RAL raltegravir, Isentress) CCR5 侵入抑制剂 马拉韦罗(Maraviroc)英特莱 (INTELENCE ) (依曲韦林etravirine) 第一个二代NNRTI*英特莱 (INTELENCE ) (依曲韦林etravirine) 第一个二代NNRTI关于整合酶抑制剂的要点关于整合酶抑制剂的要点目前FDA已批准RAL用于接受初治的患者 整合酶抑制剂与其他有活性作用的药物联合用于接受过治疗的患者时，疗效更佳 RAL对血脂的影响相对中性，胆固醇适度上升，甘油三酯没有上升 患者存在肌病或横纹肌溶解风险时，应慎用RAL RAL必须每天服药2次（400mg BID） 国家免费ART手册修订的必要性国家免费ART手册修订的必要性第二版手册：2007年12月 WHO指南更新：2009年11月30日 DHHS指南更新:2009年12月1日 WHO GuidelinesWHO Guidelines For more information: http://www.who.int/hiv/en/index.html null