Leber先天性黑蒙的研究进展 - 中国遗传咨询网

Leber先天性黑蒙的研究进展 - 中国遗传咨询网 眼科主要致盲、致畸疾病的分子遗传学研究进展 北京大学第三医院眼科中心 布娟 一、Leber’s先天性黑矇的基因研究进展 Leber’s先天性黑矇(Leber congenital amaurosis, LCA)，是发生最早、最严重的遗传性视网膜病变, 出生时或出生后一年内双眼锥杆细胞功能完全丧失，导致婴幼儿先天性盲。LCA占遗传性视网膜病变的5%以上，是导致儿童先天性盲的主要疾病(占10%-20%)。多呈常染色体隐性遗传，临床上以眼球震颤、固视障碍、畏光、指压眼球为特征。眼底检查早期多为正常，随着病变进行性进展，数年后可见眼底椒盐样色素沉着、骨细胞样色素、视网膜血管狭窄、广泛视网膜色素上皮和脉络膜萎缩。视网膜电图 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现为a、b波平坦，甚至消失。可伴有圆锥角膜、远视、发育迟缓和神经系统异常等。本病原因不明，亦无有效治疗手段。近年来发现数种与LCA相关的致病基因，主要包括RPE65，GUCY2D, CRX, RPGRIP1，CRBI和AIPL1等。 表1 与Leber’s先天性黑矇相关的致病基因及位点 位 点 基 因 编 码 蛋 白 1p31 RPE65 RPE65 1q31-q32.1 CRB1 CRB1 6q21.3 TULP1 Tubby-like protein 1 14q11 RPGRIP1 Retinitis pigmentosa GTPase regulator interacting protein 17P13 RetGC1(GUCY2D) Photoreceptor specific uanylate cyclase 17p13.1 AIPL1 Arylhydrocarbon-interacting protein-like-1 19q13.3 CRX Transcription factor 二、视网膜色素变性的基因研究进展 视网膜色素变性(retinitis pigmentosa，RP)是视网膜感光细胞和色素上皮细胞功能受到严重损害的一种视网膜变性疾病，其发病率约为1/3500-4000，全球至少有150万人患有此病，且有逐年上升趋势，是目前主要的致盲性眼病之一。患者早期表现为“夜盲”，进而表现为周边视野缺损，最终导致中心视力的完全丧失。早期出现的眼底改变是视网膜动脉变细和色素上皮脱色素，随疾病进展，眼底出现特征性的“骨细胞样”色素沉积，当病情进一步进展时，动脉血管进一步变细，视神经乳头颜色呈蜡黄色，其表面可出现胶质样物质沉积。 视网膜色素变性患者中，有50%的患者表现出明显的家族遗传性发病倾向。其中，15-25%的患者为常染色体显性遗传 (autosomal dominant retinitis pigmentosa, ADRP)，5-20%的患者表现为常染色体隐性遗传(autosomal recessive retinitis pigmentosa, ARRP)，5-15%的患者呈性连锁遗传(X-linked recessive manner, XLRP)，少数表现为双基因(Digenic RP, DRP)和线粒体遗传。 表2 与ADRP相关的致病基因和位点: 位 点 基 因 编 码 蛋 白 1q13-q23 Pre-mRNA splicing factor 3 PRPF3(RP18) 3q21-q24 rhodopsin RHO(RP4) 6p21.2-cen Peripherin/RDS RDS(RP7) 7p15-13 Retinitis pigmentosa 9 protein RP9(RP9) 7q31.3 Inosine monophosphate dehydrogenase 1 IMPDH1(RP10) 8q11-q13 Oxygen-regulated protein 1(RP1 protein) RP1(RP1) 11q13 ROM1 Retinal outer segment membrane protein 1 14q11.2 Neural retina-specific leucine zipper protein NRL(RP27) 17p13.3 Pre-mRNA splicing factor C8 PRPC8(RP13) 17q22 RP17 , 17q25 FSCN2 Retinal fascin homolog 2 ,actin bundling protein 19q13.3 Cone-rod homeobox protein CORD2(CRX) 19q13.4 Pre-mRNA splicing factor 31 PRPF31(RP11) 表3 与ARRP相关的致病基因和位点 位 点 基 因 编 码 蛋 白 1p31 RPE65(LCA2，RPE65 protein RP20) 1p21-p22 ABCA4 Retinal-specific ATP-binding cassette (ABCR，RP19，transporter protein STGD1) 1q31-q32.1 CRB1 Crumbs protein 1q41 USH2A Usherin 2p11-p16 RP28 , 2q14.1 MERTK c-mer protoonco gene receptor tyrosine kinase 2q31-q33 RP26 2q37.1 SAG S-arrestin 3q21-q24 RHO rhodopsin 4p16.3 PDE6B(CSNB3) Rod cGMP-specific 3’,5’-cyclic phosphodiesterase beta-subunit 4p14-q13 CNGA1(CNCG，CGMP-gated cation channel alpha 1 subunit CNCG1) 4q32-q34 RP29 , 4q32.1 LRAT Lecithin reitnol acyltransferase 5q31.2-q34 PDE6A Rod cGMP-specific 3’,5’-cyclic phosphodiesterase alpha-subunit 6p21.3 TULP1(RP14) Tubby-related protein 1 6cen-q15 RP25 , 10q23 RGR RPE-retinal G protein-coupled receptor 15q23 NR2E3 Nuclear receptor subfamily 2 group E3 15q26 RLBP1(CRALBP) Cellular retinaldehyde-binding protein 16p12 RP22 , 16q13 CNGB1 Rod cGMP-gate channel beta subunit 表4 与XLRP相关的致病基因和位点 位 点 基 因 编 码 蛋 白 Xp21.3-p21.2 RP6 , Xp11.4-p21.1 Retinitis pigmentosa GTPase regulator RPGR(RP3) Xp11.2-p11.4 RP2 XRP2 protein Xp22 RP23 , Xq26-27 RP24 , 三、先天性白内障的基因研究进展 先天性白内障(congenital cataract，CC)是一种严重的致盲性晶状体疾病，是由于胚胎期晶状体代谢异常而导致其自身透明度下降的疾病。此病的发病率约为0.01-0.06%，占儿童致盲性眼病的第二位。临床上先天性白内障可表现为核性、前极、后极等形态各异的晶状体混浊。从遗传学角度，先天性白内障又可表现为常染色体显性遗传(autosomal dominant，AD)，常染色体隐性遗传(autosomal recessive，AR)和伴性连锁遗传(x-linked，XL)。其中以常染色体显性遗传最为多见。目前已有14个ADCC相关致病基因被确定，见表5。 表5 与先天性白内障相关的致病基因和位点 位 点 基 因 编 码 蛋 白 遗传方式 1p36 AD , , 1q21-q25 GJA8 Connexin 50 AD 2p12 AD , , AD 2p25/14q24易位 , , 2q33-q35 CRYGC γC-crystallin AD 2q33-q35 CRYGD γD- crystallin AD AD 3q21-q22 BFSP2 Beaded filament protein 2 3q27.3 CRYGS γS- crystallin AD 3p , , AR 9q13-22 , , AR 10q24-25 PITX3 Pitx3 AD 11q22-22.3 CRYAB AD ,A- crystallin 12q12-14.1 MIP Major intrinsic protein AD 13q11-q13 GJA3 Connexin 46 AD 15q21-22 , , AD Heat shocked factor-4 AD 16q22.1 HSF4 AD 17q11.1-12 CRYBA1 AD ,A1- crystallin 17p12-13 , , AD 17q24 , , AD Lens integral membrane 19q13.4 LIM2 AR protein2 20p12-q12 AD , , CRYAA αA- crystallin 21q22.3 AD 22q11.2-q12.1 CRYBB1 AD ,B1- crystallin ,B2- crystallin 22q11.2 CRYBB2 AD Xp22 , , XL 四、原发性先天性青光眼的基因研究进展 青光眼被公认为第二大致盲眼病，全球约有6700万人患有青光眼，有520-670万人因此而致盲。其发病机制复杂，治疗效果不佳，一直是研究的重点。原发性先天性青光眼亦称为原发性婴幼儿型青光眼，是严重威胁婴幼儿视力发育的眼病，目前已定位3个基因位点并克隆出一个致病基因。 表6 与原发性先天性青光眼相关的致病基因和位点 位 点 基 因 编 码 蛋 白 2p21-22 CYP1B1 细胞色素P450 1家族B亚族 1p36.2-p36.1 , , 14q24.3 , , 表7 与原发性开角性青光眼相关的致病基因和位点 位 点 基 因 编 码 蛋 白 trabecular meshwork inducible glucocorticoid 1p23- p25 TIGA/MYOC response protein WD repeat domain 36 5q22.1 WDR36 optic neuropathy inducing protein 10p14- p15 OPTN 五、视网膜母细胞瘤的基因研究进展 视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，RB)是原发于视网膜的恶性肿瘤，虽然可见于各个年龄组，但绝大多数被发现于新生儿和儿童。新生儿发病率为l,15000到1,20000。RB患者中35,到40,的病例属遗传型，多为常染色体显性遗传，此型发病早，多为双眼发病，视网膜上可有多个肿瘤病灶，且易发生第二恶性肿瘤。 表8 与视网膜母细胞瘤相关的致病基因和位点 位 点 基 因 编 码 蛋 白 13q14 RB Rb蛋白 六、先天性广泛眼外肌纤维化综合征的基因研究进展 先天性广泛眼外肌纤维化综合征(congenital fibrosis of extraocular muscles，CFEOM)是一种具有遗传倾向的先天性眼外肌功能障碍性疾病，发病率为l,230000。患者典型的表现为先天性非进展性眼外肌麻痹、限制性眼球固定及上睑下垂。CFEOM的表型有三种:CFEOM1、CFEOM2及CFEOM3。CFEOM1和CFEOM3为常染色体显性遗传，CFEOM2为常染色体隐性遗传。目前初步认定CFEOM基因位点有3个，致病基因2个。 表9 与先天性广泛眼外肌纤维化综合征相关的致病基因和位点 位 点 基 因 编 码 蛋 白 11q13 ARIX paired-like (aristaless) homeobox 2a 12q12 KIF21A plus end-directed kinesin motor proteins 七、先天性眼球震颤的基因研究进展 先天性眼球震颤(congenital nystagmus，CN)是一种非随意性、节律性的眼球异常运动，临床上表现复杂，常伴发双侧视力损害。据国外报道，先天性眼球震颤其群体发病率为0(05, ,0(286,。先天性眼球震颤按遗传方式可以分:性连锁遗传、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传。现已定位4个位点, 但尚未克隆出致病基因。 表10 与先天性眼球震颤相关的致病基因和位点 位 点 基 因 编 码 蛋 白 Xq26- q27 , , Xp11(4-pl1.3 , , 6p12 , , 13q31-q33 , , 八、高度近视的基因研究进展 高度近视又称恶性近视或病理性近视，是指屈光度高于-6(0 D的屈光不正，伴有眼轴的延长和眼底的改变如颞侧弧形斑、色素上皮变薄、豹纹状眼底、Fuch’s斑、视网膜脉络膜萎缩、漆裂纹等，视力呈进行性下降。可伴有弱视、青光眼、白内障、玻璃体混浊、视网膜脱离等多种并发症，是致盲的重要原因之一。高度近视有家族性并有明显的遗传倾向，在人群中患病率较高(约1,)。有种族差异，黄种人患病率高，白种人患病率较低。 表11 与高度近视相关的致病基因位点 位 点 基 因 位 点 编 码 蛋 白 xq28 MYP1 , MYP2 18pl1(31 , 12q21-23 MYP3 , 九、角膜营养不良 1(Meesmann 角膜营养不良 Meesmann 角膜营养不良(Meesmann’scorneal dystrophy) 为不完全外显的常染色体显性遗传病。典型表现为角膜上皮内出现散在的细小圆形囊泡, 破裂后可引起疼痛、流泪和畏光。大部分患者视力不受影响。如反复发生上皮糜烂, 可形成角膜瘢痕使视力中度减退。 表12 与Meesmann 角膜营养不良相关的致病基因和位点 位 点 基 因 编 码 蛋 白 Keratin Protein 17q12 KRT12 K3 , 12q13 2(胶滴样角膜营养不良 胶滴样角膜营养不良(gelatinous drop2likecorneal dystrophy, GDCD) 为常染色体隐性遗传病。典型表现为角膜上皮下出现密集胶滴状半球形隆起,呈桑葚样外观,患者畏光、流泪和视力下降。晚期累及角膜实质深层,严重影响视力。进展期可见上皮下和实质浅层新生血管。角膜移植术后复发率较高。 表13 与胶滴样角膜营养不良相关的致病基因和位点 位 点 基 因 编 码 蛋 白 1q1 M1S1 M1S1蛋白 3(斑状角膜营养不良 斑状角膜营养不良(macular corneal dystrophy, MCD; 亦称Groenouw ? 型) 为常染色体隐性遗传。10岁前即可发病,早期表现为角膜中央前实质层边界不清的浅灰色斑块状致密混浊。此后逐渐向周边及实质深层扩展, 且其间角膜基质渐呈云雾状混浊。临床表现为进行性视力丧失、畏光和眼表不适感,最终需要角膜移植。 表14 与斑状角膜营养不良相关的致病基因和位点 位 点 基 因 编 码 蛋 白 CHST6 16q22 N-乙酰葡萄糖胺-6-转磺酶 4(格子状角膜营养不良?型 与其他格子状角膜营养不良截然不同的是,格子状角膜营养不良?型(CDL ?,亦称Meretoja 综合征)为全身多系统的家族性淀粉样变性的眼部表现, 其格子状线条特点为: 数目少且细小,自角膜缘向中央延伸,累积角膜周边部的浅、中基质,角膜中央保持透明。复发性上皮糜烂和视力损害(一般60 岁以后出现) 亦较轻。40 岁以后可出现角膜知觉减退,易伴发角膜溃疡。当淀粉样物沉积于小梁网时可继发青光眼。全身表现为中枢神经及外周神经病变, 如面神经麻痹、兔眼症、植物神经功能紊乱等。此外,皮肤松弛、肾病综合征、肾衰与心肌病等亦有报道。 表15 与格子状角膜营养不良相关的致病基因和位点 位 点 基 因 编 码 蛋 白 9q34 , , 5(Fuchs 角膜营养不良 Fuchs 角膜营养不良( Fuchs’corneal dystrophy, FECD) 为常染色体显性遗传。常于50,60 岁发病,早期以角膜中央部后表面滴状赘疣和狄氏膜增厚为特点。随病程进展出现内皮细胞数目减少和形状改变, 导致实质层自近狄氏膜处开始水肿, 继而上皮呈微囊样水肿, 上皮及上皮下水肿可融合成水泡及大泡, 患者视力下降, 出现疼痛并进行性加重, 尤以水泡或大泡破裂时眼痛剧烈。 表16 与Fuchs角膜营养不良相关的致病基因和位点 位 点 基 因 编 码 蛋 白 COL8A2 1p34.3-p32 ?型胶原蛋白中含703 个氨基酸的α2 链 十、 先天性视网膜劈裂症 先天性视网膜劈裂症， 即X-性连锁遗传性视网膜劈裂症(XLRS) 是引起男性青少年黄斑变性的最主要原因。本病以内层视网膜裂开致黄斑区微囊样车轮状改变为特征, 约50% 的病例同时伴有周边部视网膜劈裂及视野缺损。XLRS 具有明显家族性发病特点,男性发病, 女性携带者无临床症状。视网膜电图(ERG) 检查具有典型的b 波波幅降低, b/a 波比值下降的特征性改变。可致视力中度至严重损害, 甚至丧失。导致XLRS 的原因是先天性视网膜劈裂基因RS1突变。 表17 与先天性视网膜劈裂症相关的致病基因和位点 位 点 基 因 编 码 蛋 白 Xp22.2-p22.1 RS1 , 十一、视网膜血管瘤 Von Hippel-Lindau病是一种常染色体显性遗传疾病, 涉及多个系统,患者有可能出现视网膜血管瘤、中枢神经系统成血管细胞瘤、肾囊肿、肾癌、胰腺囊肿 肿瘤、嗜铬细胞瘤、内淋巴肿瘤及附睾肿瘤。其发病率为135000~140000。同一家族中患者可有不同的临床表现。 表18 与视网膜血管瘤相关的致病基因和位点 位 点 基 因 编 码 蛋 白 VHL 3p25-26 , 十二、 Best病(卵黄样黄斑营养不良) Best病又称Best黄斑营养不良(BMD)或青少年发病型卵黄样黄斑营养不良,是一种不规则的常染色体显性遗传性疾病, 也有一些散发病例。其典型的临床特征是在青少年时期双眼黄斑部视网膜出现卵黄状的脂质样沉积物, 而视力很少受影响。随着病情发展, 卵黄样物质逐渐吸收, 进入假性积脓期和卵黄破裂期, 开始出现视力波动, 最终发展为后极部视网膜色素上皮萎缩, 纤维瘢痕形成,以及继发性脉络膜新生血管形成和视网膜下出血, 导致视力严重的不可逆性损害。 表19 与卵黄样黄斑营养不良相关的致病基因和位点 位 点 基 因 编 码 蛋 白 VMD2 11q13 , 十三、先天性无虹膜 先天性无虹膜(Congenital aniridia)是一种先天性虹膜发育不良,发病率估计在1?64000,1?96000, 最明显的临床特征是虹膜组织的退化。事实上所谓的无虹膜并不是完全的没有虹膜, 一般在前房角镜下可见残存的虹膜根部, 多数的病例最多可见到根部一边缘很窄的虹膜组织。先天性无虹膜患者视力通常较差, 多低于0.1 。先天性无虹膜可伴有其它眼部异常, 如角膜混浊、青光眼、白内障、黄斑和视神经发育不良、眼球震颤、斜视等。 除了眼部表现外, 先天性无虹膜尚可合并其它全身异常, 如Wilms 瘤和/ 或泌尿生殖器异常, 智力低下, 发育迟缓。先天性无虹膜患者中2/ 3 的病例为常染 色体显性遗传, 其余1/ 3 为散发病例。 表20 与先天性无虹膜相关的致病基因和位点 位 点 基 因 编 码 蛋 白 11q13-14 paired box gene 6 PAX6